避孕措施的制作方法

专利名称：避孕措施的制作方法技术领域：本发明一般地涉及避孕制品，更特殊地涉及口服避孕措施。已知典型的口服避孕措施包括让成年妇女在月经期服用含雌激素和孕激素复合物的片剂，通常是服药后接着有“无丸”或空白丸时区。这类避孕措施的片剂中孕激素的量，典型地是在采取避孕措施的服药期间慢慢增加。作为一种替代方式，孕激素的量也可以固定不变，或者在达到峰值后再减量。例如，在法国专利2，223，018中(Ortho Pharmaceutical)，至少在月经周期的第五天至第二十五天服用孕激素，孕激素的剂量在服药的最后七天比开始的七天大。口服避孕措施的另一个例子是，欧洲专利申请36，229(Akzo，nv。)描述的，在妇女的整个月经周期中孕激素的用量都增加。在比利时专利892，801(Syntex(USA)Inc.)描述了治疗绝经的方法，也包括在采用避孕措施的周期中增加服用的孕激素的量。德国专利申请3，229，612(Syntex(USA)Inc.)描述的避孕方式中，在月经周期的中期孕激素的服用量达到峰值，然后减量。美国专利4，292，315(Vorys)描述了另一种避孕措施，月经中期孕激素用量达到峰值，然后逐步减量。在该避孕措施中，开始的七天不服用外源性甾体药物。在第八至十四天，服用的片剂可以只含孕激素(例如0.35mg炔诺酮)。在第十五天至十八天，服用的片剂同时含雌激素和孕激素(例如0.35mg炔诺酮)。在第十九至二十五天，服用的片剂同时含雌激素和孕激素(例如1.0mg乙酰炔诺酮，它的强度大约是炔诺酮的两倍)。最后的第二十六至二十八天里，服用的片剂中所含的雌激素和孕激素的量是前面七天剂量(例如0.35mg炔诺酮)的1/2。加拿大专利2，000，438(Akzo，nv)描述了一种多阶段口服避孕制品，该制品的第一阶段含有孕激素和雌激素，在第二阶段只含孕激素。第二阶段孕激素的量要少于最后一个剂量单元中第一阶段孕激素的量。第一阶段可以分为三个亚阶段，三个亚阶段的孕激素的量逐次增加。发现用高剂量的孕激素开始一在通常的7天无药期之后一然后在整个避孕措施中逐渐减小孕激素的剂量，这是一个有效的口服避孕方式，结果是避孕甾体的用量相对小。这样一来，本发明包括一多阶段复合剂和含21至24个序贯日剂量单元的避孕药盒。21个剂量单元被分成三个阶段。第一阶段含6至8个始剂量单元，每个剂量单元含孕激素的日剂量相当于口服75至150μg去氧孕烯的孕激素活性，含雌激素的日剂量相当于口服20-25μg炔雌醇的雌激素活性。第二阶段含6至8剂量单元，最好是7个剂量单元，每个剂量单元中含孕激素少于始剂量单元，但孕激素的日剂量仍相当于口服75至125μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于口服20μg炔雌醇的雌激素活性。第三阶段含6至8个第三剂量单元，每个剂量单元中含的孕激素量都少于前面的剂量单元，但孕激素的日剂量仍相当于口服75至100μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于口服20μg炔雌醇的雌激素活性。该药盒亦可包括4至7个无避孕甾体的第四剂量单元的第四阶段。本发明也包括医药产品(即含剂量单元方式的计划生育盒)，以及制备该医药产品的方法。本发明提倡使用的孕激素包括3-酮去氧孕烯(“etonogestrel”)、去氧孕烯、左旋-18甲基炔诺酮、18-甲基炔诺酮、孕二烯酮和其它具有类似孕激素活性的化合物。特别优选的化合物是3-酮去氧孕烯和去氧孕烯。近似地看，口服给药时，左旋-18-甲炔诺酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯具有相对来说相等强度的孕激素活性。口服时，孕二烯酮的强度大约是这些化合物的1.5倍。18-甲炔诺酮的强度大约是左旋-18-甲炔诺酮的一半。每个阶段最好含7个剂量单元。在始剂量单元中，最好用125μg去氧孕烯或3-酮去氧孕烯。在第二剂量单元中，最好用100μg去氧孕烯或3-酮去氧孕烯。在第三剂量单元中，最好用75μg去氧孕烯或3-酮-去氧孕烯。优选的雌激素的例子包括17-β-雌二醇和炔雌醇。炔雌醇甲醚和17α-雌二醇-3-甲基醚也是有用的雌激素。近似地看，口服时，1mg17β-雌二醇相当于0.015mg炔雌醇和0.030mg炔雌醇甲醚的雌激素活性。雌激素和孕激素(“避孕激素”)，或它们之中的任一个，掺入到剂量单元中供口服。“剂量单元”一般指物理上不连续的适于人和动物的单一剂量的单元。每个剂量单元中包含的活性物质(例如雌激素或孕激素)的量是根据期待产生的效应计算，而事先确定的。可以使用常规技术制作根据本发明的剂量单元。工艺中的制作这类剂量单元的常规方法和组成是众所周知的。例如制作含活性成分的片剂和丸剂的方法和组成在标准参考文献中有叙述，见于Chase et al.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(16th.ed.，Mack Publishing Co.，Easton.PA，U.S.A.1980)(“Remington′s”)，1553页至1584页。在该文献的1535页至1552页描述了制作粉剂的方法和它们的组成。Remington′s的1585至1593页描述了包衣药物剂形的制备方法。为了制作剂量单元，例如片剂，期望使用常规的添加剂，例如填充剂、着色剂、高聚粘合剂、及类似的物料。一般说来，任何适于药用的添加剂，只要不影响活性化合物的功能，就能被用于一种或多种组合剂中。能够用于组合剂中的适宜载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物和类似的物料，它们能以适当的量使用。乳糖是优选的载体。也可以使用混合载体。制备本发明的医药产品的方法最好包括采用已知技术把期望剂量的避孕甾体(即孕激素和雌激素)掺入到片剂中。含不同剂量和类型的避孕甾体的片剂可以是不同颜色並保存在例如一种泡状包装的不同部分。包装中含的剂量单元最好是序贯排列的21或28个剂量单元。最好含28个剂量单元，其中有七个属空白。使用本发明的避孕方法包括，给育龄妇女口服或胃肠外服用;a)头7天无避孕甾体;b)尔后的6至8天口服孕激素的日剂量相当于75至150μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于20至25μg炔雌醇的雌激素活性;c)尔后的6至8天口服孕激素的日剂量相当于75至125μg去氧孕烯的孕激素活性，该剂量小于前6至8天的剂量，雌激素的日剂量相当于20μg炔雌醇的雌激素活性;d)最后7天，口服孕激素的日剂量相当于75至100μg去氧孕烯的孕激素活性，该剂量小于前6至8天的剂量，口服雌激素的日剂量相当于20μg炔雌醇的雌激素活性。本发明优先使用的避孕方法包括给妇女口服a)头七天根本没有剂量单元;b)尔后的七天中，第一个剂量单元中含孕激素的日剂量相当于口服75至150μg去氧孕烯孕激素活性，含雌激素的日剂量相当于口服20-25μg炔雌醇的雌激素活性;c)尔后的7天中，第二个剂量单元中含孕激素量少于前面7天，但日剂量仍相当于口服75至125μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于口服20μg炔雌醇的雌激素活性;d)最后的7天中，第三个剂量单元中孕激素的量少于第二剂量单元，但日剂量仍相当于口服75至100μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于口服20μg炔雌醇的雌激素活性。服药一周期后，只要希望避孕，可以反复实施该避孕方案。这些方法也可能包括在最初七天服用空白剂量单元。如果希望的话，一个或多个剂量单元中可以含铁盐，(例如75mg富马酸亚铁)。该避孕方式是有效的，而且使用的避孕甾体的量相对地低。下述阐述性的实施例进一步解释本发明。实施例1片剂的组成A.第一阶段(7片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.125土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.00B.在第二阶段(7片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.100土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.00C.在第三阶段(7片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.075土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950滑石粉 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000D.在第四阶段(7片)组分 用量(mg/片)土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000实施例2片剂组成A.在第一阶段(7片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.0203-酮去氧孕烯 0.125土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000B.在第二阶段(7片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.0203-酮去氧孕烯 0.100土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000C.在第三阶段(7片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.0203-酮去氧孕烯 0.075土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000D.在第四阶段与实施例Ⅰ中的D.同。实施例Ⅲ片剂组成A.在第一阶段(7片)组分 用量(mg/片)微粉状的(17β)雌二醇 2.000去氧孕烯 0.125土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000B.在第二阶段(7片)组分 用量(mg/片)微粉化雌二醇 2.000去氧孕烯 0.100土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000C.在第三阶段(7片)组分 用量(mg/片)微粉化的雌二醇 2.000去氧孕烯 0.075土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000D.在第四阶段如实施例Ⅰ中的D同实施例Ⅳ片剂的组成A.在第一阶段(8片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.025去氧孕烯 0.150土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000B.在第二阶段(8片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.125土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000C.在第三阶段(8片)组分 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.100土豆粉 6.500聚乙烯吡咯烷酮 1.950硬脂酸 0.650胶体二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 65.000D.在第四阶段与实施例Ⅰ中的D。同这里给出的特定的具体化或实施例不应当理解为本发明的限度，本发明在附出的权利要求中定义。权利要求1.多阶段的组合剂和避孕药盒，该药盒由含21至24个序贯日剂量单元的包装组成-6至8个始剂量单元的第一阶段，始剂量单元中的每个剂量单元含孕激素的剂量相当于75至150μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的含量相当于20至25μg炔雌醇的雌激素活性；-6至8个第二剂量单元的第二阶段，第二剂量单元中的每个剂量单元含孕激素的量小于始剂量单元，但孕激素的日剂量仍相当于75至125μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于20μg炔雌醇的雌激素活性；-6至8个第三剂量单元的第三阶段，第三剂量单元中孕激素的含量小于第二剂量单元，但孕激素的日剂量仍相当于75至100μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于20μg炔雌醇的雌激素活性。2.权利要求1的多阶段组合剂和避孕药盒，其中药盒进一步包括不含避孕甾体的4至7个第四剂量单元的第四阶段。3.权利要求1或2的多阶段组合剂和避孕药盒，其中孕激素从3-酮去氧孕烯、去氧孕烯、左旋18-甲炔诺酮、孕二烯酮和它们的混合物中选择。4.权利要求3的多阶段组合剂和避孕药盒，其中所有含孕激素阶段中的孕激素，为去氧孕烯或3-酮-去氧孕烯。5.权利要求1、2、3或4的多阶段组合剂和避孕药盒，其中雌激素从17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇甲醚、17-α-炔雌醇-3-甲基醚和它们的混合物中选择。6.权利要求5的多阶段组合剂和避孕药盒，其中所有含雌激素阶段的雌激素为17β-雌二醇或炔雌醇。7.多阶段的组合剂和避孕药盒，该药盒由含21至24个序贯日剂量单元的包装组成-8个始剂量单元的第一阶段，每个剂量单元含孕激素的日剂量相当于150μg去氧孕烯的孕激素活性，含雌激素的日剂量相当于25μg炔雌醇的雌激素活性;-8个第二剂量单元的第二阶段，每个剂量单元含孕激素的日剂量相当于125μg去氧孕烯的孕激素活性，含雌激素的日剂量相当于20μg炔雌醇的雌激素活性;-8个第三剂量单元的第三阶段，每个剂量单元含孕激素的日剂量相当于100μg去氧孕烯的孕激素活性，含雌激素的日剂量相当于20μg炔雌醇的雌激素活性。8.多阶段的组合剂和避孕药盒，该避孕药盒含具有孕激素和雌激素剂量单元的序贯阶段，剂量单元的特征是随着阶段的增长，药盒中每个阶段的剂量单元中的孕激素量减小。9.制备前面任一权利要求的组合剂和避孕药盒的方法，包括把预测定量的孕激素和预先测定量的雌激素混合，並把混合物转化为始剂量单元;把预先测定量的孕激素和预先测定量的雌激素混合，混合物转化为第二剂量单元;把预先测定量的孕激素和预先测定量的雌激素混合，混合物转化为第三剂量单元;10.避孕方法，包括只要希望避孕，即反复服用;a)开初的4至7天无避孕甾体;b)尔后的6至8天，孕激素的日剂量相当于口服77至150μg去氧孕烯的孕激素活性，雌激素的日剂量相当于口服20-25μg炔雌醇的雌激素活性;c)尔后的6至8天，孕激素的日剂量相当于口服76至125μg去氧孕烯的孕激素活性，但剂量比前面的6至8日要低，雌激素的日剂量相当于口服20μg炔雌醇的雌激素活性;d)最后的6至8天，孕激素的日剂量相当于口服75至100μg去氧孕烯的孕激素活性，但剂量比前面的6至8日要低，雌激素的日剂量相当于口服20μg炔雌醇的雌激素活性。全文摘要使用较大起始量孕激素的避孕方法和措施，孕激素的量然后在用避孕药周期中逐渐减小。该避孕措施包括多阶段的组合剂和避孕药盒，该药盒含至少21个序贯日剂量单元，并分为三个阶段。该三阶段详细描述见说明书。该药盒还可以包括无甾体避孕药的4至7个剂量单元的另一个阶段。文档编号C07J11/00GK1062464SQ9110799公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月17日 优先权日1990年12月17日发明者H·J·T·考林·博尼克 申请人:阿克佐公司