制备2-羟基-3-硫醚-3苯基丙酸的方法和中间体的制作方法

专利名称：制备2-羟基-3-硫醚-3苯基丙酸的方法和中间体的制作方法技术领域：本发明涉及制备药物活性剂的方法及其新的中间体。通式(Ⅰ)的化合物 其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;a是0或1;b是3到14;c是0或1;L和T分别是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基取代的苯基;R1是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;R2和A分别由H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中选择;或当R1和A是H时，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定义。R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z， n是0到6;R5是氢，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;R6是羟基，氨基、NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;Z是SO3H，SO2NH2或CN;R7是氢，C1-4烷基或C3-4链烯基;R8是氢，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2及R12是C1-6烷基，或当R7和R9是氢或C1-4烷基时是氢。R9是氢，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2及R13是C1-6烷基或氢，但必须当n是0，R5是氢，并且R7，R8和R9不全是氢;当d不是0时，在任何情况下，R14和R15分别是C1-4烷基或氢;d是0到6;w是从未取代或由F，E，或D取代的苯基，吡啶基或嘧啶基中选择的六员芳环或杂芳环;或从未取代或由F取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(pyrolyl)，咪唑基或吡唑基中选择的五员杂芳环;或w是 中的一个F是-( )p-v其中R14和R15分别是氢或C1-4烷基;p是0到6;v是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基，其R′如前定义;并E和D分别从H，OH，F，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷基CO;及它的药学上可接受的盐，是白三烯拮抗药，用于治疗过敏性和炎症疾病。这些化合物及制备它们的方法公开在美国专利4，820，719，美国专利4，874，792，EP-A0365149，EP-A0358240，EP-A0313697，EP-A0296732和EP-A0291731，其公开的内容一起在此做为参考资料。合成分子式(Ⅰ)的化合物的一般步骤集中在分子式(Ⅱ)的取代的环氧酯，其中R1，R2和A如 分子式(Ⅰ)的定义，和R5是低级烷基，和分子式(Ⅲ)的硫醇R3-SH(Ⅲ)其中R3是按照分子式(Ⅰ)中的定义，任意带有任何被保护的官能团，反应，以引入2-羟基-3-硫醚部分。这个反应描述在上述引证的参考资料中并在图(A)中表示。 在这个制备方法中一个遇到的问题是缺乏区域控制，以致硫醚基部分既可引入到2-位又可引入到3-位，以产生出所需要的2-羟基-3-硫醚基化合物(Ⅰ)和不需要的2-硫醚基-3-羟基化合物(Ⅳ)。因此，Gleason等，J.Med.Chem.，30，959(1987)，报导了用这个方法，在制备[R-(R＊，S＊)]-β[(2-羧乙基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)-苯丙酸中得到区域异构体(Ⅰ)和(Ⅳ)的1∶1的混合物。缺乏区域控制导致所需2-羟基-3-硫醚基的低产率及大大增加制造成本。因此需要制备由分子式(Ⅱ)得到的环氧中间体的区域选择性断开的方法。从分子式(Ⅱ)的α-环氧酯选择性制备分子式(Ⅰ)的化合物的合适方法还没有公开过。Chong等，J.Org Chem.，50，1560(1985)，公开了控制某些α-环氧酸和α-环氧酰氨的环氧化物断开的区域选择的方法。因此，Chong等，报导在四异丙氧化钛存在下，当脂族α-环氧酸和仲酰胺当和苯硫酚，二乙基胺，氰化物或叠氮化物离子反应时，表明优先在β-位断开环氧化物。钛试剂通常不适合大规模工业应用，这是由于废物的处理和环境问题。在无四异丙氧化钛存在下，由于亲核性，大多数α，β-环氧酸优先进攻α-位，例如胺和硫醇盐。看Chong等，J.Org，Chem.，50，1560(1985);Sharpless等，Pure Appli，Chem.，55，589(1983);Liwschitz等.，J.Chem.Soc.，1116(1962);Harada等.，Bull.Chem.，Soc.Jpn.，39，2311(1966)。不过Harada，J.Org Chem.，31，1407(1966)报导了氨水具有适度选择性(约3∶1)加到反-苯基缩水甘油酸钾盐的β-碳原子上。Harada等.，Bull.Chem.Soc.Jon.，47，2911(1974)，报导了对于顺-苯基缩水甘油酸麻黄素盐的带有高β-选择性(约30∶1)的同样反应。Mohrig等.，J.Org.Chem，46，4655(1981)，报导了由氢化硼钠还原α，β-环氧丁酸钠盐优先在α-位，及当溴化锂加到反应混合物中，选择变为有利于在β-位还原。因此需要有新的中间体和方法，该方法能使硫醇以区域选择方式与2，3-环氧-3-苯基丙酸反应。本发明的主题是提供制备分子式(Ⅴ)的化合物的新的和有效的方法。因此，本发明是制备分子式(Ⅴ)的化合物的方法。 其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;a是0或1;b是3到14;c是0或1;L和T分别是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基任意单取代的苯基;M是H，Li，Na，K，NH4或有机铵阳离子;R2和A分别从H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中选择;或当R1和A是H时，R2是(La)-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定义;R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z， n是0到6;R5是氢，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;R6是羟基，氨基，NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;Z是SO3H，SO2NH2或CN;R7是氢，C1-4烷基或C3-4链烯基;R8是氢，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2及R12是C1-6烷基或当R7和R9是氢或C1-4烷基时是氢。R9是氢，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2及R13是C1-6烷基或氢，但须当n是0，R5是氢及进一步R7、R8和R9不都是氢;当d不是0时，在任何情况下，R14和R15分别是氢或C1-4烷基;d是0到6;w是从未取代或用F，E，或D取代的苯基，吡啶基或嘧啶基中选择的六节芳环或杂芳环，或未取代或用F取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(pyrolyl)咪唑基或吡唑基中选择的五节杂芳环，或w是 中的一个;F是-( )p-v，其中R14和R15分别是氢或C1-4烷基;p是0到6;v是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基;R′是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;和E和D是分别从具有任意保护的任何官能团的H，OH，F，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷基CO中选择;由分子式(Ⅵ)的化合物 其中R1，R2，A和M如前述分子式(Ⅴ)中的定义，和具有任选的任何被保护的反应基的分子式R3-SH的化合物，其中R3如前述分子式(Ⅴ)中的定义，和一种碱反应。本发明的特征在于符合分子式(Ⅵ)的新的中间体化合物 其中R1，R2，A和M如前述分子式(Ⅴ)中规定的相同。本发明公开了符合分子式(Ⅵ)的新的中间体 其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;a是0或1;b是3到14;c是0或1;L和T分别是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A分别是由H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中选择;或当Rr和A是H时;R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前面规定的相同;和M是H，Li，Na，K，NH4或有机铵阳离子。适用的R1是-(CH2)b-苯基或-(CH2)b-CH3，较好的R1苯基辛基。适用的R2和A是H。较好的M是H或Li。较好的化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸;反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸锂盐;2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸;和2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸锂盐。特别好的化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基环氧乙烷羧酸。C1-4烷基意思为含1到4个碳原子的烷基。C1-4烷基的例子是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。C1-6烷基同样意为含1到6个碳原子的烷基。使用在此R′中的芳氧基为由1个或2个C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2或NH2任意取代的苯基。有机铵阳离子是含键合到一个或多个有机基上的氮原子和具有克式量正电荷的化合物。典型的有机基是C1-5烷基，芳基，或杂芳基。有机铵阳离子的例子是二乙基铵，三乙基铵，苯铵，吡啶鎓或哌啶鎓。分子式(Ⅵ)的新的中间体，其中M是Li，K或Na，是由分子式(Ⅶ) 其中R1，R2和A如分子式(Ⅵ)中规定的相同及R″是C1-5烷基或芳基，和水和强碱反应制备。特别芳基酯希望包括，但不被限制，未取代或由1到2个卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基或萘基。制备分子式(Ⅶ)的化合物的普通方法公开在US4，820，719，U.S.4，874，792和未决美国专利申请系列号07/366，059中，它们一起在此作为参考资料。把分子式(Ⅶ)化合物转化为分子式(Ⅵ)化合物的适用的反应剂是碱金属氢氧化物或碳酸盐，有效水解酯官能团而不改性环氧化物部分的任何碱是适用的。当然任何制备缩水甘油酸或酸的盐的方法是适用的，因为化学技术的普通方法，例如使用离子交换树脂，可以用来互换盐和酸。典型的碱金属氢氧化物，例如锂，钠或钾的氢氧化物溶在一定量的水中并用分子式(Ⅶ)的化合物的溶液混合。通常环氧酯溶在有机共溶剂中以易于反应。虽然可溶环氧酯的任何有机溶剂是可接受，但水可混溶的溶剂，例如丙酮，低烷基醇或四氢呋喃特别适用。较少水可溶的共溶剂也是可接受的，但反应条件可需要常规改性，例如加入适当的相转移反应剂，以引起所需的水解。从水解反应中产生的盐可以从反应混合物中直接沉淀或结晶，及任意的重结晶。分子式(Ⅵ)的羧酸，其中M是H，是由分子式(Ⅶ)的中间体的碱水解，酸化，萃取产物及游离酸的结晶制备的。然后羧酸可以由常规工艺转化为其它所需的分子式(Ⅵ)的盐，例如以一种适宜的成盐试剂处理随后沉淀或结晶。换句话说，盐可以被制备并就地使用。典型的成盐反应剂是碱金属氢氧化物，醇盐，烷基化物，氢化物或酰胺，或氢氧化铵或胺。分子式(Ⅵ)的酸也可以由用酸，例如盐酸处理任何环氧酸的盐制备。分子式(Ⅵ)的化合物应用在制备分子式(Ⅴ)化合物的制备方法中 其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;a是0或1;b是3到14;c是0或1;L和T分别是硫、氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基盐单取代的苯基;M是H，Li，Na，K，NH4或有机铵阳离子;R2和A分别从H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中选择，或当R1和A是氢时，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定义。R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z， n是0到6;R5是氢，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;R6是羟基，氨基，NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;Z是SO3H，SO2NH2或CN;R7是氢，C1-4烷基或C3-4链烯基;R8是氢，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基，或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2和当R7和R9是氢或C1-4烷基时，R12是氢或C1-6烷基;R9是氢，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2和R13是C1-6烷基或氢，但必须当n为0，R5是氢，及进一步R7，R8和R9不全是氢时。当d不是0，在任何情况下R14和R15分别是C1-4烷基或氢;d是0到6;w是从未取代或由F，E或D取代的苯基，吡啶基或嘧啶基选择的六节芳环或杂芳环;未取代或由F取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(pyrolyl，)咪唑基或吡唑基选择的五节杂芳环;或w是 中的一个;F是-( )p-v，其中R14和R15分别是氢或C1-4烷基;p是0到6;w是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基;R′是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;和E和D分别从H，OH，F，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷基CO中选择;及它的药学上可接受的盐;其制备方法包括分子式(Ⅵ)的化合物 其中R1，R2，A和M如上述分子式(Ⅴ)中规定的相同，和分子式为R3S-H的化合物，其中R3是如上述分子式(Ⅴ)中规定的相同，并带有任选被保护的任何反应基，和碱反应。适宜的R3是CH2CH2COR6，或由COR′取代的苯基，或4-甲氧基苄基适宜的M是H或Li。适宜的A和R2是氢。通常用在适宜的有机溶剂中用碱混合分子式(Ⅵ)的化合物和硫醇，R3-SH，进行反应。虽然不是关键，反应一般在-15℃或25℃间或室温下进行。特别合适的温度范围是-10℃到10℃。这个反应发生环氧化物的亲核断裂，发生分子式(Ⅵ)化合物3-位上的构型的转化。因此，当分子式(Ⅵ)的化合物是非外消旋的，2-羟基-3-硫代-3-苯基丙酸产物也是非外消旋的。可以是任意被保护的反应基包括羧酸或磺酸，羟基和咪唑官能度。这些部分的保护与去保护的一般方法描述在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York(1981)。酸通常由形成的芳基，芳烷基或脂族酯，例如C1-6烷基，苯基，萘基或苄基酯保护，并由通常的水解或氢化的方法脱去保护。羟基通常做为醚被保护，特别是甲硅烷醚，或酯。四氢吡喃基-，三甲基甲硅烷和t-丁基二甲基甲硅烷醚，和乙酰基-和苯甲酰基酯是羟基部分的代表性保护基。咪唑基通常由t-丁氧基羰基(Boc)或三甲基甲硅烷基乙氧甲基(SEM)保护。这些保护基通常由酸处理除去。适宜的有机溶剂是醚型或卤化碳溶剂，例如四氢呋喃，二乙基醚，二甲氧基乙烷，二氯甲烷或氯仿，或它们的混合物，四氢呋喃是较好的。虽然过量的硫醇不是关键，使用1～2当量是典型的。足以使硫醇部分离子化的充分强的碱是可接受的。适宜的碱的例子是碱金属的烷基化物，烷氧化物，氢氧化物，氢化物和酰胺，碱性铵化合物和胺。典型的碱是锂、钠或钾的氢化物，氢氧化物或醇盐，丁基锂，二异丙基酰胺锂或三乙基胺。碱金属氢氧化物或醇盐是最适用的。促进反应使用的碱的量不是关键的。如果起始环氧化物是盐，相对硫醇0.01～1.0当量的碱是适宜的。如果起始环氧化物是羧酸，就可以使用添加的碱的量等于1当量环氧化物。在这种情况下，使用碱金属的碱以就地将酸转换成盐。使用碱把硫醇转化成硫醇盐，然后可用它把羧酸就地转换成它的盐，这也是可能的。添加的顺序也不是关键。碱可以加到硫醇和环氧化物的混合物中，环氧化物可以被加到硫醇和碱中，或把硫醇加到环氧化物和碱的混合物中。此反应的2-羟基-3-硫代产物用化学技术中的常规方法分离和纯化。通常萃取过程是由任意浓缩反应混合物，加水，酸化反应混合物和用合适的溶剂萃取完成。醋酸乙酯，乙醚，甲苯，四氢呋喃，氯仿和二氯甲烷是适宜的萃取溶剂。除去萃取溶剂后，可以结晶产物。使用本发明的工艺，产生的产物(Ⅴ)含大于65%的所需的2-羟基-3-硫代-3-芳基-丙酸盐区域异构体，通常此所需区域异构体的量大于95%。本反应的产物可以转换成其它中间体产物，其产物可由已知方法用于生产本发明的化合物。实施例化学技术中共有的命名法和缩略语使用在各实施例中。除非另有注释，反应剂是从商业供应获得并未经进一步纯化而使用的。溶剂是从按反应剂等级的商业供应中获得的并未经进一步纯化而使用的。溶点采取Thomas-Hoover毛细管熔点仪器并未被校正。IR光谱记录在Perkin-Elmer Model 283红外线分光光度计上。FT-IR光谱从Nicolet 6000 FT红外线分光计上获得。燃烧分析在Perkin-Elmer 240 C元素分析仪上进行。NMR光谱用Bruker仪器WM 400或WM 360，或用Jeol 270分光计上获得。化学位移用四甲基硅烷的低磁场ppm(g)表示。1H-NMR的注释如下s，单;d，双重峰;t，三重峰;br，宽的;m，多重峰;J，以Hz表示的偶合常数。实施例1反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-环氧乙烷羧酸的制备把甲醇钠(25%溶于甲醇，220.2克，1.02摩尔)加到2-(8-苯基辛基)苯甲醛(207.26克，0.68摩尔)，2丙醇(300毫升)和氯代醋酸甲酯(90.2毫升，1.02摩尔)中。在40℃下搅拌混合物，直到反应由HPLC完成，然后冷却到0℃。加入溶于去离子水中的氢氧化钠(25.0克，0.63摩尔)，并且搅拌混合物直到完成水解。产物分布在醋酸乙酯和去离子水中间，然后用6N盐酸酯化，分离各层。用氯化钠水溶液洗涤有机层，真空浓缩成粘性油。产物从醋酸乙酯和己烷的混合物中沉淀出，过滤分离，用己烷洗涤，然后真空干燥得到结晶针状物(164.2克)mp 75.5-76℃;1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.32(s，1H)，7.28-7.03(m，9H)，4.21(s，1H)，3.42(s，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.65-2.51(m，3H)，1.52(m，4H)，1.26(s，8H)。实施例2反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-环氧乙烷羰基酸锂盐的制备溶在去离子水(56毫升)的氢氧化锂单水合物的水溶液(12.9克，0.30摩尔)加到溶在2-丙醇(1000毫升)例1化合物(101.0克，0.28摩尔)的溶液中。在浆液冷却后，用过滤方法分离产物，用2-丙醇洗涤，然后真空干燥得到白色固体(255.8克)mp 153-157℃;IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1654，1610，1430，1281，892，757，748，698cm-1;1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ7.28-7.05(m，9H)，3.92(d，1H，J＝1.95Hz)，2.97(d，1H，J＝2.44Hz)，2.69-2.51(m，4H)，1.53(m，4H)，1.26(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，67.5MHz)，δ170.05，142.27，140.45，135.59，128.79，128.19，128.13，127.21，125.86，125.48，123.92，60.00，53.64，35.15，31.96，31.01，30.49，28.88，28.64)实施例32R-反-(2-萘基)3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]环氧乙烷羧酸盐的制备。a)(E)-1-(2萘基]-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]-2-丙烯-1-酮在氮气氛下，在30分钟内把金属钠(36.8g，1.16摩尔)加到盛在12升3颈瓶中的乙醇(95%，3.53升)冷(5℃)溶液中。钠已溶解后，继续搅拌5分钟，并加入2-(8-苯基辛基)苯甲醛(200克，0.68摩尔)。反应液冷却到10℃，一次加入2-acetonaphthone(115.6g，0.679摩尔)。用所需产物(2g)接种反应液，在室温下搅拌18小时。在其后产生黄色结晶。用冰水(350毫升)处理反应液，冷却到10℃，过滤。用50%乙醇水溶液(400毫升)洗涤滤饼。产物，一种黄色固体用空气干燥，粉碎所有块状物。产物在25℃下干燥(0.1mmHg)24小时(248g，89%)mp41.0-42.5℃;IR(KBr)1658，1597，1467，1325，1185，1124，1016，970，763cm-1;1H-NMR(CDCl3，360MHz)，δ8.55(d，1H，萘基-1H，J-1.2Hz)，8.21(d，1H，J＝15.5Hz，烯属质子)，7.12-8.11(m，15H)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz)，2.75(t，2H，J＝7.71Hz)，2.57(t，2H，J＝7.71Hz)，1.59(b，4H)，1.29(b，8H);13C NMR(CDCl3)δ190.25，143.31，142.86，142.40，135.59，135.46，133.47，132.57，130.21，130.15，129.91，129.47，128.52，128.34，128.15，127.79，126.72，126.58，126.31，125.47，124.49，123.34，35.91，33.39，31.72，31.42，29.41，29.38，29.34，29.23，TLC Rf 0.55(CH2Cl2∶n-己烷，3∶1，硅胶GF);HPLC RT 17.7分(Waters μ-Bondapak C-18;30x3.9mm;CH3CN水，85∶15;1.5毫升/分;UV 在230nm测定)。C33H34O的计算值C.88.74;H，7.67.实测值C，88.84;H，7.68。b)2R-反-(2-萘基)-[3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷基]甲酮。多-L-亮氨酸(215克)在14-18℃下加到溶在水(650毫升)的氢氧化钠(255克，6.37摩尔)中，随后加入例3a化合物(250克，0.531摩尔)和n-己烷(4.0升)的混合物。多相混合物在室温下搅拌16小时，然后在冰浴中冷却到10-15℃。加入乙二胺四醋酸二钠盐二水合物(5g)，然后加入过氧化氢(H2O2，水中浓度30%，1.126升，10.93摩尔)，在这样一种速度下，使反应温度不超过25℃。过氧化氢流由联到滴液漏斗上的聚丙烯管引到低于反应面处，此加入需要2-3小时。反应液在20～24℃下搅拌20小时。用醋酸乙酯(300毫升)处理反应液，反应混合物通过有夹套的bench Buchner漏斗过滤(40-50℃)。沉淀物(包括多-L-亮氨酸和一些产物)用沸醋酸乙酯洗涤，然后在40～50℃下在醋酸乙酯中浆化10～20分钟并重新过滤。将集中的过滤液放在分液漏斗中，用水(3×500毫升)和盐水(1升)洗涤。干燥有机层(MgSO4，300克)，过滤，及蒸发(30°～40℃，14mmHg)以产生白色固体。产物溶在沸n-己烷-甲苯(95∶5，1.90升)，过滤热溶液以除去任何不溶物。溶液保持在环境温度1.5小时，然后放入5℃冰柜12小时。过滤结晶产物并用小部分滤液和冷己烷(100毫升)洗涤。用空气干燥产物三小时，然后放入真空干燥器中(1mmHg，25℃)24小时，得到标题产物(200克，82%)，HPLC测定为96～97%e.e.;mp62-63℃[α]D+26.6°(C 1.0CH2Cl2)，[α]546+31.1°;IR(液体石蜡1672，1403，1280，1223，750(br)，692cm-1;1H NMR(CDCl3，360MHz)δ8.59(d，1H，J＝1.30Hz)，7.12-8.10(m，15H)，4.36(d，1H，J＝1.94Hz)，4.33(d，1H，J＝1.94Hz)，2.66(m，2H)，2.50(t，2H，J＝7.75Hz)，1.42-1.60(m，4H)，1.02-1.19(m，8H);13C NMR(CDCl3)δ193.13，142.89，141.47，136.02，133.56，133.00，132.49，130.47，129.72，129.37，129.06，128.93，128.55，128.39，128.22，127.91，127.12，126.47，125.56，124.31，123.69，60.48，57.67，35.85，32.73，31.18，29.39，29.18，29.10;TLC Rf 0.35(CHCl3，硅胶GF)，0.43(CH2Cl2∶n-己烷，3∶1);HPLC RT 12.1分(2R-对映体)，18.8分(2S-对映体)(op(+);25cm×4.6mm;CH3OH;0.8mL/分;UV在231nm测定)，RT 6.0分(Waters μ-bondapak(R)C-18;30cm×3.9mm;CH3CN∶水，9∶1;2ml/分;UV在211nm测定)。C33H34O2的计算值C，85.67;H，7.40。实测值C，85.93;H，7.48C)2R-反-(2-萘基)-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]环氧乙烷羧酸盐把从例3b得到的2R-反-(2-萘基)-[3-(2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷基]甲酮(29克，0.062摩尔)加到3-氯代过苯甲酸(85%，28克，0.162摩尔)的二氯甲烷(300毫升溶液中。溶液在回流条件下搅拌4小时，冷却到15℃，用过滤的方法除去沉淀的3-氯苯甲酸。在低于35℃下蒸发，浓稠的残余物溶在热异丙醇∶甲苯(9∶1，300毫升)中，并使达到室温。混合物在冷冻柜中冷却20小时，过滤产物并干燥(25℃，1mmHg)以得到所需酯(25克，81%，用HPLC分析＞99.8%e.e.。Mp 82-83℃;[α]D-89.5(c1，CH2Cl2)，[α]546-109.9;IR(液体石蜡)1752(s)，1370，1247，1210，1177(br)，890，740，750cm-1;(KBr)，2920，2850，1762(s)，1469，1337，1216，1183，900，809，746，699cm-1;1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.14，7.91(m，16H)，4.49(d，1H，J＝1.5Hz，环氧乙烷质子)，3.70(d，1H，J＝1.72Hz，环氧乙烷质子)，2.80(m，2H)，2.56(t，2H，J＝7.72Hz)，1.64(m，4H)，1.34(br，8H);13C NMR(CDCl3)δ167.05，147.88，142.81，141.43，133.70，132.61，131.68，129.65，129.38，128.69，128.34，128.18，127.82，127.71，126.80，126.40，126.01，125.53，124.45，120.43，118.30，56.60，56.22，35.90，32.89，31.38，31.19，29.61，29.45，29.28;TCL Rf 0.55(CHCl3，硅胶GF);HPLC RT 7.25分(Waters μ-Bondapak c-18;30cm×3.9mm;CH3CN∶水，9∶1;2ml/分;UV在220nm测定);RT 25.7分，(2R-对映体);30.46分(2S-对映体);(Baker Chiralpak Op(+);25cm×4.5mm;CH3OH;0.50ml/分;UV在220nm测定)，C33H34O3计算值C，82.80;H，7.20，实测值C，82.92;H，7.09.实施例42R-反-3-[2-(8-苯基辛基]苯基]环氧乙烷羧酸锂盐的制备把氢氧化锂单水合物(268.4克，6.27摩尔)的去离子水溶液1.75升在室温下，在20分钟内加到2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸盐(1.0公斤，2.09摩尔)的无水甲醇(6升)混合物中，并允许其温度升到34℃。在萘酯(15-30分)消失后，把9000毫升热(75℃)去离子水加到混合物中。混合物进一步加温到65℃以获得透明均匀溶液，当溶液慢慢冷却到-5℃时使产物结晶。过滤产物，洗涤并在真空中干燥以获得白色结晶固体(702.0克，95.4%)mp 176.0-178.5℃;[α]D-33.9°(C 1.0，CH3OH);FT-IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1615，1446，1312，765，752，735，965cm-1;1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.28-7.04(m，9H)，3.86(d，1H，J＝2.1Hz)，2.88(d，1H，J＝2.0Hz)，2.71-2.50(m，4H)，1.54-1.52(m，4H)，1.26(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ169.98，142.32，140.50，135.65，128.87，128.25，128.19，127.27，125.93，125.55，123.97，60.12，53.64，35.17，31.98，31.04，30.52，28.91，28.68，C23H27O3Li的计算值C，77.08;H，7.59，实测值C，77.25;H，7.85。实施例5(R＊，S＊)-(±)-β-[2-羧乙基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸把甲醇钠(25%在甲醇中，2.68克，12.4毫摩尔)加到例2的化合物(90.5克，.25摩尔)，四氢呋喃(685毫升)和3-硫醇丙酸甲酯(37.3克，31摩尔的冷(0℃)溶液中。在0℃下搅拌混合物直到由HPLC检测反应已完成。加入2.5N氢氧化钠(222.5毫升，.56摩尔)并搅拌混合物直到完成水解。用盐酸酸化溶液并分离各层。用氯化钠的水溶液洗涤有机相并在真空中浓缩到成为粘稠油。从醋酸乙酯和己烷的混合物中沉淀产物。浆液冷却后，用过滤的方法分离产物，用己烷洗涤，并在真空中干燥，获得白色粉末(113.59克)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.42(s，2H)，7.50(s，1H)，7.28-7.11(m，8H)，5.74(s，1H)，4.35(s，2H)，2.71-2.50(m，6H)，2.40-2.31(m，2H)，1.56(m，4H)，1.30(s，8H)，13C NMR(DMSO-d6，90MHz)δ173.56，172.73，142.32，140.68，136.76，128.93，128.62，128.24，128.18，126.74，125.54，73.01，45.92，35.18，34.26，32.10，31.03，30.54，29.22，28.87，28.70，25.96，FT-IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1732，1723，1716，1680-1620，1415，1250-1150，1095cm-1.实施例6(R＊，S＊)-甲基(±)-α-羟基-β-[(2-(甲氧基羰基)乙基)硫代]-2-(8-苯基辛基)-苯丙酸盐用重氮甲烷/醚处理例5的产物(100毫克)以获得标题化合物IR(净的)3450，3200-3000，3000-2800，1741，1603，1495，1452，1437，1359，1247，1217，1172，1113，1098，750，700cm-1，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，1H)，7.29-7.12(m，8H)，4.61-4.58(m，1H)，4.54(d，1H)，3.65(s，3H)，3.64(s，3H)，3.13(d，1H)，2.80-2.51(m，8H)，1.61-1.55(m，4H)，1.38-1.34(m，8H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.49，172.17，142.93，140.72，134.82，129.59，128.86，128.47，138.31，127.91，126.25，125.66，73.23，52.43，51.89，48.07，36.05，34.40，32.60，31.57，31.35，29.85，29.56，29.38，26.81。HPLC RT 5.3分，(所需的区域异构体，α-羟基-β-硫代-丙酸盐)，4.9分(不需要的区域异构体，α-硫代-β-羟基-丙酸盐)(Waters Nova-Pak ，C-18水∶乙腈∶醋酸，80∶20∶0.1;UV在215nm测定)。HPLC指示79∶1有利的所需α-羟基β-硫代-丙酸盐区域异构体的比率。实施例7(R＊，S＊)-(±)-β-[2-羧乙基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸的制备在环境温度下把氢氧化锂单水合物(119.4克，2.8摩尔)加到反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸(780.0克，2.2摩尔)的四氢呋喃(5.9升)溶液中。搅拌反应混合物1小时，然后冷却到0-5℃。加入3-硫醇丙酸甲酯(333.8克，2.7摩尔)。在0-5℃下搅拌混合物1-2小时。然后加入氢氧化钠水溶液(2.5N溶液1.3升)，再搅拌反应混合物30分钟。用盐酸水溶液把溶液的pH值调节到1.2-1.4。用力搅拌后，静置混合物并分开各层。用氯化钠水溶液洗涤有机相，然后浓缩成粘稠油。残余物重新溶解在醋酸乙酯中，为了除去水再次浓缩。然后从醋酸乙酯和己烷的混合物中沉淀出产品。冷却低于10℃后，用过滤的方法分离产物，用己烷洗涤，并在真空中干燥。获得1024.0克白色粉末状标题化合物mp91-92℃;1H NMR(DMSO-d6，360MHz)δ12.41(s，2H)，7.50(s，1H)，7.29-7.10(m，8H)，5.73(s，1H)，4.35(s，2H)，2.70-2.51(m，6H)，2.50-2.33(m，2H)，1.56(m，4H)，1.31(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，90MHz)δ173.56，172.73，142.32，140.68，136.76，128.93，128.62，128.24，128.18，126.74，125.54，73.01，45.92，35.18，34.26，32.10，31.03，30.54，29.22，28.87，28.70，25.96;FT-IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1732，1723，1716;1680-1620，1415，1250，1150，1095cm-1，C26H34O5S的计算值C，68.09;H，7.47;S，6.99.实测值C，67.93;H，7.28;S，7.24.按实施例6的工艺把二酸转化成相应的甲基二酯后，二酯的HPLC分析指出36∶1的有利于所需的α-羟基-β-硫醚-丙酸酯的区域异构体的比率。实施例8(R＊，S＊)-甲基(±)-α-羟基-β-[2-(甲氧羰基)乙基)硫代-2-(8-苯基辛基)-苯丙酸酯的制备把3-巯基丙酸甲酯(1.55毫升，14.0毫摩尔)加到冷却的(-5℃)60%氢化钠(0.56克，14.0毫摩尔)和四氢呋喃(15毫升)的混合物中。把实施例1的化合物(2.35克，6.67毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液加到此混合物中。在0℃下搅拌混合物，直到由HPLC检测完成反应。用水骤冷反应混合物并用盐酸酸化。分离各层。用氯化钠水溶液洗涤有机层并真空浓缩。用重氮甲烷/醚处理残余物以获得标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62-7.59(m，1H)，7.29-7.12(m，8H)，4.61-4.58(m，1H)，4.54(d，1H)，3.66(s，3H)，3.64(s，3H)，3.08(d，1H)，2.81-2.52(m，8H)，1.61-1.55(m，4H)，1.34(s，8H);HPLC RT 5.3分(Waters Nova-Pak C-18;水∶乙腈∶醋酸，80∶20∶0.1;UV在215nm测定)。实施例9[R-(R＊，S＊)]-β-[(2-羧乙基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，双铵盐，单水合物把25%甲醇钠/甲醇(34.9克，0.16摩尔)的溶液一次在5℃时加到2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸锂盐(1.162Kg，3.24摩尔)，干四氢呋喃(8.13升)和甲基-3-巯丙酸酯(448.5毫升，4.05摩尔)的混合物中。在5-10℃下搅抖产生的混合物近4小时。2.5N氢氧化钠水溶液(2.9升，7.25摩尔)在15分钟内加到此溶液中，并且允许温度升至25为℃。30-45分钟后，用6N盐酸水溶液调节反应溶液的pH值到2.5。分离各相，用醋酸乙酯(1×2升)萃取水溶液层。用10%氯化钠水溶液洗涤初始四氢呋喃萃取物并在真空中浓缩成粘稠油状物。用废氯化钠洗涤剂洗涤醋酸乙酯返回萃取物，然后加到四氢呋喃浓缩物中。重新浓缩获得粗粘稠桔黄油状二酸。粗油再溶在无水丙酮(12.5升)中，用浓缩的氢氧化铵慢慢把pH调节到6.5。使产物结晶30分钟，然后用另外的浓缩的氢氧化铵把pH调节到8.4。冷却混合物后，用过滤方法分离产物，洗涤，然后在真空中干燥以获得白色粉末(1.444公斤)。粗双铵盐悬浮在无水丙酮(7.06升)中，然后加入去离子水，直到盐完成溶解。过滤溶液，然后在30分内加入另外的无水丙酮(4.3升)。产物在室温下结晶60分钟，在0℃下结晶15小时，过滤，洗涤，在真空中干燥以获得白色结晶固体(1.145公斤，69.7%)mp 91-96℃;Karl Fischer 分析＝3.62%;[α]D-47.6°(C 1.0，H2O);1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.28-6.98(m，8H)，4.49(d，1H，J＝3.3Hz)，3.95(d，1H，J＝3.3Hz)，2.91-2.84(m，1H)，2.65-2.41(m，5H)，2.30-2.14(m，2H)，1.54(m，4H)，1.30(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，67.8MHz)δ174.24(2碳原子)，142.26，140.46，137.98，130.07，128.45，128.25，128.20，125.98，125.55，124.77，73.52，46.36，36.77，35.19，32.37，31.10，30.61，29.29，29.00，28.94，28.74，27.41;FT＝IR(KBr)3600-2800，3100-3000，3000-2800，1567，1387，1097，767，749，698cm-1;C26H40N2O5S·H2O的计算值C，61.15;H，8.27;N，5.49;S，6.28，实测值C，61.19;H，8.36;N，5.52;S，6.28。实施例10[R-(R＊，S＊)]-β-[2-羧基乙基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，双铵盐，单水合物在5分钟内在-10℃把3-巯基丙酸甲酯(3.40毫升，30.66毫摩尔)加到氢化钠(1.23克，30.66毫摩尔，60%油分散液)的二氯甲烷(36毫升)的混合物中。在-10到-5℃搅拌混合物40分钟。同时，2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]环氧乙烷羧酸锂盐(10.0克，27.87毫摩尔)和四氢呋喃(70毫升)的混合物在回流条件下搅拌40分钟，冷却到5-10℃，然后在5分钟内，在-10--5℃下加到硫醇钠混合物中。产生的混合物在-5℃下搅拌近45分钟。把1N氢氧化钠水溶液(25毫升，25毫摩尔)加到此溶液中，同时保持低于15℃的温度。在约60分钟后，用25%盐酸水溶液把反应液的pH调节到2.5。分离各相，并用二氯甲烷(1×25毫升)萃取水溶液相。用10%氯化钠水溶液洗涤混合的萃取物，然后在真空中浓缩以获得粘稠油(14.6克)粗油重新溶解在丙酮(100毫升)中并用浓缩的氢氧化铵慢慢把pH调节到6.4。使产物沉淀15分钟，然后用另外的浓的氢氧化铵把pH值调节到8.4。混合物冷却到0℃后，由过滤的方法分离产物，洗涤并真空干燥以获得白色粉末(12.37克)粗双铵盐悬浮在无水丙酮(100毫升)中，加入去离子水直到盐完全溶解。将晶种加到溶液中并慢慢冷却到0℃，过滤产物，洗涤并真空干燥以获得白色结晶固体(9.80克，68.0%)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.63(m，1H)，7.28-6.98(m，8H)，4.50(d，1H，J＝3.1Hz)，3.93(d，1H，J＝3.1Hz)，2.92-2.85(m，1H)，2.65-2.40(m，6H)，2.34-2.08(m，2H)，1.55-1.52(m，4H)，1.30(s，8H)。实施例11[R-(R＊，S＊)]-β-[(2-羧乙基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，双铵盐，单水合物。在己烷中的n-BuLi(2.5M，174毫升，0.43摩尔)在15分钟内在-10--15℃下加到3-巯基-丙酸甲酯(48.2毫升，.43摩尔)的四氢呋喃(450毫升)溶液中，维持反应温度低于-5℃。然后在-15℃下搅拌溶液45分钟。同时2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸锂盐(125.0克，.35摩尔)和四氢呋喃(875毫升)在回流条件下搅拌45分钟，冷却到5℃，然后在30分钟内在-15℃下，加到硫醇锂溶液中。在-5℃下搅拌产生的溶液约45分钟。在5分钟内把氢氧化钠水溶液(1N，312.5毫升)加到溶液中去，同时允许温度升高到室温。60分钟后，用25%盐酸水溶液把反应溶液的pH调到2.0-2.5。分离各相。用醋酸乙酯(1×250毫升)萃取水溶液相。用10%氯化钠水溶液洗涤混合的萃取物，然后在真空中浓缩以得到粘稠油(203.08克)。粗油重新溶在无水丙酮(1300毫升)中并用浓氢氧化铵把pH慢慢调节到6.7～6.9。铵产物沉淀30分钟及然后用另外的浓氢氧化铵把pH调到8.2。把混合物冷却到0℃后，用过滤分离产物，洗涤、及在真空中干燥以获得白色粉末(143.2克)。粗双氨盐悬浮在无水丙酮(812毫升)中，加入去离子水直到盐完全溶解。过滤溶液，接种，用另外的丙酮(300毫升)处理。使产物在室温下慢慢结晶，冷却到0℃，过滤，洗涤，在真空中干燥以得到白色结晶固体(120.5克，69.1%)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.63(m，1H)，7.28-6.98(m，8H)，4.50(d，1H，J＝3.1Hz)，3.93(d，1H，J＝3.2Hz)，2.92-2.85(m，1H)，2.65-2.40(m，6H)，2.33-2.17(m，2H)，1.55-1.52(m，4H)，1.30(s，8H)。实施例12[R-(R＊，S＊)]-β-[(4-羧苯基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸把25%甲醇钠/甲醇溶液(0.74克，3.24毫摩尔)在5℃下加到2R-反-3-[2(8-苯基辛基)-苯基]环氧乙烷羧酸锂盐(1.16克，3.24毫摩尔)和在四氢呋喃(15毫升)的4-巯基苯甲酸甲酯(672克，4.0毫摩尔)的搅拌溶液中。在5-10℃搅拌约6小时后，加入2.5N氢氧化钠水溶液(3.24毫升，8.0毫摩尔)，反应液再搅拌2小时，用水(20毫升)稀释反应溶液并用3N盐酸水溶液把pH调到2.5。用醋酸乙酯(2×20毫升)萃取反应混合物，用盐水洗涤有机萃取物，并用硫酸镁干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物。实施例13[R-(R＊，S＊)]-甲基β-[(4-甲氧苄基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸酯a)[R-(R＊，S＊)]-β-[(4甲氧苄基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基-辛基)苯丙酸25%甲醇钠/甲醇溶液(0.74克，3.24毫摩尔)，在5℃下加到2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]环氧乙烷羧酸锂盐(1.16克，3.24毫摩尔)和在于四氢呋喃(15毫升)的4-甲氧苄硫醇(.616克，4.0毫摩尔)的搅拌溶液中。在5-10℃下搅拌约6小时后，用水(20毫升)稀释反应溶液并用3N盐酸水溶液把pH值调节到2.5。用醋酸乙酯(2×20毫升)萃取反应混合物，用盐水洗涤有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物。b)[R-(R＊，S＊)]-甲基β-[(4-甲氧苄基)硫代]-α-羟基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸盐。用过量的重氮甲烷/醚处理例13a的产物以获得标题化合物。这些实施例的许多变化在精通技术的人中是明显的，本发明不被这些实施例限制，但包括下述权利要求所包含的所有变化。权利要求1.分子式如下的化合物其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B；a是0或1；b是3到14；c是0或1；L和T分别是硫，氧，CH=CH，C≡C，或CH2；B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基取代的苯基；R2和A分别由H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中选择；或当R1和A是H时，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定义；和M是H，Li，Na，K，NH4或有机铵阳离子。2.按照权利要求1的化合物，其特征在于M是H或Li。3.按照权利要求1的化合物，其特征在于R1是苯基辛基。4.按照权利要求1的化合物，其特征在于R2和A是H。5.按照权利要求1的化合物，其特征在于其化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸;反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸锂盐;2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸;或2R-反-3-[2-8(苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸锂盐。6.按照权利要求1的化合物，其特征在于其化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]环氧乙烷羧酸。7.制备分子式如下的化合物的方法其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;a是0或1;b是3到14;c是0或1;L和T分别是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基取代的苯基;M是H，Li，Na，K，NH4或有机铵阳离子。R2和A分别从H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中选择;或当R1和A是H时，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定义;R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z，n是0到6;R5是氢，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;R6是羟基，氨基、NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;Z是SO3H，SO2NH2或CN;R7是氢，C1-4烷基或C3-4链烯基;R8是氢，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基，或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2及R12是C1-6烷基，或当R7和R9是氢或C1-4烷基时是氢。R9是氢，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2和R13是C1-6烷基或氢，但必须当n是0，R5是氢和进一步R7，R8和R9不全是氢;当d不是0时，在任何情况下，R14和R15分别是氢，或C1-4烷基;d是0到6;w是从由F，E，或D取代或未取代的嘧啶基，苯基，吡啶基中选择的六节芳基或杂芳基;或从由F取代或未取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(Pyrolyl)，咪唑基或，吡唑基中选择的五员杂芳基环;或w是中的一个F是-()p-v其中R14和R15分别是氢或C1-4烷基;p是0到6;v是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基，其R′如前定义;R1是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;和E和D分别从H，OH，F，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷CO基，并具有任选被保护的任何基团;包括分子式如下的化合物其中R1，R2，A和M如分子式(Ⅴ)定义，和分子式为R3S-H，其中R3如分子式(Ⅴ)定义，并带有任选的被保护的任何反应基，及碱反应。8.按照权利要求7的方法，其特征在于M是H或Li。9.按照权利要求7的方法，其特征在于A和R2是H。10.按照权利要求7的方法，其特征是在四氢呋喃存在下进行。11.按照权利要求7的方法，其特征在于碱是碱金属的醇盐或氢氧化物。12.按照权利要求7的方法，其特征是反应在-15℃～25℃间进行。13.按照权利要求9的方法，其特征在于使用1-2当量的R3-SH。14.按照权利要求9的方法，其特征在于R3是CH2CH2COR6或用-COR′取代的苯基，或4-甲氧苄基。全文摘要本发明有关下式的中间体化合物文档编号C07D407/12GK1059521SQ9110856公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月31日 优先权日1990年8月1日发明者A·A·哈马斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司