制备苯氧基嘧啶化合物的方法

专利名称：制备苯氧基嘧啶化合物的方法技术领域：本发明涉及一种制备苯氧基嘧啶化合物的方法，该化合物可用作生产杀真菌剂的中间体还涉及制备在所述方法中为中间体的3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃酮的方法，某些3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃酮，从3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮与该方法中的其它化合物和中间体的混合物获得基本上纯的3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法，以及3-甲酰基苯并呋喃-2(3H)-酮的制备。已经知道，通过用重氮甲烷或硫酸的甲醇溶液甲基化3-甲酰基苯并呋喃-2(3H)-酮，可制备3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮〔见澳大利亚化学杂志，26(5)1079-91(1973)，J.A.Elix和B.A.Ferguson〕。已有报道，甲酰化苯并呋喃-2(3H)酮的尝试未获成功〔见有机化学杂志，40(24)3474-3480(1975)，A.D.Harmon和C.R.Hutchinson〕。本发明提供了一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中W是(CH3O)2CH·CHCO2CH3或CH3OCH＝CCO2CH3，Z是囟原子，且R1、R2、R3和R4独立地是氢、囟原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，该方法包括以下步骤(a)使式(Ⅱ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与式ROCH3化合物(其中R是金属)反应，以及(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2是囟原子)反应。另一方面，本发明提供了一种制备通式(Ⅳ)化合物的方法，其中Z是囟原子(优选氯)，该方法包括在一种甲醇盐阴离子和任选的另一个合适的碱存在下，使式(Ⅹ)化合物与通式(Ⅲ)化合物反应，其中Z定义如上，Z2是囟原子(优选氯)。又一方面，本发明提供了一种制备通式(Ⅳ)化合物的方法，其中Z1是囟原子(优选氯)，该方法是在甲醇存在下进行的，包括以下步骤(a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)和选加的另一合适的碱反应，以及(b)使(a)的产物与通式(Ⅲ)化合物反应，式Ⅲ中Z1定义如上，Z2是囟原子(优选氯)。另一方面，本发明提供了一种制备通式Ⅴ的化合物(其中Z1是囟原子，优选氯)的方法，该方法包括以下步骤a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)和选加的另一合适的碱反应;以及b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，其中Z1定义如上，Z2是囟原子(优选氯)。又一方面，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)化合物(其中W，Z1，R1，R2，R3和R4定义如上)的方法，该方法包括以下步骤a)使式(Ⅱ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与式ROCH3化合物反应，其中R是金属;以及b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，其中z1和z2定义如上;步骤(b)是在甲醇存在下进行的。再一方面，本发明提供了一种制备式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括使由式(Ⅱ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)反应得到的化合物与式(Ⅲ)化合物反应。另一方面，本发明提供了一种制备式(Ⅳ)化合物的方法，该方法是在甲醇存在下进行的，包括使由式(Ⅱ)化合物与甲醇盐阴离子(优选由式ROCH3化合物所得的阴离子，其中R是金属)在甲醇存在下反应得到的化合物与式(Ⅲ)化合物反应。本发明的方法通常制得乙缩醛(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)和丙烯酸酯(其中W是CH3O·HC＝CCO2CH3)混合物形式的式(Ⅰ)化合物(乙缩醛和丙烯酸酯之比取决于包括所用溶剂性质在内的多种因素。溶剂的实例在表1中给出)。因此，在又一方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物混合物的方法，其中W是(CH3O)2CHCHO2CH3和CH3O·HC＝CCO2CH3，Z1，R1，R2，R3和R4定义如上，该方法视情况可在甲醇存在下进行，包括以下步骤(a)使式(Ⅱ)化合物与ROCH3化合物(其中R是金属)反应，以及(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅲ)中Z1定义如上，Z2是囟原子(优选氯)。另一方面，本发明的方法制得了式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的混合物，其中(Ⅳ)∶(Ⅴ)为100∶0-2∶98，特别是99∶1-25∶75，更特别是97∶3-32∶68〔例如，90∶10-70∶30的(Ⅳ)∶(Ⅴ)〕。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的混合物的方法，其中Z1定义如上，(Ⅳ)∶(Ⅴ)为100∶0-2∶98，该方法是在甲醇存在下进行的，包括以下步骤(a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)和选加的另一合适的碱反应，以及(b)使(a)的产物与通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定义如上)反应。又一方面，本发明提供了制备式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括以下步骤(a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)和选加的另一合适的碱反应，(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅳ)化合物，以及(c)采用合适的方法从式(Ⅳ)化合物中消除甲醇，步骤(a)和(b)是在甲醇存在下进行的。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅴ)化合物(其中Z1定义如上)的方法，该方法包括以下步骤(a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物和选加的另一合适的碱反应，(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物的混合物，其中(Ⅳ)∶(Ⅴ)为100∶0-2∶98，以及(c)采用合适的方法，从所述混合物的式(Ⅳ)化合物消除甲醇，从而由所述混合物得到基本上纯的(Ⅴ)，步骤(a)和(b)是在甲醇存在下进行的。本发明还提供了包括使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)反应的方法得到的产物。本发明还提供了包括使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3(其中R是金属)在甲醇存在下反应的方法得到的产物。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物及其立体异构体的方法，其中R1，R2，R3和R4定义如上，Y和Z独立地是氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，该方法包括以下步骤(a)使式(Ⅱ)化合物与式ROCH3化合物反应，(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，以及1)(c)在(b)的产物混合物中，从式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH2O)3CHCHCO2CH3)脱除甲醇，以及(d)使式(Ⅶ)化合物与(c)的产物反应，式(Ⅶ)中Z和Y定义如上;或者2)(c)使(b)的产物与式(Ⅶ)化合物(其中Z和Y定义如上)反应;以及(d)(ⅰ)分离出式(Ⅵ)化合物;或(ⅱ)在(c)的产物混合物中，从式(Ⅷ)化合物(其中R1，R2，R3，R4，Y和Z定义如上)脱除甲醇;或(ⅲ)从(c)的产物混合物中分离出式(Ⅷ)化合物并从其中脱除甲醇;或3)(c)在(b)的产物混合物中分离出式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3且CH3OCH＝CCO2CH3)，以及(d)(ⅰ)使式(Ⅰ)化合物(其中W是CH3OCH＝CCO2CH3)与式(Ⅶ)化合物(其中Y和Z定义如上)反应;或(ⅱ)使式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)与式(Ⅶ)化合物反应;以及从由此形成的产物中脱除甲醇;或(ⅲ)从式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)脱除甲醇，并使由此形成的产物与式(Ⅶ)化合物(其中Y和Z定义如上)反应。又一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y独立地是氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4是氢，该方法包括以下步骤a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)和选加的另一合适的碱反应，b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅴ)化合物，以及c)使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定义如上)在碱存在下反应。再一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y独立地是氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4为氢，该方法包括以下步骤a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物和选加的另一合适的碱反应，b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅳ)化合物，以及c)使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定义如上)在碱存在下反应;步骤(a)和(b)是在甲醇存在下进行的。又一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y独立地是氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4为氢，该方法包括以下步骤a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物和选加的另一合适的碱反应，b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物的混合物，其中(Ⅳ)和(Ⅴ)之比为100∶0-2∶98，以及c)使所述混合物与式(Ⅶ)酚在碱存在下反应;步骤(a)和(b)在甲醇存在下进行。又一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y独立地是氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4是氢，该方法包括以下步骤a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物和选加的另一合适的碱反应，b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅳ)化合物，c)采用合适的方法从式(Ⅳ)化合物中脱除甲醇，得到式(Ⅴ)化合物，以及d)使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅶ)的酚在碱的存在下反应，步骤(a)和(b)在甲醇存在下进行。还一个方面，本发明提供了一种制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y独立地为氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，R1，R2，R3和R4均为氢，该方法包括下列步骤a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3的化合物以及任选的另一种合适的碱反应，b)使a的产物与式(Ⅲ)化合物反应得到式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物的混合物，其中(Ⅳ)∶(Ⅴ)之比为100∶0-2∶98。c)采用合适的方法，在所述混合物中从式(Ⅳ)化合物脱除甲醇，以从所述混合物制得基本上纯态的式(Ⅴ)化合物，以及d)使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅶ)酚在碱存在下反应;步骤(a)和(b)是在甲醇存在下进行的。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括以下步骤ⅰ)a)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与原甲酸三甲酯反应，b)使(a)的产物与式ROCH3化合物(其中R是金属)反应，以及c)使(b)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，或者ⅱ)a)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与羧酸二甲氧基甲酯反应，b)使(a)的产物与式ROCH3化合物(其中R是金属)反应，以及c)使(b)的产物与式(Ⅲ)化合物反应;或者ⅲ)a)环化式(Ⅸ)化合物，并使形成的产物与原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反应，b)使(a)的产物与式ROCH3化合物(其中R是金属)反应，以及c)使(b)的产物与式(Ⅲ)化合物反应。又一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物及其立体异构体的方法，其中Z和Y独立地是氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4定义如上，该方法包括以下步骤1)通过以下ⅰ)-ⅴ)中任一项方法形成式(Ⅹ)化合物及其立体异构体ⅰ)使式(ⅩⅢ)化合物与原甲酸三甲酯反应(优选在诸如酸酐之类的活化剂存在下)，或ⅱ)使式(ⅩⅦ)化合物与酸酐和原甲酸三甲酯在合适的温度下反应，或ⅲ)环化式(ⅩⅦ)化合物并使由此形成的产物与原甲酸三甲酯反应(优选在诸如酸酐之类的活化剂存在下)，或ⅳ)使式(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)化合物的混合物与一种酸酐和原甲酸三甲酯反应，或ⅴ)使式(ⅩⅢ)化合物与羧酸二甲氧基甲酯(如乙酸二甲氧基甲酯)反应，2)a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物和选加的另一合适的碱反应，以及b)使(2)(a)的产物与通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定义如上)反应，得到化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的混合物，其中(Ⅳ)与(Ⅴ)之比为100∶0-2∶98，以及或者3)a)用合适的方法处理化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的混合物，以从式(Ⅳ)化合物中脱除甲醇，由此从所述混合物得到基本上纯的(Ⅴ)，以及b)使其本上纯的(Ⅴ)与式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定义如上)在碱存在下反应，得到上述式(Ⅵ)化合物，4)使化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的混合物或式(Ⅳ)化合物与式(Ⅲ)酚(其中Z和Y定义如上)在碱存在下反应，得到上述式(Ⅵ)化合物;其中步骤(2)(a)和(2)(b)是在甲醇存在下进行的。又一方面，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物及其立体异构体的方法，其中Z，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，该方法包括以下步骤1)通过以下ⅰ)-ⅴ)中任一项步骤形成式(Ⅴ)化合物及其立体异构体ⅰ)使式(ⅩⅢ)化合物与原甲酸三甲酯反应(优选在诸如酸酐之类的活化剂存在下)，或ⅱ)使式(ⅩⅦ)化合物与酸酐和原甲酸三甲酯在合适的温度下反应，或ⅲ)环化式(ⅩⅦ)化合物并使由此形成的产物与原甲酸三甲酯反应(优选在诸如酸酐之类的活化剂存在下)，或ⅳ)使式(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)化合物的混合物与一种酸酐和原甲酸三甲酯反应，或ⅴ)使式(ⅩⅢ)化合物与羧酸二甲氧基甲酯(如乙酸二甲氧基甲酯)反应，2)a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3化合物(其中R是金属)和选加的另一合适的碱反应，以及b)使(2)(a)产物与通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定义如上)反应，得到式(Ⅴ)化合物，以及3)使(Ⅴ)与式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定义如上)在碱存在下反应。在所有以上方法中，式(Ⅱ)或(Ⅹ)化合物与式(Ⅲ)化合物的摩尔比优选为2∶1-1∶1，更优选为1.5∶1-1∶1。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅱ)化合物的方法，其中R1，R2，R3和R4独立地是氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，该方法包括以下步骤ⅰ)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与原甲酸三甲酯反应，或者ⅱ)(a)环化式(Ⅸ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)，以及(b)使由此形成的产物与原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反应，或者ⅲ)使式(Ⅸ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与一种酸酐和原甲酸三甲酯在合适的温度下反应，或者ⅳ)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与羧酸二甲氧基甲酯反应。本发明提供了一种制备具有通式(Ⅱ)的3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃酮及其立体异构体的方法，其中R1，R2，R3和R4独立地是氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或酰基，该方法包括使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定义如上)与原甲酸三甲酯反应。该反应优选在一种活化剂(如酸酐)存在下进行。另一方面，本发明提供了制备通式(Ⅱ)化合物的方法，该方法包括以下步骤a)环化式(Ⅸ)化合物，以及b)使由此得到的产物与原甲酸三甲酯反应。步骤(b)的反应优选在一种活化剂(如酸酐)存在下进行。本发明包括步骤(a)和(b)单独或组合形式。又一方面，本发明提供了制备通式(Ⅱ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅸ)和(ⅩⅣ)化合物的混合物与原甲酸三甲酯和一种酸酐在合适的温度下反应。另一方面，本发明提供了制备通式(Ⅱ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅸ)化合物与酸酐和原甲酸三甲酯在合适的温度下反应。式ROCH3化合物(其中R是金属，优选碱金属，如钠或钾)是甲醇盐阴离子源。例如，式ROCH3化合物是甲醇钠。甲醇盐阴离子是CH3O-阴离子，优选该阴离子以碱金属(如钠)甲醇盐形式存在。式(Ⅵ)化合物优选具有选自氢、氟、氰基、CSNH2、CONH2和硝基的基团Z和Y。烷基部分和烷氧基、囟代烷基和囟代烷氧基的烷基部分是直链或支链的，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。囟素包括氟、溴和碘，但优选氯。酰基有碳酰基，包括C1-6烷酰基(如乙酰基)和苯甲酰基(其中苯基部分可任选取代有囟素、C1-4烷氧基或C1-4烷基)在内。通式(Ⅰ)(当W为CH3OHC＝CCO2CH3时)、(Ⅱ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的化合物可以两种几何异构体的形式存在，称作(E)-和(Z)-异构体。本发明的方法主要是生产(E)-异构体。当反应是在醇存在下进行时，甲醇优选以0.5-8当量存在，更优选为0.5-6当量，如1-4当量。在所有上述方法中，R1，R2，R3和R4优选全部是氢。再一方面，本发明提供了式(Ⅱ)化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地是氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，但不全部是氢。反应式Ⅰ示意说明了本发明的前述方法。在整个反应式Ⅰ中，基团Z1，Z2，Z，Y，R1，R2，R3和R4定义如上。在一合适的溶剂(如原甲酸三甲酯)或惰性溶剂(如烃溶剂，例如甲苯)中，在合适的压力下(优选1-5大气压，一般是大气压)和合适的温度下〔优选20-180℃，更优选90-130℃(如95-110℃)〕，使式(ⅩⅣ)化合物与原甲酸三甲酯反应可制备式(Ⅱ)化合物。在该反应中最好与原甲酸三甲酯一起使用一种酸酐〔优选是烷基酸酐(如乙酸酐或异丁酸酐)〕，在此情况下，合适的溶剂可以是酸酐、原甲酸三甲酯或这两种物质的混合物和/或惰性溶剂，例如烃溶剂(如甲苯)。另外，通过一种两步法可制备式(Ⅱ)化合物。第一步包括在合适的温度下，优选20-250℃，以50-200℃为佳(如90-150℃)和合适的压力下(一般为0.1-10大气压，优选大气压或自生压力)，最好在另一合适的酸(如冰醋酸)(优选以催化量存在)存在下，可任选地在一合适的高沸点和惰性溶剂中〔例如烃溶剂(如甲苯或二甲苯)〕环化式(Ⅸ)化合物，而加热该化合物比较合适。当使用溶剂时，进行环化反应的温度最好是所述溶剂或其与水的共沸物的沸点。在反应过程中，除掉环化反应形成的水也是优选的。第二步包括在合适的溶剂(如原甲酸三甲酯)和/或惰性溶剂(如烃溶剂，例如甲苯)中，在合适的温度下(优选20-180℃，以90-130℃为宜，如95-110℃)，使式(Ⅸ)化合物的环化产物与原甲酸三甲酯反应，从而得到式(Ⅱ)化合物。对该反应中的原甲酸三甲酯而言，使用酸酐(优选烷基酸酐，如乙酸酐或异丁酸酐)也是优选的。在此情况下，合适的溶剂可以是酸酐，或原甲酸三甲酯和酸酐的混合物。环化式(Ⅸ)化合物的产物可以是式(ⅩⅣ)化合物。这种两步法的两步可合并为“一釜法”。另外，式(Ⅱ)化合物也可按以下方法制备在合适的温度(优选20-250℃，以50-200℃为宜，例如90-150℃)和在合适的压力(0.1-10大气压，优选大气压或自生压力)下，视情况可在合适的溶剂(如乙酸酐或原甲酸三甲酯或这两种物质的混合物和/或可任选的惰性溶剂(如烃溶剂，例如甲苯或二甲苯))中，使式(Ⅸ)化合物与一种酸酐(优选烷基酸酐，如乙酸酐或异丁酸酐)和原甲酸三甲酯反应。另外，式(Ⅱ)化合物还可按以下方法制备在合适的温度(优选20-250℃，以50-200℃为宜，例如90-150℃)和合适的压力(0.1-10大气压，通常为大气压或自生压力)下，视情况可在合适的溶剂〔如乙酸酐或原甲酸三甲酯或这两种物质的混合物和/或可任选的惰性溶剂(如烃溶剂，例如甲苯或二甲苯))中，使式(Ⅸ)化合物与一种酸酐(优选烷基酸酐，如乙酸酐或异丁酸酐)和原甲酸三甲酯反应。另外，式(Ⅱ)化合物还可按以下方法制备在合适的温度(优选20-250℃，以50-200℃为宜，例如90-150℃)和合适的压力(0.1-10大气压，通常为大气压或自生压力)下，视情况可在合适的溶剂〔如乙酸酐或原甲酸三甲酯或这两种物质的混合物，或这两种物质中的一种或两种与惰性溶剂如烃溶剂(象甲苯或二甲苯)的混合物)中，使式(ⅩⅣ)和(Ⅸ)化合物的混合物与原甲酸三甲酯和一种酸酐(优选烷基酸酐，如乙酸酐或异丁酸酐)反应。在合适的条件下，酸酐(如乙酸酐)可与原甲酸三甲酯反应，生成羧酸二甲氧基甲酯(如乙酸二甲氧基甲酯)。所以，在另一方案中，使式(ⅩⅣ)化合物与羧酸二甲氧基甲酯(优选乙酸二甲氧基甲酯)在合适的温度(优选20-180℃，以90-130℃为宜，如95-100℃)下反应，可制备式(Ⅱ)化合物。另一方面，本发明提供了制备式(Ⅱ)化合物及其立体异构体的方法，该方法包括在合适的温度(优选20-180℃，以90-130℃为宜，如95-110℃)下，使式(ⅩⅣ)化合物与羧酸二甲氧基甲酯反应。对于所有制备式(Ⅱ)化合物的方法，进行该方法的设备最好适用于除去挥发性副产物。式(Ⅹ)化合物是3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮。式(Ⅸ)化合物可按标准文献的方法制备。除了上述从化合物(Ⅸ)，制备化合物(ⅩⅣ)的方法之外，化合物(ⅩⅣ)也可按文献中介绍的方法制备。通式(Ⅵ)化合物可按以下方法制备在合适的温度(优选0-150℃，如40-130℃)下，在合适的溶剂(优选极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺)中，在合适的碱存在下(优选碱金属(如钠或钾)碳酸盐)，视情况在合适的铜催化剂存在下(如囟化铜，优选氯化亚铜)，使式(Ⅰ)化合物(其中W是CH3OCH＝CCO2CH3)与通式(Ⅶ)酚反应，其中Y和Z定义如上。采用合适的方法，从式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)脱除甲醇可制备式(Ⅰ)中W是CH3OHC＝CCO2CH3的化合物。从式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)或其与式(Ⅰ)中W是CH3OCH＝CCO2CH3的化合物的混合物中脱除甲醇的方法最好包括视情况在合适的催化剂，优选酸催化剂(如硫酸氢钾(此时温度为100-300℃;优选140-300℃，如160-250℃;更优选140-160℃)或对甲苯磺酸(此时温度为80-300℃，优选80-160℃)〕存在下，也可任选地在减压(以1-50mmHg为宜，如5-30mmHg)和存在合适的溶剂条件下，将所述化合物或混合物加热到60-300℃。另外，从式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)〔无论是单独的，还是与式(Ⅰ)化合物(其中W是CH3OCH＝CCO2CH3)的混合物形式)脱除甲醇也可按下述方法进行，即制备该化合物或混合物时进行酸处理，然后可任意地在减压下(以1-50mmHg为宜，如5-30mmHg)将化合物或混合物加热到100-300℃，优选140-300℃(如160-250℃)，更优选140-160℃。式Ⅰ化合物的混合物(其中W是(CH2O)3CHCHCO2CH3和CH3OCH＝CCO2CH3可按以下方法制备;在合适的温度下(优选-10-100℃，如0-50℃)，在合适的溶剂中(优选醚，如四氢呋喃、叔丁醚或乙醚，甲酯，如(C1-4烷基)CO2CH3，芳烃，如二甲苯或甲苯，乙腈，吡啶，氯化烃，如四氯化碳，二乙氧基甲烷或甲基异丁酮)，使式(Ⅱ)化合物与式ROCH3化合物(优选甲醇钠)和选加的另一合适的碱反应，并使由此形成的产物与通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定义如上)反应;这两步反应可任意地在甲醇存在下进行。可采用标准技术，如色谱法从这两种化合物的混合物中分离出式(Ⅰ)化合物。另外，可按以下方法制备通式(Ⅰ)化合物在合适的碱(优选碱金属(如钠或钾)碳酸盐)存在下，视情况在合适的铜催化剂(如囟化铜，优选氯化亚铜)存在下，在合适的溶剂(优选极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺)中和合适的温度(优选0-150℃，如40-130℃)下，使式(Ⅰ)化合物的混合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3和CH3OCH＝CCO2CH3)或式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)与通式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定义如上)反应。式(Ⅹ)化合物可用于制备式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的方法。在这些方法完成之后，一些式(Ⅹ)化合物可保留在反应混合物中，因此最好能将其分离出以用于其它反应。本发明提供了一种从含有式(Ⅹ)化合物、乙缩醛和丙烯酸酯的混合物中得到基本上纯态的式(Ⅹ)化合物的方法，该方法包括以下步骤α)使碱水溶液与所述混合物接触，得到式(Ⅺ)化合物，其中M是碱金属或碱土金属，n是1或2，β)使(α)步骤的产物与酸接触，以得到式(Ⅻ)化合物，以及γ)使(β)步骤的产物与甲醇在强酸存在下反应，在步骤(α)或(β)后分离出式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物。另一方面，本发明提供了通式(Ⅺ)化合物，其中M是碱金属(尤其是钠或钾)或碱土金属(尤其是钙或镁)，n是1或2(取决于价数要求)。又一方面，本发明提供了一种从含有式(Ⅹ)化合物、乙缩醛和丙烯酸酯的混合物获得基本上纯态的式(Ⅹ)化合物的方法，该方法包括以下步骤α)使碱金属氢氧化物水溶液与所述混合物接触，以得到式(Ⅺ)化合物，其中M是碱金属(如钠或钾，但优选钠)或碱土金属(如钙)且n是1或2，β)使步骤(α)的产物与酸接触，以得到式(Ⅻ)化合物，以及γ)使步骤(β)的产物与甲醇在强无机酸存在下反应，在步骤(α)或(β)后分离出式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物。在步骤(α)中，碱可以是碱土金属(如钙)碳酸盐或氢氧化物，但优选碱金属碳酸盐或氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)。在步骤(β)中，酸可以是有机酸(如乙酸)，但优选无机酸(如盐酸或硫酸)。在步骤(γ)中，强酸优选是强无机酸(如硫酸或盐酸)。从式(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物的核磁共振谱可见，这两种化合物主要是以烯醇型存在。以基本上纯态获得式(Ⅹ)化合物的方法主要用于从还含乙缩醛、尤其是式(ⅩⅥ)乙缩醛、特别是式(Ⅳ)乙缩醛或丙烯酸酯、尤其是式(ⅩⅤ)丙烯酸酯、特别是式(Ⅴ)丙烯酸酯的混合物或含乙酸醛和丙烯酸酯的混合物获得式(Ⅹ)化合物。在式(ⅩⅥ)乙缩醛和式(ⅩⅤ)丙烯酸酯中，R5基是芳基(优选苯基)、苄基或杂芳基(优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基杂环)，这些基团可任意取代有囟素(特别是氯、氟或溴)、羟基、S(O)nR6(其中n是0，1或2，R6是C1-4烷基，尤其是甲基)、苄基、苯氧基或吡啶氧基〔其中后三个基团可任意被囟素(特别是氯或氟)、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基所取代〕。基本上纯态的式(Ⅹ)化合物是纯度为85%以上的化合物。反应式Ⅱ示出了前面最后一种方法。在反应式Ⅱ，M和n定义如上。式(Ⅺ)化合物制备如下在合适的温度下(优选室温下)，在溶剂中(如水或惰性烃溶剂如二甲苯)，使碱(优选氢氧化钠)水溶液和含式(Ⅹ)化合物的混合物接触。式(Ⅻ)化合物制备如下在合适的温度(优选室温)下，在合适的溶剂中(如水)，使式(Ⅺ)化合物与酸(有机酸，如乙酸)或优选无机酸(如盐酸)接触。式(Ⅹ)化合物制备如下在酸(优选强无机酸如硫酸或盐酸)存在下，在合适的溶剂中(如甲醇)，使式(Ⅻ)化合物与甲醇反应。为制备基本上纯态的式(Ⅹ)化合物，将碱(优选氢氧化钠)水溶液加到由式(Ⅹ)化合物悬浮于水中构成的混合物中，并将所得混合物搅拌，然后过滤。然后，将酸(优选盐酸)加到滤液中，用过滤的方法收集形成的固体产物，然后可进行干燥。在甲醇中及强酸(如硫酸)存在下，对固体产物加热回流。蒸发掉溶剂后得到基本上纯态的式(Ⅹ)化合物。通过结晶法(如用甲醇)可提高纯度。本发明还提供了一种制备通式(Ⅺ)化合物及其立体异构体的方法，其中M是碱金属，n是1，该方法包括在合适的温度下(优选-20-100℃，更优选-10-50℃，如0-30℃)，在四氢呋喃中，使式(ⅩⅢ)化合物、碱金属醇盐和甲酸烷基酯化合在一起。在一具体的方面中，本发明提供了一种制备式(Ⅻ)化合物及其立体异构体的方法，该方法包括以下步骤a)在合适的温度下(优选-20-100℃，更优选-10-50℃，如0℃-30℃)，使式(ⅩⅢ)化合物、碱金属醇盐和甲酸烷基酯在四氢呋喃中化合在一起，以及b)使由此形成的产物与合适的酸接触。碱金属醇盐的碱金属部分的例子是钾，但优选钠。甲酸烷基酯和碱金属醇盐的烷基部分优选是含1-4个碳原子的直链或支链。例如，它们独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。为制备通式(Ⅻ)化合物，本发明的方法可按以下步骤方便地进行往碱金属醇盐(优选甲醇钠)的四氢呋喃混合物中加入苯并呋喃-2(3H)-酮，然后加入甲酸烷基酯(优选甲酸甲酯)的四氢呋喃溶液。在合适的一段时间之后，将反应混合物加入水中，并将溶液酸化和用有机溶剂(如二氯甲烷)萃取。合并萃取液，用水洗，并通过蒸馏除掉有机溶剂，从而得到粗产物。实施例以下实施例(除实施例15之外)旨在说明本发明。包括实施例15是用类推法说明本发明的方法。所有反应都是在氮气氛下进行的。在所示的地方，NMR数据是选择性的，并未试图列出所有讯号。在整个实施例中用的缩略语定义如下mpt＝熔点 brs＝宽的单峰s＝单峰 gc＝气相色谱法d＝双重峰 m＝多重峰t＝三重峰 MS＝质谱实例1本实例说明3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的制备方法。将苯并呋喃-2(3H)酮(10.2g)、乙酐(30ml)和原甲酸三甲酯(112.1g)在100-105℃下搅拌12小时。在此期间，用迪安-斯达克装置收集低沸点液体。让该反应混合物冷却并减压浓缩(采用60℃的水浴温度)，得到棕色固体。将此固体溶于二氯甲烷(100ml)，用水(2×50ml)洗涤该溶液并减压浓缩(采用60℃的水浴温度)，得到粗产物(13.5g)。将该粗产物的一部分加入由相似的实验所得的粗产物，并将全部的粗产物溶于甲醇，然后用活性炭处理。此后，将该甲醇溶液回流30分钟，冷却至10℃以下，过滤并用冷甲醇洗涤残留物。将该残留物在50℃下真空干燥，得到灰白色固体，熔点为102-103℃。由相似的实验得到的产物给出下列物理数据1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s);7.6-7.1(4H，m);4.15(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ169.9，160.1，152.0，128.3，123.9，123.0，122.8，110.4，103.9，63.9ppm.MS分子离子m/z176.实例2本实例说明3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一种制备方法。将邻羟基苯乙酸(15.2g)、甲苯(95ml)和冰醋酸(5ml)混合并加热回流4小时，此后，不存在未溶解的原料。在此期间，用迪安-斯达克装置收集水(2.2ml)。然后，将反应混合物冷却并静置过夜。然后将乙酐(40ml)加入该反应混合物并蒸出低沸点的溶剂(大部分是甲苯)(100ml)。冷至50℃以下后，将原甲酸三甲酯(15.9g)加入该反应混合物，然后将混合物加热至100-105℃保持20小时。气相色谱分析表明，还剩下约5%的原料。将反应混合物处理并如实例1中所述方法进行纯化。实例3本实例说明3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一种制备方法。将苯并呋喃-2(3H)酮(10g)、邻羟基苯乙酸(11.3g)、乙酐(60ml)和原甲酸三甲酯(23.7g)加热至100-105℃保持14小时。在此期间，用迪安-斯达克装置收集一些挥发性产物。该反应混合物的分析表明，仍存在约5%的原料。减压浓缩该反应混合物(70℃的水浴)，得到粗产物(28-24g)。将其与由相似实验所得的粗产物合并，用甲醇重结晶，得到标题化合物。实例4本实例说明式(Ⅰ)化合物的制备方法，式(Ⅰ)中，R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为(CH3O)2CHCHCO2CH3。将(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g)溶于四氢呋喃(100ml)。向其中加入甲醇钠(2.78g)和甲醇(1.6g)。在添加时，该反应混合物变红并有放热(反应混合物由20℃升至45℃)。将该反应混合物冷至20℃，搅拌15分钟，加入4，6-二氯嘧啶(7.45g)，并搅拌22小时。然后过滤该反应混合物，残留物用二氯甲烷(50ml)洗涤。合并滤液和洗涤液并用30℃的水浴温度减压蒸发，得到橙色油状物。将其溶于二氯甲烷(200ml)，并向其中加入水(100ml)。摇震该混合物，用浓盐酸中和水层，分离出有机层并减压蒸发(采用50℃的水浴温度)，得到粘性混浊的橙色油状物(15.66g)。质子NMR表明，它主要包含式(Ⅰ)化合物，其中Z为氯，W为(CH3O)2CHCHCO2CH3，x为氧，R1、R2、R3和R4为氢。由类似的实验得到的产物给出下列物理数据1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，s);7.7-7.1(4H，m);6.9(1H，s);5.0(1H，d);4.2(1H，d);3.55(3H，s);3.4(3H，s);3.2(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3)δ170.8，170.4，162.0，158.4，150.2，130.0，129.1，127.3，126.7，122.4，107.9，104.8，55.5，53.6，52.2，48.0ppm.实例5本实例说明式(Ⅰ)化合物的(E)-异构体的制备方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢，z1为氯，W为CH3O·CH＝CCO2CH3。将少量的粘性混浊的橙色油状物(实例4中制备的)与催化量的硫酸氢钾加热至250℃保持30分钟。冷却后，将该反应混合物溶于二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)洗涤。分离出有机层并减压蒸发(采用60℃的水浴温度)，得到残留物。由类似的实验得到的产物给出下列物理数据1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，s);7.5(1H，s);7.5-7.1(4H，m);6.8(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ170.6，167.5，162.1，160.9，155.8，150.2，133.1，129.6，126.5，126.3，122.2，107.6，107.3，62.3，51.9ppm.实例6本实例说明式(Ⅰ)化合物的(E)-异构体的另一种制备方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为CH3O·CH＝CCO2CH3。将甲醇钠(2.84g)悬浮于乙酸甲酯(30ml)和甲醇(1.6g)中并将该悬浮液冷至0-5℃。用一分钟的时间将(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g)分批加入该悬浮液以保持温度低于20℃。让该反应混合物温热至室温并加入4，6-二氯嘧啶(7.45g)。该反应混合物在20-25℃下搅拌(大约)19小时。将反应混合物冷至0-5℃，再向其中加入甲醇钠(1.0g)、甲醇(0.56g)和4，6-二氯嘧啶(2.61g)。该反应混合物在室温下搅拌23小时。然后过滤该反应混合物并用乙酸甲酯(2×20ml)洗涤残留物。合并滤液和洗涤液并减压蒸发(采用60℃的水浴温度并保持足够长的时间以除去挥发性的嘧啶残留物)，得到粘稠混浊的红色油状物(17.02g)。然后，将该油状物用Kugelrohr装置在20mmHg下于160℃加热1小时。此后，向该油状物中加入硫酸氢钾(0.16g)并将其在20mmHg下于160℃保持2小时。将该油状物冷却，溶于二氯甲烷(100ml)并用含36%盐酸(1ml)的水(100ml)洗涤该溶液。分离出有机层并减压蒸发(采用30℃的水浴温度)，得到油状物。该油状物在20mmHg下于180℃加热3小时。分析表明，残留的粘性红色焦油(12.11g)是粗化合物(Ⅶ)，它直接用于下一步(实例7)。实例7本实例说明式(Ⅵ)化合物的制备方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氢，Y为2-氰基，异构体为(E)-异构体。将实例6中制备的化合物(12.11g)、2-氰基苯酚(4.15g)、碳酸钾(6.9g)、氯化亚铜(0.11g)和N，N-二甲基甲酰胺(83ml)混合在一起并在120℃下加热90分钟。然后过滤该反应混合物，并用N，N-二甲基甲酰胺(20ml)洗涤残留物。合并滤液和洗涤液并减压蒸发(采用70℃的水浴)，得到粗产物(15.87g)。将该粗产物在回流下溶于甲醇(16ml)，然后冷至0-5℃;滤出所形成的结晶，用60-80石油醚(2×10ml)洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥，得到暗棕色固体(8.71g)。由类似的实验所得的产物给出下列物理数据1H NMR(CDCl3)δ8.4(1H，s);7.6-7.8(2H，m);7.5(1H，s);7.2-7.5(6H，m);6.4(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.实例8本实例说明式(Ⅰ)化合物的(E)-异构体的另一种制备方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为CH3O·CH＝CCO2CH3。将粗化合物(Ⅰ)(其中Z是氯，W是(CH3O)2CHCHCO2CH3，X为氢R1、R2、R3和R4均为氢)(18.03g)(用包括酸处理的方法制备的)用Kugelrohr装置在160℃和10mmHg下加热4小时。得到标题化合物，为很粘的红色油状物(13.82g)。实例9本实例说明3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一种制备方法。将原甲酸三甲酯(7.95g)、异丁酐(25ml)和邻羟基苯乙酸(7.6g)混合并加热至100℃保持19小时。在此期间，用迪安-斯达克装置收集低沸点液体。然后减压浓缩该反应混合物(采用85℃的水浴温度)，得到黑色油状物(8.64g)。将该黑色油状物溶于热甲醇(20ml)，冷却该溶液后，得到标题化合物，为结晶产物(4.16g)。实例10本实例说明式(Ⅵ)化合物的另一种制备方法，其中Z为氢，Y为2-氰基，R1、R2、R3和R4均为氢，异构体为(E)-异构体。将粗化合物(Ⅰ)其中x为氢，R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为(CH3O)2CHCHCO2CH3)(14.47g)(用与实例4类似的方法制备的)、2-氰基苯酚(4.26g)、碳酸钾(7.05g)、氯化亚铜(0.12g)和N，N-二甲基甲酰胺(85ml)混合在一起并加热至120℃保持90分钟。将该反应混合物冷至30℃以下，过滤并用N，N-二甲基甲酰胺(20ml)洗涤残留物。合并滤液和洗涤液并减压浓缩(采用80℃的水浴温度)以除去N，N-二甲基甲酰胺。将所得黑色油状物溶于热甲醇(15ml)。使该溶液在室温下静置3周后，形成了一些结晶产物。该产物的H1NMR与实例7中所给出的相同。实例11本实例说明式(Ⅰ)化合物的(E)-异构体的另一种制备方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为CH3O·CH＝CCO2CH3。在氮气下，向250ml烧瓶中加入甲醇钠(6.25g，0.11mol)、乙酸甲酯(100ml)和甲醇(3.52g，0.11mol)并冷至0-5℃。将3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(21.12g，0.12mol)加入该温度保持在10℃以下的混合物中，一但添加完毕，使该反应温合物温热至室温。然后向该反应混合物中加入4，6-二氯嘧啶(15.05g，0.10ml)，并将该反应混合物在20-25℃下搅拌过夜(大约20小时)，然后使其静置一个周末。该反应混合物在40℃的旋转蒸发器上蒸发，得到红色油状物。将该红色油状物溶于甲苯(200ml)并用活性炭过滤，再用甲苯(50ml)洗涤该活性炭。合并甲苯溶液和洗涤液，用水(200ml)洗涤并在60℃的旋转蒸发器蒸发，得到粘稠的红色油状物(33.15g)。将一部分该粘稠的红色油状物(23.15g)与硫酸氢钾(0.14g)一起在120-130℃和12mmHg下加热1小时。将该混合物冷至80℃并溶于甲苯(150ml)。用水(150ml)洗涤该甲苯溶液，然后在75℃的旋转蒸发器上蒸发，得到粗产物(20.51g)。用乙酸异丙酯(25ml)结晶该粗产物，得到标题化合物(10.6g，熔点104-106℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.6(1H，s);7.5(1H，s);7.5-7.1(4H，m);6.8(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.实例12本实例说明式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为CH3O·CH＝CHCO2CH3。在室温下，向烧瓶中加入甲醇钠(2.97g，0.055mol)和乙腈(19.60g)并用2分钟加入(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(11.40g，0.065mol)，使反应混合物的温度升至约40℃。将该反应混合物冷至室温并加入4，6-二氯嘧啶(7.45g，0.05mol)，得到红棕色溶液，将其在60℃下加热6.25小时。在60℃/15mmHg压力下蒸出溶剂，得到红色半固体产物(21.85g)。该产物的气相色谱分析表明，标题化合物的强度约为55%，而式(Ⅰ)化合物(其中X为氧，R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯，W为(CH3O)2CHCHCO2CH3)的强度约为2.5%。该粗产物用乙酸异丙酯进行结晶，得到标题化合物，为固体产物(熔点103-105℃)，用气相色谱分析将其进行纯化。该固体产物给出下列物理数据1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.6(1H，s);7.5(1H，s);7.2-7.5(4H，m);6.8(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ170.3，167.2，161.8，160.6，158.5，149.9，132.8，129.2，126.1，125.9，121.9，107.2，106.9，61.9，51.5ppm.Mass spectroscopy showed a molecular ion at m/z320.质谱表明分子离子为m/z320。实例13本实例说明3-((α-甲氧基)亚甲基)-5-氯-苯并呋喃-2(3H)酮的制备方法。将5-氯苯并呋喃-2(3H)酮(4g，0.02M)、乙酐(16.7g，0.16M)和原甲酸三甲酯(4.24g，0.04M)加热至100℃保持2小时。此后，将该反应混合物冷至20℃并减压浓缩(70℃的水浴)，得到粗产物，为暗红色焦油(3.7g)。将该焦油溶于热甲醇(5ml)并使所得溶液冷却。从该溶液中结晶出固体。将上述使粗产物溶于热甲醇并收集结晶固体的步骤重复两次，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.3g)，熔点为128-130℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s);7.6-7.0(3H，m);4.2(3H，s)ppm.实例14本实例说明3-((α-甲氧基)亚甲基)-5-乙酰氧基苯并呋喃-2(3H)酮的制备方法在氮气氛下，将乙酐(25ml)和5-羟基苯并呋喃-2(3H)酮(1g，0.0067M)于室温下搅拌10分钟。此后，加入原甲酸三甲酯(1.06g，0.01M)并将所得反应混合物在100℃(±5℃)下加热12小时。然后使该反应混合物冷至室温，由该混合物中析出粉红色固体。减压浓缩该反应混合物(70℃的水浴)，得到包含粉红色固体的残留物。将该粉红色固体溶于二氯甲烷(50ml)，并将所得溶液用冷水(50ml)洗涤。然后，将有机层减压浓缩(70℃的水浴)，得到标题化合物，为粉红色针状晶体(1.15g)，熔点为206-210℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s);7.4-6.9(3H，m);4.2(3H，s);2.3(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ169.8，169.5，160.7，149.0，146.6，123.2，121.0，116.3，110.6，103.4，63.8，21.1ppm.实例15本实例说明3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一种制备方法。在20-25℃和氮气保护下，将苯并呋喃-2(3H)酮(6.7g，0.05M)溶于甲苯(40g)。加入乙酸二乙氧基甲酯(12.15g，0.075M)并将该反应混合物在100-105℃下加热28小时，蒸除低沸点的副产物。蒸出甲苯和未反应的乙酸二乙氧基甲酯，得到黄色固体产物(9.53g)，将其用甲醇结晶并在50℃下干燥，得到固体状标题化合物，熔点为101-102℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.5(3H，t);4.4(2H，q);7.1-7.6(4H，m);7.7(1H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ169.8，158.9，151.5，127.8，123.6，122.7，122.7，110.0，103.2，72.8，15.4ppm.MSmolecular ion m/z 190.实例16本实例说明3-甲酰基苯并呋喃-2(3H)酮的制备方法。在氮气保护下，将四氢呋喃(20g)和甲醇钠(4.05g，0.075M)的混合物冷至15℃。用5分钟加入苯并呋喃-2(3H)酮(6.7g，0.05M)，同时保持反应温度低于30℃。将该混合物冷至15-20℃并用2小时加入甲酸甲酯(3.9g，0.065M)于四氢呋喃(5g)中的溶液，然后将该反应混合物搅拌16小时。将所得黄色悬浮液加入水(50g)中并用36%盐酸酸化该溶液至pH约为4。用二氯甲烷(2×65g)提取标题化合物。合并提取液并用水(50g)洗涤。蒸出二氯甲烷，得到粗产物，为蜡状固体(7.41g)。通过比较本实例的产物与以前制备的分析样品3-甲酰基苯并呋喃-2(3H)酮的液相色谱，证实本实例的产物就是3-甲酰基苯并呋喃-2(3H)酮。实例17由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮制备3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮。将47%氢氧化钠水溶液(4.5g，0.05mol)加入3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g，0.05mol)的水(50g)悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时并用36%盐酸酸化至pH约为4。过滤收集固体，用水洗涤并在50℃下干燥，得到标题化合物(7.8g，熔点168-170℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.1(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)ppm.实例18由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮制备3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的钠盐。将47%氢氧化钠水溶液(4.5g，0.05mol)加入3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g，0.05mol)的水(50g)悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后，过滤收集固体。该固体用四氢呋喃(10g)洗涤并在50℃下干燥，得到标题化合物(7.1g，熔点＞300℃)。1H NMR(DMSO，250MHz)δ9.4(1H，s)，7.5(1H，d)，6.7-7.0(3H，m)ppm;13C NMR(DMSO，62.9MHz)δ178.3，172.7，147.6，129.8，121.7，119.6，117.3，107.6，91.2ppm.实例19由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮制备3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的钾盐。将85%氢氧化钾(1.73g，0.026mol)加入3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(4.4g，0.025mol)的水(100g)悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时。在60℃下减压蒸出水，得到固体的标题化合物，将其在60℃下干燥(4.7g，熔点＞300℃)。1H NMR(DMSO，250MHz)δ9.3(1H，s)，7.5(1H，s)，6.6-6.9(3H，m)ppm.13C NMR(DMSO，62.9MHz)δ178.3，172.7，147.6，129.8，121.7，119.5，117.3，107.6，91.1ppm.实例20由3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的钠盐制备3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮。将36%盐酸(4.0g，0.04mol)加入3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(6.4g，0.035mol)的水(50g)悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时，此后，过滤收集固体。该固体用水(10g)洗涤并在50℃下干燥，得到标题化合物(熔点168-170℃)。1H NMR(DMSO，250MHz)δ8.1(1H,S),7.6(113C NMR (CMSO,62.9 MHZ):δ169.7,160.0,15, 123.5 ,122.0, 109.9, 100.4, ppm实例21由3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮制备3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮。将3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(4.9g，0.03mol)于含有一滴98%硫酸的甲醇中加热回流5小时。在60℃下减压蒸出溶剂，得到残留物(5.3g)，通过比较该残留物与以前制备的标题化合物的样品的气相色谱鉴定该残留物为标题化合物(熔点(用甲醇得到的晶体)＝102-103℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)，4.2(3H，s)ppm.实例22通过分离出3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮，由化合物混合物回收3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮。将47%氢氧化钠水溶液(0.56g，0.007mol)加入以化合物混合物形式包含的3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(1.1g，0.007mol)的水(200g)悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时并过滤。滤液用36%盐酸酸化至pH约为4，过滤出固体产物并在60℃下干燥。该固体产物(0.8g)在含有一滴98%硫酸的甲醇中加热回流4小时。在40℃下减压蒸出溶剂，得到固体标题化合物(0.9g)(熔点(用甲醇得到的晶体)＝102-103℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)，4.2(3H，s)ppm.实例23通过分离出3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮，由化合物的混合物回收3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮。将47%氢氧化钠水溶液(8.5g，0.1mol)加入以化合物混合物形式包含的3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的甲苯(20g)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌24小时，过滤收集产物。该固体产物用水(10g)和二甲苯(8g)洗涤并干燥。将该产物在水(50g)中浆化并用36%盐酸酸化至pH约为1。过滤收集产物并干燥。该产物在含有1滴98%硫酸的甲醇(40g)中加热回流8小时。减压蒸出溶剂，得到标题产物(熔点(用甲醇得到的晶体)＝102-103℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)，4.2(3H，s)ppm.实例24由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮制备3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的钙盐。将3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮(3.5g，0.02mol)加入氧化钙(1.12g，0.02mol)和水(750g)中。该反应混合物在室温下搅拌3小时，此后，过滤收集固体。该固体用水(25g)洗涤并在50℃下干燥，得到标题化合物(3.3g，熔点270℃(分解)。1H NMR(DMSO，250MHz)δ9.2(1H，s)，7.5(1H，d)，6.7-7.0(3H，m)ppm.实例25由3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的钙盐制备3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮。将36%盐酸(2.0g)加入3-(α-羟基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮的钙盐(3g，0.015mol)于水(25g)中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后，过滤收集固体。该固体用水(10g)洗涤并在50℃下干燥，得到标题化合物(2.3g，熔点＝169-171℃)。1H NMR(DMSO，250MHz)δ8.1(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)ppm.实例26本实例说明其中Z1为氯的式(Ⅴ)化合物的制备方法。将含式(Ⅴ)化合物(其中Z1为氯，1.08g)和式(Ⅳ)化合物(其中Z1为氯，5.68g)的甲苯溶液用对甲苯磺酸(0.285g)处理。该混合物在130-220mmHg的真空和85-90℃下加热5小时，以蒸出该反应中所形成的甲醇。然后在15mmHg的真空和80℃下蒸出甲苯，得到产物，将其通过对照已知的标准样品进行气相色谱分析，分析表明此产物含有标题化合物(6.23g)。式(Ⅰ)化合物(其中W为(CH3O)2CHCHCO2CH3(A)或CH3O·CH＝CCO2CH3(B)，X为氧，R1、R2、R3和R4均为氢，Z1为氯)的制备列在表Ⅰ中。进行这些制备的条件及其结果也示于表Ⅰ。在表Ⅰ中，使用下列缩写gc＝气相色谱法NaOMe＝甲醇钠DCP＝4，6-二氯嘧啶FUR＝3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)酮MeOH＝甲醇MeAc＝乙酸甲酯Xyl＝二甲苯Tol＝二甲苯MeBut＝丁酸甲酯TButE＝叔丁醚CCl＝四氯化碳DEM＝二乙氧基甲烷MIBK＝甲基异丁基酮THF＝四氢呋喃DEE＝乙醚ACN＝乙腈Pyr＝吡啶表Ⅰ产物摩尔比 MeOH FUR NaOMe DCP T°C gc面积比溶剂 (A)∶(B)MeOH ＞10 1 2 2 20 97.0 ∶ 3.0MeOH ＞10 1 6 6 20 96.0 ∶ 4.0MeAc 4.4 1.3 1.2 1 20 92.3 ∶ 7.7Xyl 4.4 2 1.1 1 5 91.9 ∶ 8.1Xyl 4.4 2 1.1 1 20 91.8 ∶ 8.2MeAc 4.4 1.3 1.1 1 20 87.5 ∶ 12.5表Ⅰ(续)摩尔比 产物溶剂 MeOH FUR NaOMe DCP T°C gc面积比(A)∶(B)Tol 1 1 1 1 20 84.8 ∶ 15.2McBut 1 1 1 1 20 84.5 ∶ 15.5TbutE 1 1 1 1 20 82.5 ∶ 17.5MeAc 1.45 1 1.5 1.6 20 82.1 ∶ 17.9MeOH ＞10 1.3 1 1 20 81.8 ∶ 18.2Xyl 2 13 1.1 1 20 81.4 ∶ 18.6MeAc 1.1 1.3 1.1 1 20 81.1 ∶ 18.9MeAc 1.45 1 1.5 1.6 20 80.5 ∶ 19.5MeAc 1.45 1 1.5 1.6 20 80.4 ∶ 19.6CCl41 1 1 1 20 80.4 ∶ 19.7DEM 1 1 1 1 20 80.0 ∶ 20.0HIBK 1 1 1 1 20 79.5 ∶ 20.5MeAc 1 1 1 1 20 79.4 ∶ 20.6THF 8 1 2 2 20 79.0 ∶ 21.0DEE 1 1 1 1 20 78.2 ∶21.8THF 8 1 2 2 20 78.1 ∶ 21.9THF 1.3 1 1.3 1.3 20 77.5 ∶ 22.5MeAc 1 1 1 1 20 77.5 ∶ 22.5MeAc 1 1 1 1 20 75.5 ∶ 22.5Tol 2 1.3 1.1 1 45 75.7 24.3THF 1 1 1 1 20 75.6 ∶ 24.4THF 12 1 3 3 20 75.5 ∶24.5MeAc 1 1 1 1 20 75.5 ∶ 24.5MeAc 1.35 1 1.35 1.35 20 75.4 ∶ 24.6THF 1 1 1 1 20 75.2 ∶ 24.8MeOH ＞10 1 1 1 20 74.5 ∶ 25.8ACN 1 1 1 1 20 74.1 ∶ 25.9THF 0.9 1 0.9 0.9 20 72.1 ∶ 27.9MeAc 1.1 1.3 1.1 1 20 69.1∶30.9表Ⅰ(续)摩尔比 产物溶剂 HeOH FUR NaOMe DCP T°C gc面积比(A)∶(B)THF 1 1 1 1 50 61.5 ∶ 38.5MeAc 1 1.3 1.1 1 65 60.1 ∶ 39.9Pyr 1 1 1 1 20 45.2 ∶ 54.8ACN 1 1.3 1.1 1 65 43.1 ∶56.9Tol 1 1.3 1.1 1 60 41.9 ∶ 58.1ACN 1 1.3 1.1 1 45 32.7 ∶ 67.权利要求1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法其中W是(CH3O)2CH·CHCO2CH3或CH3O·CH=CCO2CH3，Z1为氢原子，R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，该方法包括下列步骤(a)使式(Ⅱ)化合物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)反应，(Ⅱ)其中x、R1、R2、R3和R4如上定义，以及(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，(Ⅲ)其中Z1和Z2为氢原子。2.一种制备式(Ⅳ)化合物的方法(Ⅳ)其中Z为囟原子，该方法包括使式(Ⅹ)化合物与式(Ⅲ)化合物在甲醇盐阴离子以及任选的另一种合适的碱存在下进行反应，其中Z1如上定义，Z2为囟原子。3.一种制备式(Ⅳ)化合物的方法(Ⅳ)其中Z1为囟原子，该方法在甲醇存在下进行，包括下列步骤(a)使式(Ⅹ)的化合物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)以及任选的另一种合适的碱反应，以及(Ⅹ)(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)的化合物反应，(Ⅲ)其中Z1如上定义，Z2为囟原子。4.一种制备式(Ⅴ)化合物的方法(Ⅴ)其中Z1为囟原子，该方法包括下列步骤(a)使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)以及任选的另一种合适的碱反应，以及(Ⅹ)(b)使(a)中形成的产物与式(Ⅲ)的化合物反应(Ⅲ)其中Z1如上定义，Z2为囟原子。5.包括使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)反应的方法得到的产物。(Ⅹ)6.包括使式(Ⅹ)化合物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)在甲醇存在下反应的方法得到的产物。(Ⅹ)7.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法(Ⅰ)其中W为(CH3O)2CH·CHCO2CH3或CH3O·CH＝CCO2CH3，Z1为囟原子，R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，该方法包括下列步骤(a)使式(Ⅱ)化合物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)反应，(Ⅱ)其中X、R1、R2、R3和R4如上定义，以及(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)化合物反应，(Ⅲ)其中Z1和Z2为囟原子，(b)步骤在甲醇存在下进行。8.一种制备式(Ⅵ)化合物及其立体异构体的方法(Ⅵ)其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，Y和Z独立地为氢、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，该方法包括下列步骤(a)使式(Ⅱ)化合物与式ROCH3的化合物反应，(b)使(a)的产物与式(Ⅲ)的化合物反应，以及1)(c)在(b)的产物的混合物中，由式(Ⅰ)化合物(其中W为(CH3O)2CHCHCO2CH3)脱除甲醇，和(d)使(c)的产物与式(Ⅶ)化合物反应(Ⅶ)其中Z和Y如上定义;或者2)(c)使(b)的产物与式(Ⅶ)化合物反应(Ⅶ)其中z和Y如上定义，和(d)(ⅰ)分离出式(Ⅵ)化合物，或(ⅱ)在(c)的产物的混合物中，由式(Ⅷ)化合物中脱除甲醇(Ⅷ)其中R1、R2、R3、R4、Y和z如上定义，或(ⅲ)从(c)的产物的混合物中分离出式(Ⅷ)化合物并由其脱除甲醇;或者3)(c)在(b)的产物的混合物中分离出式(Ⅰ)化合物(其中W为(CH3O)2CHCHCO2CH3和CH3O·CH＝CCO2CH3)，和(d)(ⅰ)使式(Ⅰ)化合物(其中W为CH3O·CH＝CCO2CH3)与式(Ⅶ)化合物反应，(Ⅶ)其中Y和Z如上定义，或(ⅱ)使式(Ⅰ)化合物(其中W为(CH3O)2CHCHCO2CH3)与式(Ⅶ)化合物反应，(Ⅶ)并由所形成的产物脱除甲醇，或(ⅲ)由式(Ⅰ)化合物(其中W为(CH3O)2CHCHCO2CH3)脱除甲醇，并使所形成的产物与式(Ⅶ)化合物反应，(Ⅶ)其中Y和z如上定义。9.根据权利要求1或8的方法，其中(a)和(b)步骤在甲醇存在下进行。10.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括下列步骤ⅰ)(a)使式(ⅩⅣ)化合物与原甲酸三甲酯反应，(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，(b)使(a)的产物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)反应，和(c)使(b)的产物与式(Ⅲ)化合物反应;或者ⅱ)(a)使式(ⅩⅣ)化合物与羧酸二甲氧基甲酯反应，(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，(b)使(a)的产物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)反应，和(c)使(b)的产物与式(Ⅲ)化合物反应;或者ⅲ)(a)使式(Ⅸ)化合物环化(Ⅸ)其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，使所形成的产物与原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反应，(b)使(a)的产物与式ROCH3的化合物(其中R为金属)反应，和(c)使(b)的产物与式(Ⅲ)化合物反应。11.根据权利要求10的方法，其中(b)和(c)步骤在甲醇存在下进行。12.一种制备式(Ⅱ)化合物的方法(Ⅱ)其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，该方法包括ⅰ)使式(ⅩⅣ)化合物与原甲酸三甲酯反应，(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如上定义，或者ⅱ)(a)使式(Ⅸ)化合物环化，(Ⅸ)其中R1、R2、R3和R4如上定义，和(b)使所形成的产物与原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反应，或者ⅲ)使式(Ⅸ)化合物与酸酐和原甲酸三甲酯在合适的温度下反应(Ⅸ)其中R1、R2、R3和R4如上定义，或者ⅳ)使式(ⅩⅣ)化合物与羧酸二甲氧基甲酯反应，(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如上定义。13.根据权利要求1、7、8、9、10、11或12的方法，其中R1、R2、R3和R4均为氢。14.式(Ⅱ)的化合物(Ⅱ)其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，但不全为氢。15.一种由包含式(Ⅹ)化合物、一种乙缩醛和一种丙烯酸酯的混合物制得基本上纯的式(Ⅹ)化合物的方法，(Ⅹ)该方法包括下列步骤α)使碱的水溶液和所述混合物接触，得到式(Ⅺ)化合物(Ⅺ)其中M为碱金属或碱土金属，n为1或2，β)使α)步骤的产物与酸接触，得到式(Ⅻ)的化合物(Ⅻ)以及，γ)使β)步骤的产物与甲醇在强酸的存在下反应，在步骤α)或β)分离出式(Ⅺ)或(Ⅻ)的化合物。16.式(Ⅺ)的化合物(Ⅺ)其中M为碱金属或碱土金属，n为1或2。17.一种制备式(Ⅺ)化合物及其立体异构体的方法(Ⅺ)其中M为碱金属或碱土金属，n为1，该方法包括使式(ⅩⅢ)的化合物、碱金属醇盐和甲醇烷基酯在合适的温度下于四氢呋喃中化合物(ⅩⅢ)18.一种制备式(Ⅻ)化合物及其立体异构体的方法(Ⅻ)它包括下列步骤a)使式(Ⅻ)化合物、碱金属醇盐和甲酸烷基酯在合适的温度下于四氢呋喃中化合物，以及(Ⅻ)b)使所形成的产物与合适的酸接触。全文摘要制备以下式(I)化合物的方法，其中W是(CH文档编号C07D311/12GK1062139SQ9111078公开日1992年6月24日 申请日期1991年11月14日 优先权日1990年11月16日发明者J·D·琼斯, G·A·迪布斯, P·威尔金森, J·M·菲尔登, B·G·考克斯 申请人:帝国化学工业公司