新苯并二氮衍生物的制作方法

专利名称：：新苯并二氮衍生物的制作方法技术领域：：本发明涉及医药领域中具有CCK-B受体拮抗作用和/或促胃液素受体拮抗体作用的新苯并二氮衍生物及其制备方法。关于苯并二氮衍生物，以开发作用于苯并二氮受体的中枢神经系统药物(抗精神病药)为目的，已进行了为数众多的合成研究。最近，报导了一部分显示CCK-A(缩胆囊素-A)受体拮抗作用以及CCK-B(缩胆囊素-B)受体拮抗作用的苯并二氮衍生物，而且，据报道，CCK-B受体拮抗作用强于CCK-A受体拮抗作用的该化合物抑制由五肽促胃液素刺激所致的胃酸分泌(Eur.J.Pharmacol.，162，273-280，1989)。本发明者在苯并二氮衍生物的合成研究中，发现了对苯并二氮受体亲和性低、不显示基于苯并二氮受体的显著的中枢神经系统作用、而且具有强力的CCK-B受体拮抗作用和/或促胃液素受体拮抗作用的新苯并二氮衍生物，完成了本发明。作为具有CCK-B拮抗作用的苯并二氮衍生物，已知有美国专利U.S4，820，834所示的衍生物，但本发明化合物是具有如下特征的新化合物，即在其化学结构上它的苯并二氮的1位取代基明显不同，而且在药理作用上，它具有更强且选择性(即苯并二氮受体及CCK-A受体作用弱)的CCK-B受体拮抗作用和/或促胃液素拮抗作用。本发明涉及一般式(Ⅰ)所示的新苯并二氮衍生物(式中R1可被取代的烯丙基或者5元单环、6元单环或5元-6元连环的芳香族杂环。R2可被取代的烯丙基)。以下进一步说明本发明化合物。上述一般式(Ⅰ)中的“芳基”，诸如苯基、茚基及萘基等。这些芳基可有取代基。作为取代基的例子，可有低级烷基、低级烷氧基以及卤素原子等。此外，低级烷基是碳原子数为1-6的直链状或者支链状的碳氢链，具代表性的是甲基、乙基、丙基、正丁基、正苄基、异丙基、仲丁基等。而低级烷氧基是具有上述低级烷基的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。卤素原子为诸如氟原子、氯原子或溴原子。其次，“5元单环、6元单环或者5元-6元连环的芳香族杂环”可为噻吩环、呋喃环、吡咯环、噻唑环、噁唑环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、吲哚环等。另外，本发明化合物具有不规则碳原子，因而存在异构体。而且，本发明化合物和酸形成盐。这些盐可为诸如盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等无机酸或者有机酸的盐。本发明化合物及其盐，可利用其基本骨架或取代基种类的特征，适用多种合成法进行合成制备，以下，举例说明其代表性的制备法。(式中，R1与R2如前所示)。本发明化合物(Ⅰ)可由一般式(Ⅱ)所示的氨基化合物和一般式(Ⅲ)所示的异氰酸酯化合物反应而得。异氰酸酯化合物通常采用相对于氨基化合物的等摩尔量。此反应通常于室温下，在N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等对反应惰性的溶剂中进行。反应生成物的分离精制可采用浓缩、重结晶、萃取等通常的操作。为形成化学当量或过量的盐，可将此反应生成物与酸反应，以各种盐的形式加以分离。本发明化合物具有强力且选择性的CCK-B受体拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用。以下是这些作用的测定方法。与CCK-B受体的结合作用SD大鼠约100只，于无麻醉下断头后迅速摘取全脑。加入10倍量的0.32M蔗糖水溶液，用塔夫纶玻璃匀浆器匀化。用冷却离心机离心分离匀浆(900g×10min)，其上清液再次离心分离(11500g×15min)。将得到的沉淀悬浮于0.08%TritonX-100、50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)中。此悬浮液放置30分钟后，再次于11500g离心分离15分钟，其沉淀用5mM及50mMTris-HCl缓冲液经离心分离操作，洗涤两次。其沉淀悬浮于50mMTris-HCl缓冲液，于-80℃下冻结保存，作为膜标品。膜标品室温融解后，用10mMHEPES缓冲液(130mMNaCl，5mMMgCl2，1mMEGTA，0.25mg/ml杆菌肽，pH6.5)稀释，在[125Ⅰ]BH·CCK-B存在下，于25℃下培育120分钟后，用抽滤法进行B/F分离。非特异性结合在1μM的CCK-B存在下进行测定。结合于受体上的标记配基的量用γ-计数器计测，标记配基在受体上的最大结合量以100%计，从被检药的结合竞争曲线求得Ki(CCK-B)值。本发明化合物的Ki值是0.03-10nM。以下为具体实例。对五肽促胃液素刺激所致胃酸分泌的抑制作用用套管插入乌拉坦(1.25g/kg腹腔内给药)麻醉大鼠的气管后，剖腹，暴露胃、十二指肠。喷门结扎后，在前胃部安置聚乙烯套管装置。再在十二指肠处施行小切开，从切开部向胃内方向插入聚乙烯制套管。结扎幽门部以固定套管。以3ml/min的速度，自前胃部向幽门方向灌流生理盐水(调整pH至7.0)。用pH-Start(东亚电波工业制造，AUT-201)连续滴定灌流液，以测定胃酸分泌。连续滴定是将滴定终点作pH7.0计、用25mM氢氧化钠溶液进行滴定。求得每10分钟的胃酸分析(μEq/10分钟)结果。静脉内给予五肽促胃液素(15μg/k/g/小时)。五肽促胃液素注入后酸分泌亢进，在注入60分钟时达最大值并趋稳定。其后，静脉内给予被检药，测定胃酸分泌、将五肽促胃液素注入后的最大值作为100%计，从被检药给予后的胃酸分泌量求得抑50%所需的用量，即ED50值。本试验所用的大鼠系Wistar大鼠和SD大鼠两种动物，以下仅例示SD大鼠的实例。和大鼠CCK-A受体结合作用比较的CCK-B受体选择性用20倍量的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.7)，用Polytron型匀浆器匀化SD大鼠的胰脏，将匀浆用超速离心机以50000g×10分钟离心2次。所得的沉淀悬浮于40倍量的50mMTris-HCl缓冲液(0.2%BSA、5mMMgCl2、0.1mg/ml杆菌肽、5mMDTT，pH7.7)，于-80℃下冻结保存，作为膜标品。室温融解膜标品后，用缓冲液稀释10倍，在[3H]L-364，718存在下，经37℃、30分钟培育后，用吸滤法进行B/F分离。在1μM的L-364，718的存在下测定非特异性结合。结合于受体的标记配基的量用液体闪烁计数器计测。标记配基的受体最大结合量以100%计，由被检药的结合竞争曲线求得Ki(CCK-A)值。CCK-A受体拮抗作用强的情况下可有胆汁郁滞和胆石等副作用，为此，希望是选择性的CCK-B受体拮抗剂。从上述试验可算出本发明化合物的Ki(CCK-A)/Ki(CCK-B)值，此值越大，意味着CCK-B受体选择性越高。上述试验显示了与U.S4，820，834实施例281记载的化合物同等的乃至更高的CCK-B选择性。例如，本发明化合物显示了是US4，820，834实施例281记载的化合物的CCK-B受体选择性的186倍、是实施例2的化合物的1733倍、是实施例7的化合物的864倍的极其高的CCK-B受体选择性。与苯并二氮受体的结合本发明化合物与苯并二氮受体的结合作用是极其弱的。例如，US4，820，834实施例281记载的化合物的IC50值是1.2μM(Eur.J.Pharmacol.，162，273-280，1989)，但实施例16记载的化合物即使在10μM也完全未显示结合作用。本发明化合物毒性低，适于医药使用。例如，在SD大鼠的试验中，口服时即使100mg/kg也未见严重副作用。从以上的实验可知本发明化合物具有CCK-B受体拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用，故对涉及CCK-B受体及促胃液素受体的疾病的治疗及预防是有用的。作为这类疾病的例子，可有胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Blliso综合症、促胃液素敏感性胰等消化系统疾病和食欲调节系统的障碍、疼痛、不安等中枢神经系统的障碍等。本发明化合物及其盐可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴敷剂等，可经口(包括舌下给药)或非经口给药。制剂所用的载体和赋形剂可为固体或液体状的非毒性医药用物质，例如，乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可奶油、乙二醇等及其他常用的一些物质。本发明化合物的临床给药量宜根据用药患者的症状、体重、年龄和性别等决定，通常成人每天口服1-1000mg，一次或数次分服。本发明实施的最好形态以下，说明使用本发明化合物的制剂的调制例。调制例(片剂)组成20mg片40mg片实施例16的化合物20mg40mg乳糖73.480玉米淀粉1820羟丙基纤维素45羟甲基纤维素钙44.2硬脂酸镁0.60.8合计120mg150mg</table></tables>20mg片剂的配制法将实施例16的化合物100g、乳糖367g、玉米淀粉90g用流动造粒程序装置(大川原制作所制造)均一混合。再喷雾10%的羟丙基纤维素溶液200g以造粒。干燥后，过20目的筛，加羧甲基纤维素钙20g、硬脂酸镁3g，用旋转压片剂(畑铁工所制造)，使用7mm×8.4R的臼杵压成每片120mg的片剂。40mg片剂的配制法将实施例16的化合物140g、乳糖280g、玉米淀粉70g用流动造粒程序装置(大川原制作所制造)均一混合。再喷雾10%的羟丙基纤维素溶液175g以造粒。干燥后，过20目的筛，加羧甲基纤维素钙14.7g、硬脂酸镁2.8g，用旋转压片机)(畑铁工所制造)，使用7.5mm×9R的臼杵压成每片150mg的片剂。下面，举实施例以更详细说明本发明，并且，实施例中使用的原料化合物中，关于新化合物的，作为参考例展示其制造方法。参考例1(a)在含1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮-3.54g、苯甲酰甲基溴10.46g、氯化三癸酰甲胺0.15ml、甲苯60ml的混合液中，于冰冷下加氢氧化钠9g和水20ml的混合液，于室温下搅拌6小时，在反应液中加水150ml，用甲苯100ml抽提2次，用100ml水共2次、及饱和食盐水依次洗净抽出液，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂、残留物上硅胶柱层板，用醋酸乙酯-正己烷(1∶2)混合液溶出，即得1，3-二氢-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮4.8g。理化性状融点131-133℃质量分析值EI(m/z)354(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.95(1H，d)，4.88(1H，d)，5.14(1H，d)，5.41(1H，d)，7.1-8.1(14H，m)(b)在含1，3-二氢-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮4.61g、叔丁醇钾3.65g及甲苯65ml的混合液中，于冰-甲醇浴冷却下，加入亚硝酸异戊酯2.1ml，搅拌2小时。将反应液注入含冰水130ml、醋酸6.5ml、醋酸乙酯130ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯130ml抽提水层，合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残留物中加甲苯共沸后，加甲苯20ml，于冰冷下搅拌1小时，滤取析出的结晶，得1，3-二氢-3-肟基-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮2.74g。理化性状融点209-213℃质量分析值EI(m/z)383(M+)核磁共振谱(CDCl3+DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.25(1H，d)，5.51(1H，d)，7.0-8.1(14H，m)，10.6(1H，br)(c)将含1，3-二氢-3-肟基-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.84g、5%钌-碳粉末0.21g及甲醇20ml的混合液在氢气加压下(8kg/cm2)，于60℃搅拌一夜。除去反应液的催化剂，减压蒸去溶剂，将残留物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(30∶1)的混合液溶出，得3-氨基-1，3-二氢-1苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.76g。理化性状质量分析值EI(m/z)369(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.46(2H，br)，4.65(1H，s)，5.33(2H，s)，7.0-8.1(14H，m)参考例2(实施例2的原料)(a)在含1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮12.12g、2-溴代-2′-甲基苯乙酮16.40g、氯化三癸酰甲胺0.27g、甲苯180ml的混合液中，于冰冷下，加含氢氧化钠29.55g和水60ml的混合液，于室温下搅拌1.5小时。分取有机层，用甲苯450ml抽提水层。合并有机层，用水150ml共4次及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。将蒸去溶剂所得的沉淀上硅胶柱层析，将醋酸乙酯-正己烷(3∶2-1∶1)混合液的溶出组份用醋酸乙酯-正己烷混合液重结晶，得1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮14.78g。理化性状融点119-121℃质量分析值EI(m/z)368(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.46(3H，s)，3.93(1H，d)，4.87(1H，d)，5.14(2H，d)，7.05-7.75(13H，m)(b)于-20℃下，在含1.3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮14.70g、甲苯205ml的混合液中加叔丁醇钾11.19g，搅拌20分钟，在10分钟内滴加亚硝酸异戊醇7.01g，于-20-15℃下搅拌1.5小时。将反应液注入含冰水410g、醋酸20ml、醋酸乙酯410ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯200ml抽提水层。合并有机层，用水、饱和食盐水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将蒸去溶剂后所得的残渣用醋酸乙酯-正己烷混合液粉末化，得含少量原料的1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮12.33g。将这一部分上硅胶柱层析，将醋酸乙酯-正己烷(1∶1)混合液的溶出组分用醋酸乙酯-正己烷混合液重结晶，得纯品。理论性状融点222-227℃元素分析值(以C24H19N3O3计)C(%)H(%)N(%)理论值72.534.8210.57实验值72.374.9110.32质量分析值EI(m/z)397(M+)核磁共振谱(DMSO，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，5.35(2H，s)，7.10-7.90(13H，m)，11.08(1H，s)(c)将含1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮20.98g、5%钌-碳粉末4.20g及甲醇420ml的混合液在氢气加压下(8kg/cm2)于60℃下搅拌23小时。除去反应液的催化剂，蒸去溶剂后，在所得的残渣19.07g中依次加入乙腈285ml、含(土)-苯杏仁酸7.57g的乙腈100ml。在室温下搅拌1小时后，滤取析出的结晶，用乙腈65ml洗净，即得3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·苦杏仁酸盐16.36g。理化性状融点146-150℃质量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振谱(DMSO，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，4.64(1H，s)，4.86(1H，s)，5.35(2H，s)，6.22(4H，br)，7.23-7.85(18H，m)将上述所得的苦杏仁酸盐用二氯甲烷、0.25N氢氧化钠水溶液处理，即得游离的3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。理化性状质量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.10((2H，br，s)，2.44(3H，s)，4.62(1H，s)，5.20(2H，s)，7.10-7.69(13H，m)和参考例1和2同样地，可得下述参考例3-10的化合物参考例3(实施例3的原料)(a)目的化合物1，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)399(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.74(3H，s)，5.15(1H，d)，5.29(1H，s)，5.40(1H，d)，6.81(2H，d)，7.0-7.7(9H，m)，7.84(2H，m)参考例4(实施例4的原料)(a)1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状融点179-181℃元素分析值(以C22H17N3O2计)C(%)H(%)N(%)理论值74.474.8211.82实验值74.474.7811.65(b)目的化合物1，3-二氢-1-烟酰甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-烟酰甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)370(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.56(2H，br)，4.67(1H，s)，5.32(2H，s)，7.0-7.8(10H，m)，8.91(1H，dt)，8.73(1H，dd)，9.14(1H，d)参考例5(实施例5的原料)(a)目的化合物1，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)399(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.90(3H，s)，4.63(1H，s)，5.11(1H，d)，5.38(1H，d)，6.8-8.0(13H，m)，参考例6(实施例6的原料)(a)目的化合物1，3-二氢-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1，3-二氢-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.12(2H，br，s)2.31(3H，s)，4.62(1H，s)，5.30(2H，s)，7.08-7.78(13H，m)参考例7(实施例7的原料)(a)目的化合物1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)368(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，3.93(1H，d)，4.88(1H，d)，5.26(2H，d)，7.06-7.85(13H，m)(b)目的化合物1，3-二氢-1-(4′甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯苯并二氮-2-酮理化性状融点221-224℃元素分析值(以C24H19N3O3计)C(%)H(%)N(%)理论值72.534.8210.57实验值72.454.9110.39质量分析值EI(m/z)397(M+)核磁共振谱(DMSO，TMS内部标准)δ2.36(3H，s)，5.52(2H，d)，7.24-7.94(13H，m)，11.07(1H，s)(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.00(2H，br，s)2.34(3H，s)，4.66(1H，s)，5.34(2H，s)，7.16-7.88(13H，m)，参考例8(实施例8的原料)(a)目的化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮参考例9(实施例9的原料)(a)目的化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)403(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.33(2H，br)，4.62(1H，s)，5.09(1H，d)，5.28(1H，d)，7.1-7.8(13H，m)参考例10(实施例10的原料)(a)目的化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)403(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.85(2H，br)，4.70(1H，s)，5.20(1H，d)，5.43(1H，d)，7.0-8.1(13H，m)参考例11(实施例11的原料)(a)在含1，3-二氢-5-苯基-2H，1，4-苯并二氮-2-酮1.18g、2-溴乙酰噻吩3.6g、氯化三癸酰甲胺0.05ml、甲苯20ml的混合液中，于冰冷下，加10N氢氧化钠水溶液6ml，于室温下搅拌5小时。在反应液中加水100ml，用甲苯抽提，用水及饱和食盐水洗净抽提液，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物上硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶1)混合液溶出，即得1，3-二氢-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.79g。理化性状质量分析值FAB，Pos(m/z)361(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.94(1H，d)，4.88(1H，d)，5.11(1H，d)，5.33(1H，d)，6.95-7.9(12H，m)(b)在含1，3-二氢-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.78g、叔丁醇钾0.61g、甲苯11ml的混合液中，于冰-甲酸浴冷却下，加亚硝酸异戊酯0.44ml，搅拌3小时。将反应液注入含冰水20ml、醋酸1ml、醋酸乙酯20ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯20ml抽提水层，合并有机层，用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物中加甲苯共沸后，加甲苯5ml取其结晶，即得1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯苯并二氮-2-酮0.43g。理化性状质量分析值EI(m/z)389(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.27(1H，d)，5.53(1H，d)，7.0-8.3(12H，m)，10.9(1H，br)(c)将含1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.4g、5%钌-碳粉末0.15g、甲醇15ml的混合液于氢气加压下(8kg/cm2)，于60℃搅拌一夜。除去反应液的催化剂、减压蒸去溶剂，残留物上硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(40∶1)混合液溶出，取得3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.27g。理化性状质量分析值FAB，Pos(m/z)376(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.0(2H，br)，4.68(1H，s)，5.25(2H，s)，6.9-7.9(12H，m)参考例12(实施例12的原料)(a)将含1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.18g、氢化钠0.21g、N，N-二甲基甲酰胺25ml的混合液于室温下搅拌30分钟，在反应液中缓缓加入1-苄氧羰基-3-溴代乙酰吲哚2.05g，于室温下搅拌3小时。冷却反应液，加水100ml，用醋酸乙酯-甲苯(2∶1)混合液抽提，用水及饱和食盐水洗净抽出液、用无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂。残留物上硅胶柱层析，用醋酸乙酯-正己烷(1∶2)混合液溶出，即得1-[(1-苄氧羰基-3-吲哚羰基)甲基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.4g。理化性状质量分析值EI(m/z)527(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.95(1H，d)，4.90(1H，d)，5.16(2H，s)，5.37(2H，s)，7.0-7.8(16H，s)，8.0-8.4(3H，m)(b)在含1-[(1-苄基羰基-3-吲哚羰基)甲基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.58g、叔丁醇钾0.84g、甲苯15ml的混合液中，于冰-甲醇溶冷却下，加入亚硝酸异戊酯0.67ml，搅拌3小时。将反应液注入含冰水30ml、醋酸1.5ml、醋酸乙酯30ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯30ml抽提水层，合并有机层，用水及饱和食盐洗净后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸去溶剂，残留物中加入甲苯共沸后，加甲苯20ml，取析出的结晶，即得-1，3-二氢-1-(3-吲哚羰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.21g。理化性状质量分析值EI(m/z)422(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.27(1H，d)，5.51(1H，d)，7.0-8.3(13H，m)，8.48(1H，d)，11.03(1H，s)，12.09(1H，s)(c)将含1，3-二氢-1-(3-吲哚羰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.18g、5%钌-碳粉末0.3g、甲醇23ml的混合液在氢气加压下(8kg/cm2)于60℃搅拌一夜。除去反应液的催化剂、减压蒸去溶剂，残留物上硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(20∶1)混合液溶出，即得3-氨基-1，3-二氢-1-(3-吲哚羰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.38g。理化性状质量分析值FAB，Pos，(m/z)409(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.23(2H，br)，4.48(1H，s)，5.17(1H，d)，5.46(1H，d)，7.0-7.8(12H，m)，8.09-8.3(1H，m)8.43(1H，s)，12.0(1H，br)与参考例1或2同样处理，可得参考例13的化合物。参考例13(实施例13的原料)(a)目的化合物1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。理化性状质量分析值EI(m/z)374(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.59(3H，s)，3.95(1H，d)，4.80(1H，d)，4.88(1H，d)，5.32(1H，d)，6.97(1H，d)，7.0-7.8(10H，m)(b)目的化合物1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)403(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ2.49(3H，s)，5.24(2H，s)，7.0-8.0(11H，m)，11.03(1H，s)6.97(1H，d)，7.0-7.8(10H，m)(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值EI(m/z)389(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.44(2H，s)，2.57(3H，s)，4.64(1H，s)，4.89(1H，d)，5.31(1H，d)，6.96(1H，d)，7.1-7.8(10H，m)参考例14将含3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮4.28g、(s)-苦杏仁酸1.59g、3，5-二氯水杨醛63mg、乙腈110ml的混合液于室温下搅拌3天，滤取析出的结晶，用乙腈100ml洗净，即得(R)-3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮，(S)-苦杏仁酸盐白色结晶5.13g。理化性状1)[α]20D＝+170°(C＝1.0，MeOH)2)融点179-182℃3)元素分析值(以C30H27N3O5S计)C(%)H(%)N(%)S(%)理论值66.535.027.765.92实验值66.485.087.715.90参考例15(实施例15的原料)和参考例14同样，可得以下的化合物。(S)-3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸盐原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮和(R)-苦杏仁酸理化性状1)[α]20D＝-171°(C＝1.0，MeOH)2)融点178-181℃3)元素分析值(以C30H27N3O5S计)C(%)H(%)N(%)S(%)理论值66.535.027.765.92实验值66.425.037.695.94参考例16(实施例18及19的原料)(a)在含3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮200mg、N，N-二甲基甲酰胺1.5ml及N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸116mg的混合液中，于冰冷却下加入二苯基磷酸迭氮172mg和三乙胺63mg，于冰冷却下搅拌1小时，室温下搅拌一夜。在反应液中加入10%枸橼酸水溶液20ml，用醋酸乙酯-甲苯(2∶1)50ml抽提，用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗净抽出液，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物用正己烷结晶化，取结晶，用正己烷洗净，即得1，1-二甲基乙基[(S)-2-[[2，3-二氢-1(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸酯324mg。理化性状质量分析值FAB，Pos.(m/z)631(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ1.40(9H，s)，2.33(3H，s)，3.00-3.30(3H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.59-5.62(1H，m)，7.10-7.83(20H，m)(b)于冰冷下，在1，1-二甲基乙基[(s)-2-[[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸酯300mg中加入4当量盐酸-醋酸乙酯溶液1.2ml，于冰冷下搅拌1小时。反应液用1当量的氢氧化钠水溶液调pH至9，用醋酸乙酯10ml抽提2次，抽出液用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物上硅胶柱层析，用醋酸乙酯溶出，即得2(S)-氨基-N-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]苯丙酰胺的非对映立体异构物-A(以下称作化合物(b)-A)89mg(Rf值0.58)及非对映立体异构物-B(以下称作化合物(b)-B)53mg(Rf值0.45)。理化性状化合物(b)-A质量分析值FAB，Pos.(m/z)531(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.32(3H，s)，2.82(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.71(1H，dd)，5.28，5.35(各1H，各d)5.70(1H，d)，7.10-7.90(20H，m)，8.90(1H，d)Rf值0.55;展开溶剂醋酸乙酯化合物(b)-B质量分析值FAB，Pos.(m/z)531(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.32(3H，s)，3.70(1H，dd)，3.37(1H，dd)，3.75(1H，dd)，5.26，5.38(各1H，各d)5.68(1H，d)，7.10-7.90(20H，m)，8.98(1H，d)Rf值0.45;展开溶剂醋酸乙酯(c)在含上述(b)工序所得的化合物(b)-A89mg和二氯甲烷0.5ml的混合液中，滴入异硫氰酸苯酯25mg和二氯甲烷0.5ml的混合液，于室温下搅拌15小时。蒸去反应液的溶剂，残留物中加正己烷，取析出的结晶，即得1-[[1-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基-1-氧代-3-苯基]丙-2(S)-基]-3-苯基硫脲(称作化合物(C)-A)91mg。另一方面，将上述(b)工序所得的化合物(b)-B53mg进行上述同样的操作，得1-[[1-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基-1-氧代-3-苯基]丙-2(S)-基]-3-苯基硫脲(化合物(C)-B)60mg。理化性状化合物(C)-A质量分析值FAB，Pos.(m/z)666(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，3.34-3.45(2H，m)，5.23，5.34(各1H，各d)5.41(1H，m)，5.603(1H，d)6.80-8.00(26H，m)化合物(C)-B质量分析值FAB，Pos.(m/z)666(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，3.35-3.42(2H，m)，5.20，5.37(各1H，各d)5.37(1H，m)，5.60(1H，d)6.80-7.95(26H，m)(d)在上述化合物(C)-A83mg中，加入三氟醋酸0.15ml，于室温下搅拌3小时。蒸去反应液的溶剂，残留物上硅胶柱层析，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)溶出。溶出物溶解于二氯甲烷后，用1当量的氢氧化钠水溶液及水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，即得(+)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(称作化合物(d)-A)29mg。另一方面，用上述(C)工序所得的化合物(C)-B60mg进行上述同样的操作，即得(-)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(称作化合物(d)-B)19mg。理化性状化合物(d)-A质量分析值FAB，Pos.(m/z)384(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，4.63(1H，s)，5.31(2H，s)，7.14-7.84(13H，m)化合物(d)-B质量分析值FAB，Pos.(m/z)384(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.33(3H，s)，4.63(1H，s)，5.31(2H，s)，7.14-7.84(13H，m)(e)将含上述化合物(d)-A15mg、R(-)-苦杏仁酸10mg及含水苯1.5ml的悬浊液加热，待溶解后冷却。取析出的结晶，即得(+)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·-2[R(-)-苦杏仁酸盐]·-水合物(非对映立体异构物-A，实施例18的原料)15mg。另，取上述化合物(d)-B9mg及S(+)-苦杏仁酸8mg，进行上述同样处理，即得(-)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[S(+)-苦杏仁酸盐]·-水合物(非对映立体异构物-B，实施例19的原料)8mg。理化性状非对映立体异构物-A比旋光度[α]D＝+47.96°(C＝1.03，MeOH)元素分析值(以C24H21N3O2·2C8H8O3·H2O计)C(%)H(%)N(%)理论值68.075.575.95实验值68.235.335.96非对映立体异构物-B比旋光度[α]D＝-50.68°(C＝1.10，MeOH)核磁共振谱(DMSO，TMS内部标准)δ2.34(3H，s)，4.89(1H，s)，5.08(2H，s)，5.25-5.40(2H，m)，7.10-7.85(18H，m)参考例17(实施例18及19的原料)将含3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮2.16g、R(-)-苦杏仁酸1.71g、3，5-二氯水杨醛32mg及含水苯20ml的悬浊液加热，待溶解后在室温下放冷。加少量前述参考例16(C)所得的非对映立体异构物-A，于室温下搅拌3天。取析出的结晶，即得(+)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[R(-)-苦杏仁酸盐]·一水合物3.00g。此化合物比旋光度及核磁共振谱与参考例16的非对映立体异构物-A完全一致。取非对映立体异构物-B200mg、S(+)-苦杏仁酸159mg及3，5-二氯水杨醛3mg，进行与上述同样的处理，即得(-)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[S(+)-苦杏仁酸盐]·-水合物226mg。此化合物的理化性状和非对映立体异构物-B完全一致。参考例18(实施例16及实施例20-25的原料)在含3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮2.75g的乙腈溶液55ml中，加入S(+)-苦杏仁酸0.98g，于室温下搅拌。30分钟后，加3，5-二氯水杨醛41mg，再搅拌18小时。取析出的结晶，用乙腈15ml洗净，即得(R)-3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸盐2.94g。理化性状[α]20D＝+152.5°(C＝1.00，MeOH)融点157-160℃元素分析值(以C24H21N3O2·C8H8O3计)C(%)H(%)N(%)理论值71.765.467.85实验值71.645.497.79和参考例18一样进行操作，得参考例19的化合物。参考例19(实施例17的原料)生成化合物名(S)-3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸盐原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮，R(-)-苦杏仁酸及3，5-二氯水杨醛。理化性状[α]20D＝151.2°(C＝1.00，MeOH)融点157-160℃元素分析值(以C14H21N3O2·C8H8O3计)C(%)H(%)N(%)理论值71.765.467.85实验值71.745.567.86和参考例1和2同样，可得以下参考例20的化合物参考例20(实施例26的原料)目的化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-萘酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氢-1-(2-萘酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性状质量分析值FAB，Pos.(m/z)420(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.78(2H，br)，4.71(1H，s)，5.37(1H，d)，5.59(1H，d)，7.0-8.1(15H，m)，8.42(1H，s)实施例1在含3-氨基-1，3-二氢-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.74g和四氢呋喃5ml的混合液中，加入3-甲苯基异氰酸酯0.27g和四氢呋喃3ml的混合液，于室温下搅拌4小时。蒸去反应液的溶剂，残留物用甲苯-正己烷重结晶，即得1-[2，3-二氢-2-氧代-1-苯甲酰甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲0.78g。理化性状融点212-214℃元素分析值(以C31H20N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.095.2111.15实验值74.215.2611.08质量分析值FAB，Pos.(m/z)503(M++1)实施例2在含3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮5.75g、四氢呋喃60ml的混合液中，加入3-甲苯基异氰酸酯2.24g、四氢呋喃5ml的混合液，于室温下搅拌1.5小时。蒸去反应液的溶剂，所得的残渣用二氯甲烷-乙醚重结晶，即得1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲7.01g。理化性状融点141-143℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.435.4910.83质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)和实施例1或2同样，可制得以下实施例的化合物。实施例3生成化合物名1-[2，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点175-178℃元素分析值(以C32H28N4O4计)C(%)H(%)N(%)理论值72.175.3010.52实验值72.205.6010.23质量分析值FAB;Pos.(m/z)533(M++1)实施例4生成化合物名1-[2，3-二氢-1-(烟酰甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点239-241℃元素分析值(以C30H25N5O3计)C(%)H(%)N(%)理论值71.565.0013.91实验值71.575.2013.80质量分析值EI(m/z)503(M+)实施例5生成化合物名1-[2，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点160-163℃元素分析值(以C32H28N4O4·0.5H2O计)C(%)H(%)N(%)理论值70.955.4110.35实验值70.745.2810.23质量分析值FAB，Pos.(m/z)533(M++1)实施例6生成化合物名1-[2，3-二氢-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(3′甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点225-227℃元素分析值(以C32H28N4O4计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.385.4310.72质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例7生成化合物名1-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点193-196℃元素分析值(以C32H28N4O4计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.565.5010.77质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例8生成化合物名1-[1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点214-216℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl计)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理论值69.344.6910.436.60实验值69.144.6910.386.76质量分析值EI(m/z)536(M+-1)实施例9生成化合物名1-[1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮以及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点191-193℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl·0.3H2O计)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理论值68.634.7710.336.54实验值68.874.7610.136.48质量分析值FAB，Pos.(m/z)537(M+)实施例10生成化合物名1-[1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯理化性状融点139-142℃(PhCH3-C2H5OH)元素分析值(以C31H25N4O3Cl计)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理论值69.344.6910.436.60实验值69.244.7010.396.58质量分析值EI(m/z)536(M+-1)实施例11将含3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.26g、3-甲苯基异氰酸酯95mg、四氢呋喃5ml的混合液于室温下搅拌2小时。减压蒸去反应液的溶剂，在残留物中加入甲苯-乙醚(1∶1)混合液5ml，取结晶，即得1-[2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲0.2g。此化合物具有下述理化性状ⅰ)融点189-192℃ⅱ)元素分析值(以C29H24N4O3计)S(%)理论值6.30实验值6.25ⅲ)质量分析值FAB，Pos.(m/z)509(M++1)和实施例11同样操作，可合成下述化合物。实施例121-[2，3-二氢-1-(3-吲哚基羰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(3-吲哚基羰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯。此化合物具有下述理化性状。ⅰ)融点232-237℃ⅱ)元素分析值(以C33H27N5O3·0.1H2O计)C(%)H(%)N(%)理论值72.915.3812.88实验值72.765.1712.71ⅲ)质量分析值FAB，Pos.(m/z)542(M++1)实施例13和实施例11同样地操作，可得下述化合物1-[2，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯ⅰ)融点150-153℃ⅱ)质量分析值FAB，Pos.(m/z)523(M++H)ⅲ)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，5.32(2H，s)，5.42(1H，d)，6.78(1H，d)，7.0-7.8(14H，m)，7.94(1H，d)，9.01(1H，s)实施例14将含(R)-3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸盐5.1g、1N氢氧化钠水溶液18ml、水50ml、二氯甲烷20ml的混合液于冰冷却下搅拌30分钟。用二氯甲烷抽提反应液，抽出液经无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得游离胺3.7g。将含上述所得的游离胺、3-甲苯基异氰酸酯1.26g、四氢呋喃27ml的混合液于室温下搅拌5小时。减压蒸去反应液的溶剂，在残渣中加入乙腈50ml，滤取析出的结晶，即得(R)-1-[2，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲白色结晶4.5g。理化性状ⅰ)[α]20D＝-158°(C＝1.0，CH2Cl2)ⅱ)融点203-206℃ⅲ)元素分析值(以C30H26N4O3S计)C(%)H(%)N(%)S(%)理论值68.955.0110.726.14实验值69.115.1910.716.04实施例15和实施例14一样，可得下述化合物(S)-1-[2，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物(S)-3-氨基-1，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸盐及3-甲苯基异氰酸酯。理化性状ⅰ)[α]20D＝-158°(C＝1.0，CH2Cl2)ⅱ)融点204-206℃ⅲ)元素分析值(以C30H26N4O3S计)C(%)H(%)N(%)S(%)理论值68.955.0110.726.14实验值69.015.0310.666.07实施例16将(R)-3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸盐2.87g溶解于二氯甲烷60ml中，加0.25N氢氧化钠水溶液40ml，搅拌10分钟。用水、饱和食盐水依次洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用所得的游离胺及3-甲苯基异氰酸酯0.75g进行与实施例1同样的操作，即得(R)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲2.39g。理化性状[α]20D+138.1°(C＝0.99，CH2Cl2)融点197-199℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.455.5310.88质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)和实施例16一样，可得以下的实施例17-25化合物。实施例17(S)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物(S)-3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸盐及3-甲苯基异氰酸酯理化性状[α]20D＝-136.9°(C＝1.01，CH2Cl2)融点194-198℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.295.5810.72质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例18生成化合物(+)-1-[2，3-二氢-1-(4-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲原料化合物(+)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[R(-)-苦杏仁酸盐]·-水合物和3-甲苯基异氰酸酯。理化性状[α]20D＝+88.3°(C＝1.00，MeOH)融点130-133℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.525.6110.72质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例19生成化合物(-)-1-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲原料化合物(-)-3-氨基-1，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[S(+)-苦杏仁酸盐]·一水合物和3-甲苯基异氰酸酯。理化性状[α]D＝-86.3°(C＝1.02，MeOH)融点143-145℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.415.5810.69质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例20生成化合物(R)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-苯基脲原料化合物(R)-3-氨基-2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·S(+)-苦杏仁酸盐以及苯基异氰酸酯理化性状[α]D＝+128.7°(C＝1.00，CHCl3)融点229-231℃元素分析值(以C31H26N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.095.2111.15实验值74.075.3311.00质量分析值FAB，Pos.(m/z)503(M++1)实施例21(R)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(2-甲苯基)脲原料化合物(R)-3-氨基-2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸盐及2-甲苯基异氰酸酯理化性状[α]20D＝+151.8°(C＝1.03，CH2Cl3)融点178-181℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.345.4510.84质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例22生成化合物名(R)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(4-甲苯基)脲原料化合物(R)-3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸盐及4-甲苯基异氰酸酯理化性状[α]20D＝+149.6°(C＝0.39，DMF)融点256-295℃元素分析值(以C32H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值74.405.4610.85实验值74.335.6010.68质量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)实施例23生成化合物名(R)-1-(3-氯苯基)-3-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]脲原料化合物(R)-3-氨基-2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·S(+)-苦杏仁酸盐及3-氯苯基异氰酸酯理化性状[α]D＝+115.8°(C＝1.00，CHCl3)融点132-133℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl·0.2H2O计)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理论值68.874.7410.366.56实验值68.734.7510.396.74质量分析值FAB，Pos.(m/z)537(M++1)实施例24生成化合物名(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]脲原料化合物R-3-氨基-2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·S(+)-苦杏仁酸盐及4-氯苯基异氰酸酯理化性状[α]D＝+134.9°(C＝1.00，DMF)融点244-246℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl计)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理论值69.344.6910.436.60实验值69.164.7510.376.59质量分析值FAB，Pos.(m/z)537(M++1)实施例25生成化合物名(R)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲原料化合物(R)-3-氨基-1，3-氨基-1，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸盐及3-甲氧基苯基异氰酸酯理化性状[α]20D＝+151.5°(C＝0.31，CH2Cl2)融点192-195℃元素分析值(以C32H28N4O4计)C(%)H(%)N(%)理论值72.175.3010.52实验值72.115.3210.51质量分析值FAB，Pos.(m/z)533(M++1)和实施例1或2同样操作，得下述实施例26的化合物。实施例26生成化合物名1-[2，3-二氢-1-(2-萘酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯酰)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氢-1-(2-萘酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯酰异氰酸酯理化性状融点204-206℃(PhCH3-ET2O)元素分析值(以C35H28N4O3计)C(%)H(%)N(%)理论值76.075.1110.14实验值75.965.1410.08质量分析值FAB，Pos.(m/z)553(M++1)核磁共振谱(DHSO-d6，TMS内部标准)δ2.25(3H，s)，5.42(1H，d)，5.69(1H，d)，5.78(1H，d)，6.76(1H，d)，7.0-7.8(15H，m)，7.9-8.2(4H，m)，8.80(1H，s)，9.00(1H，s).权利要求1.新的苯并二氮衍生物或其制药学上容许的盐，其特征在于，以如下一般式表示式中R1为可被取代的烯丙基或5元单环、6元单环或5元-6元连环的芳香族杂环基；R2为可被取代的烯丙基。2.按权利要求1所述的苯并二氮衍生物或其制药学上容许的盐，其特征在于，R1为可被低级烷基、低级烷氧基和卤素原子取代的烯丙基。3.按权利要求1所述的苯并二氮衍生物或其制药学上容许的盐，其特征在于，R1为可被低级烷基、低级烷氧基和卤素原子取代的5元杂环。4.按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基]-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制药学上容许的盐。5.按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为(R)-1-[2，3-二氢-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制药学上容许的盐。6.按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为1-[2，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制药学上容许的盐。7.按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为(R)-1-[2，3-二氢-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基](3-甲苯基)脲或其制药学上容许的盐。8.按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为(+)-1-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制药学上容许的盐。9.按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为(-)-1-[2，3-二氢-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制药学上容许的盐。10.医药组成物，其特征在于含有权利要求1所记载的新苯并二氮衍生物或其盐。11.按权利要求10所述的医药组成物，其特征在于，具有CCK-B受体拮抗作用或促胃液素受体拮抗作用。12.按权利要求11所述的医药组成物，其特征在于，作为不诱发与CCK-A受体相关的副作用，而抑制由促胃液素所致的生理功能障碍诱发的疾病，特别是胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison综合症的治疗药。13.按权利要求11所述的医药组成物，其特征在于，作为不诱发与CCK-A受体相关的副作用，而抑制由CCK-B受体所致的生理功能障碍诱发的疾病，特别是食欲调节系统障碍及疼痛所致的疾病的治疗药，而且是抗不安剂等的中枢神经系统障碍的治疗药。14.一般式(式中，R1为可被取代的烯丙基或5元单环、6元单环或5元-6元连环的芳香族杂环基;R2为可被取代的烯丙基)所示的新苯并二氮衍生物及其盐的制备方法，其特征在于，使一般式所示的3-氨基苯并二氮衍生物与一般式OCN-R2所示的异氰酸酯化合物进行反应。全文摘要本发明是关于一般式(I)所示的新苯并二氮衍生物(式中R文档编号C07D243/24GK1063103SQ9111196公开日1992年7月29日申请日期1991年12月25日优先权日1990年12月25日发明者佐藤正人,近藤裕,冈本芳典,西田明登,本田一男,斋藤仁之申请人:山之内制药株式会社