奥沙利铂的制备的制作方法

专利名称：奥沙利铂的制备的制作方法技术领域：本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂的合成制备。背景技术： 奥沙利铂属铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。奥沙利铂又名草酸铂，英文名Oxaliplatin，缩写为L-OHP，全称为顺式-草酸(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)[cis-oxalato(trans-(1R，2R)-(-)-1，2-diaminocyclohexane)platinum(II)]，分子量为397.33，化学结构式 奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发，1997年在法国获批准应用于临床，主要用于治疗转移性大肠直肠癌。目前已在多个国家或地区获批准应用于临床。美国FDA也认可批准治疗大肠直肠癌。奥沙利铂是以草酸根及反式-(-)-1，2环己胺(DACH)作配体与二价金属铂形成的配合物。《贵金属》2000年第21卷第1期刊载的“草酸铂的合成及其结构表征”一文中，报道了奥沙利铂的合成方法，其合成路线为 《Drugs of the future》1989年第14卷第6期刊载的“Oxaliplatin”一文中也报道了奥沙利铂的合成方法，其工艺路线为 上述两篇文献公开的奥沙利铂的合成是以顺式-二氯环己二胺合铂(II)或顺式-二碘环己二胺合铂(II)为中间体，加硝酸银水解反应，然后过滤除去氯化银或碘化银沉淀，母液中加入草酸钾或草酸钠，反应后生成奥沙利铂水溶液，减压浓缩得奥沙利铂产品。这种制备技术由于采用多步化学反应，导致工艺流程冗长复杂，产品收率较低。发明内容本发明目的在于提供一种工艺流程简便的奥沙利铂制备方法。本发明的奥沙利铂制备方法，采用顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，其分子式Pt(DACH)Cl2，其结构式为 或顺式-二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，其分子式Pt(DACH)I2，其结构式为 在40℃至75℃避光条件下与草酸银Ag2C2O4反应，两者的反应摩尔比为1∶1，得到奥沙利铂水溶液。将上述反应制备得到的奥沙利铂水溶液置于蒸发容器中并降低蒸发容器内的压力，于40℃至75℃水浴加热浓缩奥沙利铂水溶液，可以得到奥沙利铂固体产品。相应的化学反应式为 或本发明的奥沙利铂制备方法与上述文献报道的方法相比，缩短了生产周期，简化了生产工序，操作简便，生产效率提高近10个百分点。一、试剂及材料1.Pt(DACH)I2，分子量为563.08。采用将K2PtCl4溶于适量水中，加入过量的分析纯KI，30min后等当量加入DACH，2小时后过滤沉出的黄色沉淀，分别用水、乙醇及丙酮洗涤，70℃干燥，得Pt(DACH)I2产品，纯度≥98％。2.Pt(DACH)Cl2，分子量为380.17。采用将K2PtCl4溶于适量水中，等当量加入DACH，反应2小时，过滤析出的黄色沉淀，分别用水、乙醇及丙酮洗涤，70℃干燥，得Pt(DACH)Cl2产品，纯度≥98％。3.Ag2C2O4(市售，分析纯)4.KI(分析纯)，乙醇(分析纯)，丙酮(分析纯)。具体实施例方式实施例15克Pt(DACH)Cl2溶于适量去离子水中，温度控制在40℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应6小时，然后过滤除去AgCl沉淀，母液减压浓缩，得到4.2克白色结晶样品，产率为81％。经元素分析、红外等分析，结构与目标化合物一致。元素分析测定值为C24.21％，H3.57％，N7.01％，Pt49.04％。理论值为C24.19％，H3.55％，N7.05％，Pt49.09％。组成与理论吻合。红外吸收光谱IR光谱(KBr压片cm-1)N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。质谱(MS)采用快原子轰击法，测定结果见表1。表1 实施例25克Pt(DACH)Cl2溶于适量去离子水中，温度控制在75℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应4小时，然后过滤除去AgCl沉淀，母液减压浓缩，得到4.12克白色结晶样品，产率为79％。经元素分析、红外、质谱等分析，结构与目标化合物一致。元素分析测定值为C24.23％，H3.56％，N7.04％，Pt49.12％。理论值为C24.19％，H3.55％，N7.05％，Pt49.09％。组成与理论吻合。红外吸收光谱IR光谱(KBr压片cm-1)N-H(3217，3176，1613)；C-H(3099，2936，2867，1450)；C＝O(1710，1669)；C-O(1382)；C-C(917，912)；Pt-N(480)Pt-O(310)。质谱(MS)采用快原子轰击法，测定结果见表2。表2 实施例35克Pt(DACH)Cl2溶于适量去离子水中，温度控制在55℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品4.21克，结构与目标化合物一致，产率为81％。实施例49克Pt(DACH)I2溶于适量去离子水中，温度控制在40℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品5.12克，结构与目标化合物一致，产率为82％。实施例59克Pt(DACH)I2溶于适量去离子水中，温度控制在75℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品5.02克，结构与目标化合物一致，产率为80.5％。实施例69克Pt(DACH)I2溶于适量去离子水中，温度控制在55℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品5.19克，结构与目标化合物一致，产率为83.1％。权利要求1.抗肿瘤药物奥沙利铂的制备方法，其结构式如下 其特征在于采用顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，其分子式Pt(DACH)Cl2，其结构式为 或顺式-二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，其分子式Pt(DACH)I2，其结构式为 在避光条件下40℃至75℃与草酸银Ag2C2O4反应，两者的反应摩尔比为1∶1。2.根据权利要求1所述的奥沙利铂制备方法，其特征在于将奥沙利铂水溶液置于蒸发容器中并降低蒸发容器内的压力，于40℃至75℃水浴加热浓缩奥沙利铂水溶液，得到奥沙利铂固体产品。全文摘要本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂C文档编号C07C209/00GK1521161SQ03103908公开日2004年8月18日 申请日期2003年1月30日 优先权日2003年1月30日发明者普绍平, 高桂桂, 刘祝东, 何键, 余尧, 刘伟平, 谌喜珠 申请人:昆明贵金属研究所