工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法

专利名称：工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法技术领域：本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺，特别是工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。背景技术： 盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂，文献报道其合成方法有若干种，但因存在反应条件苛刻、需要特殊试剂及知识产权等问题，不适于国产化。德国拜耳公司1996年申请欧洲专利(EP0711756A1)，公开了反应式为 (盐酸多奈哌齐)上述的工艺方法与以往的方法相比，所用原料及反应条件较适于我国国情，且不存在知识产权问题。但是经过实验发现其工艺最后还原一步重现性很差，主要存在如下问题(1)产品杂质多(粗品含5％)，使用柱层法分离提纯，不适于工业化生产；(2)产品收率低且不稳，原料成本高；(3)使用二氧化铂催化剂，回收麻烦。因此，给产品的工业化生产带来很大困难。发明内容本发明的目的在于提供一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，它是对现有技术的改进，可以克服现有技术的缺点，提高了产品质量，降低了原料成本，简化操作程序，最终可以实现产品的大规模工业化生产。本发明是通过对产品化学结构进行分析，并经实验证实，发现原工艺中倒数第二步接上的苄基，在最后一步还原时，随还原条件的加强，易再脱掉而生成较多的杂质，需多次精制才能除去。为此，本发明重新设计了最后两步反应的合成路线 本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原，因不会产生脱苄的杂质，可加强还原条件，提高收率。最后一步再接苄基，制盐酸多奈哌齐。本发明的具体反应步骤和工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0.5-5.0Mpa；温度25-150℃；时间2-5小时；还原剂钯-碳；溶剂甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮反应条件原料(II)氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40-100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂。(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂重结晶。用有机溶剂加热(60-80℃)，加活性炭，回流，重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进(1)还原反应用钯碳代替二氧化铂，可套用数次；(2)还原反应时间由24小时缩短为2-5小时；(3)还原反应液滤去钯碳后，直接用于下步反应；(4)取代反应用氯苄代替溴苄。因此，由于本发明工艺设计合理，产生了明显的积极效果(1)产品纯度大大提高，粗品杂质仅0.5％以下，无需柱层析，精制一次即合格。(2)两步反应收率由34％提高到75％。(3)每公斤原料成本下降了1000元。(4)反应时间缩短，操作程序大大简化，减少设备投资，适于工业化生产。具体实施例方式实施例1.制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐(1)反应式 (2)投料量及摩尔数(I)3.0g(0.011Mol)钯/碳 0.3g(W/W10％)无水乙醇 60ml(V/W20倍)醋酸 0.7ml(0.012Mol)(3)操作使用100毫升高压釜，投入以上原料，换气三次，80-100℃，2.0MPa压力，搅拌反应，吸氢达理论量，滤除钯/碳，HPLC测含量≥97％。(4)回收溶剂及三废处理钯/碳继续使用，可套用数次。乙醇反应液直接用于下步反应。原料(I)制备方法参考文献J.Heter.Chem.2(4)366，1965。2.制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐(1)反应式 (2)投料及摩尔数(II)使用上述得到的产品 6.2g(0.021Mol)氯苄 2.9g(0.023Mol)无水乙醇 120ml(w/v 20倍)碳酸钠 7.4g(0.046Mol)(3)操作步骤在250毫升三口瓶中投入以上原料，搅拌，加热79℃，回流反应4小时，减压浓缩干得固体，加入水150ml，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯150ml提取，浓缩约剩50ml，加入16mlHCl-乙酸乙酯成盐，浓缩干，得盐酸盐粗品。加15倍乙醇，加热，加0.3g活性炭回流，过滤，搅拌析结晶，过滤，烤干，得精品盐酸多奈哌齐6.55g，收率75％，熔点MP211-212℃(分解)，(文献211-212℃分解)。1HNMR(200Mz，CDcl3δ(PPm)1.32-1.52(1H m)，1.25-1.86(2H，m)，1.86-1.91(1Hm)，1.91-2.238(H，m)，2.46-3.10(4H，M)3.22(1H，dd，J＝7.3Hz.，J＝17.7Hz)3.22-3.57(2H，m)，3.83(3H，S)，3.90(3H，S)，4.05-4.26(2H，m)，6.80(1H，S)7.06(1H，S)，7.27-7.47(3H，m)，7.59(2H，M)，12.0-12.4(1H，br-s)。EI-Ms m/z＝379(M+)。(4)回收溶剂及三废处理乙醇、乙酸乙酯回收后可套用；碱性废水，中和至中性，稀释，排放。权利要求1.一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于它是经过下述反应式进行2.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的具体反应工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0.5-5.0Mpa；温度25-150℃；时间2-5小时；还原剂5-10％钯-碳；溶剂甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)∶钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮反应条件原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40-100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-80℃，加5-10％的活性炭，回流，重结晶。3.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。4.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的除酸剂是碳酸钠或碳酸氢钠。全文摘要本发明涉及工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。本发明是首先进行还原反应制备5，6－二甲氧基－2－(4－哌啶甲基)－茚满－1－酮醋酸盐，反应条件压力0.5－5.0MPa；温度25－150℃；时间2－5小时；还原剂钯－碳；原料钯－碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；然后进行取代反应制备(±)2，3二氢－5，6－二甲氧基－2－{[(1－苯甲基)－4－哌啶基]甲基}－1H－茚－1－酮盐酸盐，反应条件原料∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40－100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇。本发明产品纯度高，收率由34％提高到75％，每公斤原料成本下降1000元，反应时间短，操作简化，设备投资少，适于工业化生产。文档编号C07D211/00GK1524851SQ03104718公开日2004年9月1日 申请日期2003年2月27日 优先权日2003年2月27日发明者瞿虹, 田青松, 张殿镇, 刘文华, 李天昌, 崔丽霞, 陶孝铮, 刘遵利, 贺春蕊, 虹 瞿 申请人:天津药物研究院