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异唑基咪唑衍生物、其生产方法及其在药剂中的用途的制作方法

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  • 2024-06-20 11:55:31

专利名称:异唑基咪唑衍生物、其生产方法及其在药剂中的用途的制作方法技术领域:本发明涉及新的异噁唑基咪唑衍生物,其生产及在药剂中的用途。由EP-A-323799可知,咪唑衍生物对苯并二氮杂草受体有亲合力并对中枢神经系统有影响。另人惊奇的是,本发明的咪唑以明显改进的代谢稳定性为特征,这一特征强化了咪唑于药剂生产上的使用。本发明涉及化学式Ⅰ的咪唑衍生物 其中R1表示氢、一任选地被取代的C1-10烃或杂芳基或环醚基团;R2表示氢、卤素、一任选地被取代的氨基、硝基、叠氮基、硫氰酸根或氰基基团,一可任选地以卤素或-OR1(R1所指如前所述)取代的直链或支链C1-10烷基基团,且R2可为单一的或重复的;R1和R2与氧原子一同构成一饱和或不饱和的5-至7-员环,该环还可含有另一杂原子;R3表示氢、一直链或支链C1-6烷基基团或-C1-4烷氧基-C1-2烷基基团;R4表示 其中R5表示氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-6烷氧基羰基、苄基或苯基及其酸式加成盐。苯基上的取代基可以是在邻位、间位或对位上,且R2基团尤其可单独地或双重地出现,R2基团和-OR1可相同也可以不同。卤素应当理解为分别表示氟、氯、溴或碘。作为烃基团R1,适宜的为带有最多达6个碳原子的任选的饱和或不饱和的直链或支链取代的烷基,此外,还可为各具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的环烷基或环烷基烷基基团,其中CH2基团可任选地被氧原子取代,也可为具有至多10个碳原子的芳基或芳烷基基团取代。作为饱和的直链或支链烷基,分别指的是如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基以及戊基、己基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基等低级烷基。作为不饱和烷基R1,优选列出下列链烯基和链炔基1-丙烯基、2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、2-丙炔基。作为烷基R1的取代基,适宜的为卤素(尤其如氟、氯或溴)、羟基、C1-4烷氧基和任选地由低级烷基单基取代或双取代的氨基。若以氟作为取代基,则认为全氟烃基化合物是优选的。环烷基应理解为分别表示饱和基团,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。可以包括不饱和基团,如环戊烯基。若烃基指的是环烷基烷基基团,则认为环丙基甲基、环丙基乙基和环戊基甲基基团是优选的。适宜的由氧原子间断的环烷基基团为环醚基团,如3-四氢呋喃基和3-四氢吡喃基。若烃基指芳基或芳烷基基团,则后者可被如卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基或氨基基团做一到三重取代,其中的氨基可由C1-4烷基、酰基或磺酰基任选地单取代或双取代。若R2指氨基,后者可被C1-4烷基或C1-4链烷酰基单取代或双取代。苯基可作为优选的芳基提出,其可被卤素或氰基、硝基或任意取代的氨基可选地做一或二重取代,例如,2,4-二氯苯基、2-氰基苯基、4-氨基苯基。烷基中的芳烷基R1可为直链或支链且在芳基上可被任选地做一或二重取代,最好用卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或用任意的取代氨基取代。可在芳基上被1-2个卤原子(特别是溴或氯)取代的芳基C1-2烷基是优选的,例如,苄基、苯乙基、α-甲基苄基。若R1指芳香杂环基团,后者则可为5-或6-员环并含有一到两个杂原子(如硫、氮和/或氧),且可由对芳基所提出的取代基取代。可被卤原子取代的具有一到两个氮原子的六元环芳香杂环烃与具有一到两个氧、硫和/或氮原子的五元环芳香杂环烃是优选的,例如,吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑。若R1和R2与氧原子一同形成环,则烃桥可含有1-3个碳原子(例如,亚甲基、1,2-亚乙基、亚乙基、1,2-亚丙基)以及另外一个杂原子(最好是氧)。取代基R5的较佳实例为氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷氧基-C1-2烷基并且这些取代基的定义就相应于对于R1所指出的含义,在烷基或环烷基基团意义下的烃基基团R1尤以饱和且未取代者为好。氢或OR1被认为是取代基R2的优选实例。生理相容性酸式加成盐衍生于已知的无机酸或有机酸,诸如,盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸,以及衍生于链烷磺酸,诸如,甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。本发明的化合物对苯并二氮杂草的已知性质有促效、反促效和拮抗作用,并且由于其用作精神药剂,特别是用作抗焦虑药剂的生物效能,使之适用于人体医药。化学式Ⅰ的化合物对中枢神经系统的作用及其代谢稳定性是按照本领域的已知方法试验测定的。本发明化合物的显著性不仅在于抗焦虑效果,还在于其与EP-323799中的咪唑相比,显示了优越的代谢稳定性,如下表中通过与已知的4-(5-乙基-1,2,4,-噁二唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基-苯基)-咪唑(A)便可看出。表化合物 用鼠肝匀浆培养后的原子团%A 31B 95C 71D 100A=4-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑B=4-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑C=4-(5-乙基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑D=4-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑化合物的稳定性测量如下用750μl Krebs-Henseleit-Ringer磷酸盐缓冲剂将测试物质(1μg/50μl乙醇)调节到PH7.3且于室温下与750μl肝匀浆合在一起混匀。取出这批料的250μl用作零点测定并将该批料在37℃水浴中伴随着连续运动来培养。120分钟后取出250μl的等分部分,摇动5分钟后用3ml二乙醚萃取,然后在冷却条件下离心分离10分钟,冷冻,将醚滗去并在干燥的氮气流中干燥。在每一例中均将剩余物溶解在200μl乙醇中,并将溶液做HPLC分析。所用的肝取自NMRI鼠且取出后立即置于4份0.25mol蔗糖溶液中在Potter-Elvehjem混合器中均匀化。然后将此匀浆经亚麻布过滤并用同样的蔗糖溶液稀释到1∶10(重量∶体积)。将溶液的等分部分在-18℃下储存。试验结果列于表中,测试物质的量以零点值的百分数给出,该量即是未从肝的代谢酶分解代谢的量。由于本发明化合物的药理性能,可将其配制成例如经肠道或肠胃外使用的精神药制剂。为将本发明的化合物作药剂用,将后者制成医药制剂形式,该药制剂除含有用于经肠道或肠道外给药的活性成分外还含有适宜的药用的有机或无机惰性载体,例如,水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇油等。药制剂可呈固体形式(如,片剂、包覆片剂、栓剂、胶囊)或液体形式(如,溶液、悬浮剂或乳剂)。它们还任选地含有辅助配剂,如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、改变渗透的盐或缓冲剂。对肠道外用药来说,注射溶液或悬浮剂,特别是在多羟基乙氧基化蓖麻油中活性化合物的水溶液是尤其适宜的。作为载体体系,还可使用表面活性助剂如胆汁酸的盐或者动物或植物磷脂,还有它们的混合物以及脂质体或其组分。对用于口服来说,尤其适宜的是带有滑石和/或烃载体或粘合剂(例如,乳糖、玉米或土豆淀粉)的片剂、糖衣片剂或胶囊。也可采取液体形式,例如液汁,可任选地向其中加入增甜剂。将本发明的化合物以0.05-10mg活性物质的剂量单元引入生理相容性赋形剂中。类似于用作抗焦虑药剂的苯甲二氮 ,本发明化合物以0.1-300mg/天、较佳是以1-30mg/天的剂量使用。本发明的化学式Ⅰ的化合物的制备是按照本领域的已知方法进行的,例如,在制备中a)使化学式Ⅱ的苯胺在有酸存在的情况下与化学式Ⅲ的2-氮杂二烯反应 其中R1和R2具有在化学式Ⅰ所指的含义, 其中R3和R4具有在化学式Ⅰ中所指的含义,且X和Y表示离去基团,或b)使化学式Ⅳ的咪唑衍生物用化学式Ⅴ的芳烃芳化, 其中R3和R4具有在化学式Ⅰ中所指的含义, 其中R1和R2具有在化学式Ⅰ中所指的含义,且Z表示一离去基团,或c)使化学式Ⅵ的咪唑衍生物与化学式Ⅶ的乙炔衍生物反应生成化学式Ⅰa的异噁唑基咪唑衍生物 其中R1、R2和R3具有在化学式Ⅰ中所指的含义,其中R5具有在化学式Ⅰ中所指的含义, 其中R1、R2、R3和R5具有在化学式Ⅰ中所指的含义,或d)使化学式Ⅷ的咪唑衍生物与化学式Ⅸ的氧化腈反应生成化学式Ⅰb的异噁唑基咪唑衍生物 其中R1、R2和R3具有在化学式Ⅰ中所指的含义,其中R5具有在化学式Ⅰ中所指的含义, 其中R1、R2、R3和R5具有在化学式Ⅰ中所指的含义,并且,可选地将R1=H的化合物在有碱存在下醚化,或将硝基基团还原成氨基基团然后使后者任选地烷基化或酰化或换成卤素、叠氮化物、氰基或硫氰酸盐,或形成酸式加成盐。本发明的化学式Ⅱ的苯胺与化学式Ⅲ的2-氮杂二烯生成化学式Ⅰ的咪唑衍生物的反应是在有酸的存在下于0-150℃温度下进行的。离去基团X和Y可以相同或不同;C1-3二烃基胺(如二甲胺、二乙胺和二丙胺)和环胺(如吡咯烷)尤其适宜。该反应的进行使得,例如,在有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸)中的苯胺衍生物和氮杂二烯首先在室温下被搅拌,而后加热至该反应混合物的沸点。该酸可同时用作反应剂又作为溶剂。不过,也可加入诸如醇、醚、酮、酯(如乙酸乙酯)、烃(如甲苯)或卤代烃(如四氯化碳)等溶剂。酸量可在宽范围内变化,但应过量使用。最好选择相对于苯胺和氮杂二烯3-10倍过量的酸。使反应成功进行并不严格要求苯胺与氮杂二烯的摩尔比。通常,反应物采用大致相同的摩尔量,而较佳为1mol苯胺对1-3mol氮杂二烯的定量比。本发明的反应基本还可在含有催化量的无机酸(如硫酸、盐酸、高氯酸)或有机酸(如对甲苯磺酸和三氟乙酸)的上述溶剂中进行。本发明方法a)的优点在于在单一操作步骤中仅有一个异构体形成的咪唑衍生物的化学选择性合成。例如,按照N.W.Gilman et al.,J.Heteroeycl.Chem.14,1157(1977)所述的方法,可将化学式Ⅳ的咪唑衍生物进行N-芳基化。关于这一点,必须将化学式Ⅴ的芳烃用至少一个吸电子基团和一个离去基团取代。作为吸电子基团,尤以NO2和CN为宜,而作为离去基团Z,以卤素,特别是氟和碘为宜。方法b)的芳化是在有碱存在下并任选地有相转移催化剂、丁基锂或二异丙酰胺锂存在下进行的,所述碱如碱金属氢氧化物、碱金属氢化物,最好用碱金属氢化物。对反应来说,温度适宜在-78℃-100℃,最好在0℃-50℃。作为芳化用溶剂,适宜的为非质子传递极性溶剂例如,二乙醚、四氢呋喃等脂族醚和环醚以及和二甲基甲酰胺。化学式Ⅵ和Ⅸ的氧化腈与化学式Ⅶ和Ⅷ的乙炔衍生物的反应可按照K.B.G.Torsell所述的方法(K.B.G.Torsell,Nitrile Oxides,Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis,1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH)进行。采取这一方式,作为规则,首先产生氧化腈,而后该氧化腈在不发生异构的情况下与乙炔衍生物反应。氧化腈与乙炔的摩尔比可在宽范围内变化。一般,采用大致相同的反应物摩尔量,但采用较高含量的乙炔衍生物常常也是有利的。该反应在-78℃-150℃下,最好在-20℃至50℃下于非质子传递溶剂中进行。作为溶剂,适宜的如,脂族醚或环醚(如二乙醚、四氢呋喃,二噁烷)、卤代烃(如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿)、烃类(如己烷、戊烷)以及二甲基甲酰胺、二甲亚砜。若起始化合物为气态的,例如乙炔,则在反应中使用相应的液态化合物是有利的,其具有随后易于解理的基团。作为易于解理基团,适宜的如三烃基甲硅烷基基团。按照已知方法,解理发生于反应混合物形成之前,例如,通过在室温下加入碱。适宜的碱例如是碱金属氢氧化物和碱金属醇化物(如,氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钾或乙醇钾)或氟化物(如氟化铯或氟化四正丁铵)。本发明的方法c)和d)的优点在于在单一步骤中形成异构体的异噁唑衍生物的化学选择合成。按照本领域的已知方法进行R1=H时化学式Ⅰ的化合物的任选的后续醚化。例如,可使反应衍生物R1x在有碱存在下并任选地有相转移催化剂存在下在极性溶剂中于室温至该溶剂沸点的温度范围进行反应。作为反应基团X,尤其适宜的是卤原子(如氯、溴、碘)以及甲磺酰基或甲苯磺酰基。作为碱,适宜的为碱金属化合物,如氢氧化钠或氢氧化钾,碳酸钠或碳酸钾等。硝基向氨基的反应可在催化条件下进行,例如,在标准压力或H2压力条件下于室温下的极性溶剂中进行氢化。作为催化剂,可采用载在呈细碎状的碳或铂载体上的钯,与卤素构成的化合物最好用阮内镍作催化剂。适于反应的极性溶剂如,醇或醚如甲醇、乙醇、二乙醚、四氢呋喃或其混合物。氰基的引入可借助Sandmeyer反应来进行例如,由氨基化合物与亚硝酸盐形成的中间产物重氮盐可在Cu-I氰化物存在下与碱金属氰化物反应。卤原子(氯、溴或碘)借助氨基的引入也可按照Sandmeyer法进行,即与亚硝酸盐中间形成的重氮盐与Cu(I)氯化物或Cu(I)溴化物在相应酸(盐酸或氢溴酸)的存在下发生反应,或使重氮盐与碘化钾发生反应。氟的引入是顺利的,例如,借助四氟硼酸重氮盐的Balz-Schiemann反应进行。叠氮基或硫氰酸根基团的引入也可借助重氮盐或碱金属叠氮化物或碱金属硫氰酸盐的Sandmeyer反应来进行。若要求将氨基烷基化或酰化,可按照通常的方法,例如用烷基卤或酰基卤将基烷基化或酰化。为形成生理相容性酸式加成盐,将化学式Ⅰ的化合物溶解于少量醇中并混以所要求酸的浓缩溶液。至此尚未讲述起始化合物的产生,该化合物为已知的或可按类似于本文所述的已知化合物或方法来制备。例如,根据Liebigs Ann.Chem.1980,344,和Liebigs Ann.Chem.1986,1749所述来进行2-氮杂二烯的合成。化学式Ⅵ和Ⅸ的氧化腈可按照如EP-A-305322和K.B.G.Torsell Nitrile Oxides,Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988所述来制备。用作起始物质的化学式Ⅷ的乙炔主要为已知物质,或可按照L.Brandsma,Preparative Acetylenic Chemistry,Second Edition,1988制备。下面实例用来解释本发明方法。2-氮杂二烯的制备氮杂二烯1a)3-乙基-5-(N-二甲氨基亚甲基氨基甲基)-异噁唑在80℃(浴液温度)下,将9克5-氨基甲基-3-乙基-异噁唑在12ml不含水分的二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛中搅拌8小时。在145℃和0.03乇下于一球管上蒸馏后,获得12.8g(理论值的98%)所要求的产物。b)(E.Z)-1-二甲氨基-3-(3-乙基-异噁唑-5-基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氮杂戊-1,3-二烯将12.7g3-乙基-5-(N-二甲氨基亚甲基氨基甲基)-异噁唑、11.4ml二甲基乙酰胺-二甲基乙缩醛90%和5.8ml吡咯烷在80℃(浴温)下搅拌24小时。通过在210℃-220℃和0.1乇下球管蒸馏,获得4.17g(21%理论量)的成形产物。氮杂二烯2a)3-甲氧基甲基-5-(N,N-二甲氨基亚甲基氨基甲基)-异噁唑按照氮杂二烯1a)进行合成。b)(E.Z)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氮杂戊-1,3-二烯按照氮杂二烯1b)进行合成。实施例1a)4-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑将3.6g氮杂二烯1在冷却条件下溶解于12ml冰醋酸中并于室温搅拌15分钟。然后加入2.2g3-苯氧基苯胺并将该混合物在室温下搅拌48小时且在100℃下搅拌3小时。将冰醋酸馏除并将残余物用NaHCO3溶液混合,再用乙酸乙酯萃取。用柱色谱法提纯粗产物。获得1.53g(37%理论量)熔点为97℃的标题化合物(异丙醚)。类似于实施例1a),可获得b)4-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑通过氮杂二烯2的反应;产物熔点83℃(异丙醚)。c)4-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-甲基-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑通过与呈油状的氮杂二烯1反应。实施例2a)5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛将4.13g5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-腈溶解于200ml甲苯中。在-60℃到-70℃下注入15mlDibah(在甲苯中含1.2mol)。将其在-70℃下搅拌2小时,在-70℃注入2.5ml水并使该混合体回升至室温。用2N盐酸溶液将该混合体调至PH4再用甲苯和乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相合并,在MgSO4上干燥。用柱色谱法纯化后,获得2.46g(59%理论量)呈油状的标题化合物。b)5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛肟,氢氯化物将2.23g5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛溶解于60ml乙醇中并混以0.70g氯化羟基铵。将该混合物在80℃(浴温)下搅拌2.5小时。馏除溶剂并将残留物溶解在3ml乙醇中。结晶分离出产物。获得2.46g(93%的理论量)的标题化合物,熔点为183℃。c)4-(5-甲氧基甲基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑将660mg5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛肟,氢氯化物溶解在4ml二甲基甲酰胺中。在0℃下加入0.28ml三乙胺并在1小时以内注入于2ml二甲基甲酰胺中含360mgN-溴丁二酰亚胺的溶液。然后,加入1.7ml甲基炔丙醚和0.28ml三乙胺,并在室温下搅拌该混合物14小时。再加入2ml二甲基甲酰胺中的360mgN-溴丁二酰亚胺和0.28ml三乙胺并在室温下搅拌混合物18小时。蒸发浓缩后,将其混以水并用乙酸乙酯萃取。将已被蒸发浓缩的提取液混以二乙醚并过滤。用柱色谱法提纯滤液。获得230mg(32%理论量)的油状标题化合物。类似于实施例2 c),可获得d)4-(5-乙基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑通过与1-紫铆黄酮反应,获油状产物。e)4-(5-乙基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑与1-紫铆黄酮反应,产物熔点95℃。权利要求1.通式Ⅰ的咪唑衍生物,式中R1指氢,任选取代的C1-10烃或杂芳基或一环醚基团;R2表示氢,卤原子,任选取代的氨基、硝基、叠氮基、硫氰酸根或氰基基团,任选地以卤原子或一OR1(R1所指如前所述)取代的直链或支链C1-10烷基基团,且R2可为单独的或多重的;R1和R2与氧原子一同构成一饱和或不饱和的5-至7-员环,该环还可含有另一杂原子;R3表示氢,一直链或支链C1-6烷基基团或-C1-4烷氧基-C1-2烷基基团;R4表示其中R5表示氢,C1-5烷基,C3-7环烷基,C1-5烷氧基,C1-4烷氧基-C1-2烷基,C1-5烷氧基羰基,苄基或苯基及其酸式加成盐。2.4-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(5-甲氧基甲基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(5-乙基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-甲基-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑4-(5-乙基-异噁唑-3-基)-5-甲基-1-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑3.权利要求1所述的化学式Ⅰ的化合物,其中R2为氢。4.以权利要求1-3的化合物为基的药剂。5.制造如权利要求1的化学式Ⅰ的化合物的方法,其中a)使化学式Ⅱ的苯胺在有酸存在下与化学式Ⅲ的2-氮杂二烯反应,式中R1和R2具有化学式Ⅰ中所指的含义,式中R3和R4具有化学式Ⅰ中所指的含义,且X和Y表示离去基团,或b)使化学式Ⅳ的咪唑衍生物用化学式Ⅴ的芳烃芳化,式中R3和R4具有化学式Ⅰ中所指的含义,式中R1和R2具有化学式Ⅰ中所指的含义,且Z表示一离去基团,或c)使化学式Ⅵ的咪唑衍生物与化学式Ⅶ的乙炔衍生物反应生成化学式Ⅰa的异噁唑咪唑衍生物式中R1、R2和R3具有化学式Ⅰ中所指的含义,≡-R5(Ⅶ),式中R5具有化学式Ⅰ中所指的含义,式中R1、R2、R3和R5具有化学式Ⅰ中所指的含义,或d)使化学式Ⅷ的咪唑衍生物与化学式Ⅸ的氧化腈反应生成化学式Ⅰb的异噁唑基咪唑衍生物,式中R1、R2和R3具有化学式Ⅰ中所指的含义,式中R5具有化学式Ⅰ中所指的含义,式中R1、R2、R3和R5具有化学式Ⅰ中所指的含义,然后,可任选地将R1=H的化合物在有碱存在下醚化,或将硝基基团还原成氨基基团,然后任选地使后者烷基化或酰化或换成卤素、叠氮化物、氰基或硫氰酸盐,或形成酸式加成盐。6.一种制做药剂的方法,其中将按照权利要求5生产的化学式Ⅰ的化合物与药用赋形剂混合。全文摘要本申请描述了化学式I的4-异唑基-咪唑衍生物以及其制备方法和其在药剂中的用途文档编号C07DGK1066848SQ9210341公开日1992年12月9日 申请日期1992年4月12日 优先权日1991年4月12日发明者M·库格, R·拉塞, H·施奈德, R·施米切, L·特斯金 申请人:舍林股份公司

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