7-氮杂异二氢吲哚基-喹诺酮和二氮杂萘酮羧酸衍生物的制作方法

专利名称：7-氮杂异二氢吲哚基-喹诺酮和二氮杂萘酮羧酸衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及通过任意部分氢化的氮杂异二氢吲哚环在7-位上取代的新的喹诺酮-和二氮杂萘酮羧酸衍生物，它们的制备方法，和含这类物质的抗菌剂和饲料添加剂。EP343，560已经公开了由异二氢吲哚环在7位上取代的喹诺酮-和二氮杂萘酮羧酸，例如7-(2-异二氢吲哚基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。此外，EP424，850公开了1-环丙基-6，8-二氟-7-(3，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-1(6)-烯-8-基)-1，4-二氢-4-氧代-喹啉甲酸;EP 424，851公开了9-氟-3(S)-甲基-10-(3，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-1(6)-烯-8-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮杂萘-6-甲酸。但是，这些化合物的抗菌活性不完全。已经发现，下式(Ⅰ)化合物及其药用水合物和酸加成盐以及这类羧酸为基础的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐与先有技术比较，具有较高的抗菌作用，尤其是在格兰氏阳性菌范围， 式Ⅰ化合物中X1代表卤素，X2代表氢，氨基，C1-C4烷氨基，每个烷基具有1-3个碳原子的二烷氨基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，芳硫基，卤素或甲基，R1代表C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C3-C6环烷基，2-羟乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，或被1或2个氟原子任意取代的苯基，R2代表氢，或代表C1-C4的且可被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二桥氧-4-基)-甲基，Z代表以下基团 其中R3代表氢，可被羟基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分中有1-4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，R4代表氢，羟基， ，羟甲基或 ，其中R6代表氢或甲基，R5代表氢，C1-C3-烷基或环丙基，以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，卤素，甲基，羟基或甲氧基，或者与R1一起形成以下结构式的桥基， 条件是当Z代表 则A不能是N，CH或CF，且不能与R1一起形成结构式 的桥基。优选的式(Ⅰ)化合物是这样的化合物，其中X1代表氟，X2代表氢，氨基，甲氨基，羟基，甲氧基，氟，氯，溴或甲基，R1代表C1-C3烷基，乙烯基，C3-C4环烷基，2-氟乙基或可被1或2个氟原子任意取代的苯基，R2代表氢或代表C1-C2的且可被氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧桥-4-基)-甲基，Z代表以下结构式的基团， 其中R3代表氢，可被羟基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3-酰基，R4代表氢，羟基或 ，其中R6代表氢或甲基，R5代表氢或甲基，以及A代表N或C-R7其中，R7代表H，氟，氯，溴，甲基或甲氧基或者与R1一起形成以下结构式的桥基 时，A不能是N，CH或CF，且不能与R1一起形成结构式 的桥基;以及它们的药用水合物和酸加成盐，和以这类羧酸为基础的碱金属盐、碱土金属盐，银盐和鈲盐。特别优选的式(Ⅰ)化合物是这样的化合物，其中X1代表氟，X2代表氢，氨基，氟或溴，R1代表C1-C2烷基，环丙基或可被1或2个氟原子任意取代的苯基，R2代表氢或C1-C2烷基，Z代表以下结构式的基团 其中R3代表氢、甲基，在烷氧基部分中有1-4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3-酰基，R4代表H、羟基或 ，其中R6代表H或甲基，R5代表氢或甲基以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，氟、氯或甲氧基，或者也可与R1一起形成的以下结构式的桥基 时，A不能是N，CH或CF，并且不能与R1一起形成结构式 的桥基;以及它们的药用水合物和酸加成盐，和以这类羧酸为基础的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。此外，已发现当式(Ⅱ)化合物 (其中A，R1，R2，X1和X2定义如上，X3代表卤素，特别是氟或氯)与式(Ⅲ)化合物Z-H (Ⅲ)(其中Z定义如上)，在酸清除剂存在下(若合适)进行反应，可得到式(Ⅰ)化合物。例如，如果8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶用作为起始物，反应途径可由下式表示 多数用作起始物的式(Ⅱ)化合物是公知的，或可由已知方法制备。可指出的例子有7-氯-1-环丙基-6-氟1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，142，854)，1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请113，091)，6-氯-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，420，743)，8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，420743)，1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，318，145)，5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-溴-1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-(2-羟乙基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸，6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(德国专利申请3，318，145)，9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮杂萘-6-甲酸(欧洲专利申请47，005)，8，9-二氟-6，7-二氢-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]-喹啉-2-甲酸，7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸(欧洲专利申请153，580)，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，409，922)，1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，409，922)，6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸(德国专利申请3，409，922)，6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请131，839)，7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请131，839)，6，7，8-三氟-1-(-4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请154，780)，6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请154，780)，6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请154，780)，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸，6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉甲酸，1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸，7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。要求用作起始物的某些式(Ⅲ)的二环胺是新的，它们可按以下方法制备。1)在强碱存在下，用5-或2-氯甲基嘧啶或氯甲基吡嗪将N-炔丙基尿烷烷基化，接着，用热法或质子催化法进行分子内狄尔斯-阿德耳杂化反应[Tetrahedron 45，6519(1989)]。 通过用氯甲酸酯酰化氨甲基吡嗪、2-氨甲基嘧啶或5-氨甲基嘧啶，然后用炔丙基卤化物烷基化，也可得到N-炔丙基-N-吡嗪基甲基尿烷、或N-炔丙基-N-(2-嘧啶基甲基)尿烷和N-炔丙基-N-(5-嘧啶基甲基)尿烷中间体。 2)用标准方法从已知吡咯烷-3-酮制备的烯胺可以在狄尔斯-阿德耳杂化反应中与1，2，4-三嗪反应[Tetrahedron 39，2869(1983)]。 R＝酰基，苄基3)也可使吡咯烷-3-酮转化为0-烯丙基肟醚，再通过加热进行重排，得到该等吡啶衍生物[Synthesis，1979，221] 4)也可以吡咯烷-3-酮与3-氨基丙烯醛反应，得到该等吡啶衍生物(Tetrahedron Lett，1970，3291)。 R＝酰基，苄基5)氨基取代的二氢吡咯并吡啶可通过相应的硝基化合物还原而得到，这可通过以下不同途径进行a)由文献中公知的吡咯烷-3-酮的烯胺可与5-硝基嘧啶进行狄尔斯-阿德耳杂化反应[Tetrahedron 39，2869(1983)]。 b)该二氢吡咯并吡啶可转化成N-氧化物，然后将该产物硝化。 所得氨基化合物可通过已知方法在氨基上进行单一烷基化或二烷基化。6)通过该等二氢吡咯并嘧啶的烷基化和用硼氢化钠还原所得嘧啶鎓盐，可制备相应的六氢衍生物 R＝酰基，X＝卤素，磺酸根7)2，3-双(氯甲基)吡嗪[Synthesis，676(1984)]可与苄胺或酰胺反应，得到2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪。该苄基保护基可脱氢，酰基保护基可通过酸水解或碱水解而脱除。 R＝苄基，酰基可提到的式(Ⅲ)化合物的例子有2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-乙基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-(2-羟乙基)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，(Ⅱ)与(Ⅲ)的反应(其中化合物(Ⅲ)也可以其盐如盐酸盐的形式使用)最好在稀释剂中进行，稀释剂的例子有二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、环丁砜、乙腈、水、醇(如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙二醇-甲醚)或吡啶。也可以使用这些稀释剂的混合物。可使用的酸结合剂是所有常用的无机和有机酸结合剂。这些结合剂最好包括碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，有机胺和脒。特别合适的物质有以下几种三乙胺，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或过量胺(Ⅲ)。反应温度可在很大范围内变化。一般来说，该方法是在约20-200℃进行，优选80-180℃。反应可在大气压下进行，但也可在加压的条件下进行。一般来说，反应是在约1-100巴、优选1-10巴的压力进行的。当实施本发明的方法时，每摩尔化合物(Ⅱ)使用1-15摩尔、优选1-6摩尔化合物(Ⅲ)。在反应过程中，游离的氨基可用合适的氨基保护基，如叔丁氧羰基或以甲亚胺基的形式保护，而且反应中止后再次游离时采用合适的酸(如盐酸或三氟乙酸)处理(见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，卷E4，144页(1983);J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(1973)，43页)。为制备本发明的酯，其基础物羧酸最好在过量的醇中、在强酸(如硫酸，无水氯化氢，甲磺酸，对甲苯磺酸)或酸性离子交换剂存在下，在约20-200℃、优选约60-120℃的温度反应。反应形成的水也可通过用氯仿、四氯甲烷、苯或甲苯进行共沸蒸馏而除掉。通过在诸如二甲基甲酰胺之类的溶剂中将二甲基甲酰胺二烷基乙酸酯与其基础物羧酸一起加热，也可方便地制备酯。可用作前物质的5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯的制法如下使其基础物羧酸(可任选在N原子上用保护基如叔丁氧羰基保护)的碱金属盐与4-溴甲基-或4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮在溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或四甲基脲)中在约0-100℃、优选0-50℃温度进行反应。本发明化合物的酸加成盐按传统方法制备，例如将该甜菜碱溶于过量的含水酸中，并用与水可混溶的有机溶剂(如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈)沉淀该盐。也可以在水或醇(如乙二醇单甲醚)中加热等当量的甜菜碱和酸，随后蒸发混合物至干，或吸滤掉沉淀的盐。药用盐的例子有下述酸的盐盐酸，硫酸，乙酸，乙二醇酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡萄糖酸，4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)(embonicacid)，谷氨酸或天冬氨酸。举例来说，在低于化学计量量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中溶解该甜菜碱，过滤未溶解的甜菜碱将滤液蒸发干，可得到本发明羧酸的碱金属盐或碱土金属盐。钠盐、钾盐或钙盐适用作药物。通过碱金属盐或碱土金属跟合适的银盐(如硝酸银)反应，可得到相应的银盐。除了在实施例中提到的活性化合物之外，也可制备下表中所列的活性化合物 本发明的化合物具有强有力的抗菌活性，同时毒性很低，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，特别是肠杆菌具有很宽的抗菌谱，主要抑制那些耐不同抗菌素的菌，所述抗菌素的例子有青霉素、先锋霉素、氨基葡萄糖苷、磺胺和四环素。这些有价值的特点使其可用作药物，作为化学治疗活性物质和作为无机和有机物质、特别是宽范围的有机物，如聚合物、润滑剂、着色物、纤维、皮革、纸和木材、食品和水的防腐剂。本发明的化合物对宽范围的微生物具有抑制活性。借助于它们的作用，以控制革兰氏阴性和革兰氏阳性菌以及菌状微生物，预防、减缓和/或治疗由这些病原引致的疾病。本发明的化合物对于细菌和细菌状微生物特别呈活性。因此，它们适于预防和化学治疗人体和动物中因这些病原造成的局部和全身感染。此外，这些化合物适用于控制因Protozoa和Helminthes引致的疾病。本发明的化合物可用于不同的药物制剂。可提到的优选的药物制剂是片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳状液、糊剂、油膏、凝胶、乳脂、洗液、粉末和喷剂。采用系列稀释法，在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上测定最低抑制浓度。对每一试验物，制备一组琼脂板，这些琼脂板具有不同的活性物浓度，且浓度随稀释因数加倍而降低。这些琼脂板利用多点培养器(Denley)培养。所用的培菌液是病原的过夜培养体，它们以前已稀释到一定程度，从而各培养点含有约104菌落形成单元。将培养的琼脂板在37℃保温，约20小时以后，读出细菌的生长情况。MIC(Mg/ml)值指示出用肉眼观察不到细菌生长的活性化合物的最低浓度。下表列出了与7-(4-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(EP 343，560，实施例2)相比较，某些本发明化合物的MIC值。 实施例Z15，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶 a)N-炔丙基氨基甲酸乙酯于10℃将115g(2.1mol)炔丙胺加到1升甲苯中，加入91g溶于400ml水中的氢氧化钠，并滴加氯甲酸乙酯239g(2.2mol)。将混合物于室温搅拌3小时，分离出有机相，水相用甲苯萃取，有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩，并蒸馏浓缩液。产率221g(83%理论值)沸点101℃/20mbarb)2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基氨基甲基)嘧啶室温将11.5g(91mmol)N-炔丙基氨基甲酸乙酯加到90ml甲苯中，加20.3g KOH粉和0.5g三乙基苄基氯化铵，并滴加13.5g(104mmol)2-氯甲基嘧啶(German Offenlegungsschrift 2，932，643)。混合物于室温搅拌过夜，用吸滤法滤出盐，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，然后蒸馏浓缩液。产率10.4g(51%理论值)沸点130℃/0.35mbarc)5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯将7.7g(35mmol)2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基氨基甲基)嘧啶在150ml二甲苯中回流40小时。浓缩混合物，残余物用溶剂油重结晶。产率5.5g(81.7%理论值)熔点77-79℃d)5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐将8.5g(44mmol)5，7-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯在90ml浓盐酸中回流过夜。浓缩溶液，残余物与丙酮一起搅拌，用吸滤的方式过滤出该盐并在空气中风干。产率7.5g(88%理论值)实施例Z22，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶 a)(N-乙氧羰基-N-炔丙基)-氨基甲基吡嗪将14g(0.11molN-炔丙基尿烷加到110ml甲苯中，加入25g KOH粉和0.5g三乙基苄基氯化铵，并滴加24g(22mmol，65%)氯甲基吡嗪(J.Org.Chem.38，2049(1973))。混合物于室温搅拌过夜，吸滤出盐，滤液用氯化钠溶液洗涤，有机相用碳酸钾干燥和浓缩，蒸馏浓缩液。产率10.5g(44%理论值)沸点126℃/0.4mbar气相色谱分析表明，产物纯度84%。另外，它含有10%的5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯和6%的2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯。b)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯将10.5g(N-乙氧羰基-N-炔丙基)氨基甲基吡嗪在50ml三氟乙酸中回流15小时。将混合物倒入水中，用K2CO3使混合物呈碱性，并用二氯甲烷萃取，有机溶液用MgSO4干燥并浓缩，浓缩液用溶剂油重结晶。产率6.3g(67.8%理论值)熔点103℃根据气相色谱分析，该产物含6.8% 5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯异构体。在硅胶上用乙酸乙酯色谱分离，可分离出两种异构体。c)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶将6g(31.2mmol)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和19.7g(62.4mmol)Ba(OH)2·8H2O在100ml水中回流15小时。冷却后，吸滤出BaCO3，浓缩滤液，残余物通过用50ml一份二噁烷沸腾的方法萃取5次。蒸发二噁烷溶液，并蒸馏残余物。产率2.3g沸点73℃/0.18mbar按照1H NMR，产物含有12%5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。d)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶二盐酸盐将10.4g(51mmol)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯与100ml浓盐酸一起回流15小时。蒸发混合物，残余物晶体与丙酮一起搅拌。吸滤产物，并在空气中风干。产率9.8g(100%理论值)实施例Z35-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶 a)2-乙氧羰基-5-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]碘化吡啶鎓将9.6g(50mmol)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和6.3ml(100mmol)甲基碘在50ml乙腈中回流15小时。混合物倒入乙醚中，将沉淀的盐吸滤出并在空气中风干。产率15.6g(93%理论值)熔点137-138℃b)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯将15.3g(45.8mmol)2-乙氧羰基-5-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]碘化吡啶鎓溶于100ml无水甲醇，溶液冷却到0℃，以每份0.5g加入7g(0.1mol)硼氢化钠。混合物随后在室温下搅拌2小时，加100ml水，混合物用K2CO3处理并用CHCl3萃取。有机溶液用K2CO3干燥和浓缩，并蒸馏残余物产率7g(73%理论值)沸点110℃/0.35mbarc)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶将6.3g(30mmol)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和18.9g(60mmol)Ba(OH)2·8H2O在75ml水中回流15小时。冷却后，吸滤出BaCO3，浓缩滤液，残余物通过用每份50ml二噁烷沸腾5次的方法萃取。浓缩二噁烷溶液，并蒸馏残余物。产率2.1g(46.6%理论值)沸点95℃/10mbar实施例Z42-(N-乙氧羰基-N-炔丙基-氨基甲基)嘧啶a)2-氨基甲基嘧啶在存在130ml液氨和5gPd-C(5%Pd)以及20℃和5-10巴氢气的条件下，氢化66.2g(0.63mol)2-氰基嘧啶的1.9升乙醇溶液(Liebigs Ann，Chem，1981，333)。滤出催化剂，浓缩滤液并蒸馏残余物。产率48.8g(71%理论值)沸点82℃/4mbarb)2-乙氧羰基氨基甲基嘧啶49.5g(0.49mol)三乙胺加到49.5g(0.45mol)2-氨基甲基嘧啶的450ml甲苯溶液中，然后在冰冷却下滴加52g(0.48mol)氯碳酸乙酯。随后，将混合物在室温搅拌2小时。吸滤出三乙胺盐酸，滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩和蒸馏。产率63.3g(77.6%理论值)沸点126℃/0.09mbarc)2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基氨基甲基)嘧啶于室温，将18.1g(0.1mol)2-乙氧羰基氨基甲基嘧啶加到20g(0.3mol)粉磨KOH和1.1g(5mmol)三乙基苄基溴化胺于200g甲苯中的悬液中，然后加18g(0.12mol)炔丙基溴化物(80%甲苯溶液)。之后，将混合物于室温搅拌15小时，吸滤出该盐，用盐水洗滤液，用硫酸镁干燥，浓缩和蒸馏。反应产物与实施例Z1b)的相同。产率18g(86%理论值)沸点138℃/0.8mbar实施例1 A.在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，将1.45g(5mmol)1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与560mg(5mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和630mg(5.3mmol)5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶一起回流1小时。浓缩混合物，残余物与水一起搅拌(pH＝7)，吸滤出沉淀的固体并于100℃真空干燥。产量1.8g 1-环丙基-7-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸B.将1.7g(4.4mmol)步骤A的产物溶于20ml半浓盐酸，过滤溶液，加入乙醇沉淀出该盐酸盐。吸滤出该盐并于100℃真空干燥。产量1.65g(89%理论值)1-环丙基-7-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐熔点280-290℃(分解)实施例2 按实施例1A的类似方法，用2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(86%纯度，含12%5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶异构体)，得到1-环丙基-7-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，它混有约10%的实施例1A的异构体产物。熔点246-249℃(分解)(用二甲基甲酰胺重结晶)实施例3 将282mg(1mmol)7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸和240mg(2mmol)5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶在室温在3ml乙腈中搅拌1小时。吸滤出未溶的固体，用乙腈和水洗涤，并于100℃真空干燥。产量170mg(46%理论值)1-环丙基-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸熔点275-280℃(分解)实施例4 在1.8g(1.6mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.7g(9mmol)2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶盐酸盐存在下，将1.33g(5mmol)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流5小时。冷却悬浮液，吸滤出沉淀物，用约50ml水洗涤并于100℃真空干燥。产量1.52g(83%理论值)1-环丙基-7-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，熔点297-300℃(分解)。实施例5 与实施例4类似，用5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐进行反应，得到1-环丙基-7-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，其熔点为300-304℃(分解)。实施例6 与实施例3类似，用2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(86%)，得到1-环丙基-7-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸，其熔点275-280℃(分解)。实施例7 A.R2＝C2H5B.R2＝HxHClC.R2＝HA.将850mg(2.7mmol)1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯在5ml二甲基甲酰胺和10ml乙腈中的溶液与370mg(3.3mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和570mg(3.8mmol)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶一起回流7小时。蒸发混合物，残余物与水一起搅拌，吸滤出不溶的产物，用水洗涤和100℃真空干燥。产量790mg(60%理论值)1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯。熔点163-165℃(分解)(用乙二醇-甲醚)B.将500mg(1.2mmol)步骤A的产物在4ml冰乙酸和3ml浓盐酸的混合物中回流2小时。浓缩混合物，残余物与乙醇一起搅拌，吸滤出盐酸盐，用乙醇洗涤并于100℃真空干燥。产量180mg(35%理论值)1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐。熔点274-275℃(分解)C.在实施例19A的条件下，使850mg(3mmol)1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸反应。产量1g(83%理论值)1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸熔点210-213℃(分解)将这种甜菜碱溶于半浓的盐酸，真空蒸发该溶液并与乙醇一起搅拌残余物，得到的盐酸盐与实施例19B的产物相同。实施例8 在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，将900mg(3mmol)8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与370mg(3.3mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和495mg(3.3mmol)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶回流1小时。冷却悬浮液，吸滤出沉淀物，水洗并于80℃真空干燥。产率1g(80%理论值)8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸熔点215-217℃(分解)(用乙腈重结晶)实施例9 与实施例7A类似，用1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸进行反应，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，熔点270-273(分解)。权利要求1.式(Ⅰ)的喹诺酮-和二氮杂萘酮甲酸衍生物以及其药用水合物和酸加成盐以及碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐其中X1代表卤素，X2代表氢，氨基，C1-C4烷氨基，每个烷基具有1-3个碳原子的二烷氨基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，芳硫基，卤素或甲基，R1代表C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C3-C6环烷基，2-羟乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，或被1或2个氟原子任意取代的苯基，R2代表氢，或代表C1-C4的且可被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二桥氧-4-基)-甲基，Z代表以下基团其中R3代表氢，可被羟基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，R4代表氢，羟基，，羟甲基或其中R6代表氢或甲基，R5代表氢，C1-C3-烷基或环丙基，以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，卤素，甲基，羟基或甲氧基，或者与R1一起形成以下结构式的桥基，则A不能是N，CH或CF，且不能与R1一起形成结构式-CH3的桥基。2.按照权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中X1代表氟，X2代表氢，氨基，甲氨基，羟基，甲氧基，氟，氯，溴或甲基，R1代表C1-C3烷基，乙烯基，C3-C4环烷基，2-氟乙基或可被1或2个氟原子任意取代的苯基，R2代表氢或代表C1-C2的且可被氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧桥-4-基)-甲基，Z代表以下结构式的基团，其中R3代表氢，可被羟基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3-酰基，R4代表氢，羟基或，其中R6代表氢或甲基，R5代表氢或甲基以及A代表N或C-R7其中，R7代表H，氟，氯，溴，甲基或甲氧基，或者与R1一起形成以下结构式的桥基时，A不能是N，CH或CF且不能与R1一起形成结构式的桥基;以及它们的药用水合物和酸加成盐，以及碱金属盐、碱土金属盐，银盐和鈲盐。3.按照权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中X1代表氟，X2代表氢，氨基，氟或溴，R1代表C1-C2烷基，环丙基或可被1或2个氟原子任意取代的苯基，R2代表氢或C1-C2烷基，Z代表以下结构式的基团;其中R3代表氢、甲基，在烷氧基部分中有1-4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3-酰基，R4代表H、羟基或，其中R6代表H或甲基，R5代表氢或甲基以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，氟、氯或甲氧基，或者可与R1一起形成的以下结构式的桥基时，A不能是N，CH或CF，并且不能与R1一起形成结构式的桥基;以及它们的药用水合物和酸加成盐，以及碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。4.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]-吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸。5.1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸。6.2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基-氨甲基)嘧啶。7.5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯。8.(N-乙氧羰基-N-炔丙基-氨甲基)吡嗪。9.5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。10.2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪。11.制备权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于可在酸清除剂存在下，使式(Ⅱ)化合物(其中A，R1，R2，X1和X2定义如权利要求1，X3代表卤素，特别是氟或氯)与式(Ⅲ)化合物反应Z-H (Ⅲ)其中Z定义如权利要求1。12.含有按照权利要求1-5的化合物的药物。13.权利要求1-5的化合物在制备药物中的用途。全文摘要本发明涉及由任选部分氢化的氮杂异二氢吲哚环在7-位取代的新型喹诺酮-和二氮杂萘酮甲酸衍生物，它们的制备方法和含有这类物质的抗菌剂及饲料添加剂。文档编号C07D519/00GK1068114SQ9210454公开日1993年1月20日 申请日期1992年6月8日 优先权日1991年6月27日发明者U·彼得森 申请人:拜尔公司