治疗剂的制作方法

专利名称：：治疗剂的制作方法技术领域：：本发明涉及S(+)-异丁苯丙酸盐，该盐的抗炎、解热和镇痛活性，含有该盐的药物组合物以及该盐作为制备高对映体纯度的S(+)-异丁苯丙酸和新的盐形式的工艺中的中间体的用途。(±)-2-(4-异丁基苯基)丙酸、即异丁苯丙酸，是一种有效力且相当耐药性的抗炎、镇痛和解热化合物。消旋混合物包括两种对映异构体，即S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸或S(+)-异丁苯丙酸和R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸或R(-)-异丁苯丙酸。已知在人体中S(+)-异丁苯丙酸是活性物质并且R(-)-异丁苯丙酸部分地转化成S(+)-异丁苯丙酸。这种药品在以前曾以消旋混合物销售，可是，在某些情况下服用S(+)-异丁苯丙酸可能是有利的。但是，当试图配制S(+)-异丁苯丙酸的药物组合物时，由于其51℃的低熔点，出现了问题。德国专利DE3922441认为制剂问题与S(+)-异丁苯丙酸的低熔点有关，并建议通过采用S(+)-异丁苯丙酸钙盐本身或者它与选自S(+)-异丁苯丙酸钠、钾、或铵盐、异丁苯丙酸或S-(+)-异丁苯丙酸的化合物的混合物来解决这一问题。该专利认为药用组合物中必须含有钙盐作为主要成分，因为S(+)-异丁苯丙酸碱金属盐如钠盐太易吸湿而不能获得令人满意的片剂。本发明制备了S(+)-异丁苯丙酸钠盐并使其具有特性，而且我们意外地发现它具有优越的制剂性质。这种S(+)-异丁苯丙酸具有-4.3°的负旋光度，且因此将它正确地命名为S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。美国专利US4，946，997中描述了在使S(+)-异丁苯丙酸外消旋的方法中，无水形式的S(+)-异丁苯丙酸钠盐的制备方法，它是用作碱的，正如另一种选择使用吡啶作碱一样。这篇文献中没有详细地给出所获得原料的物理性质，而且其中没有提到该原料适于药用。曾经报导在一项志愿者研究中，给正常的受试者服用S(+)-异丁苯丙酸的稀氢氧化钠溶液(Lee等人，J.PharmSci.Vol.73，Noll，1984第1542-44页)。可是，这种制剂的味道是大多数患者不愿接受的。本发明提供了包含至少90%对映体纯度的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和可药用载体的药物组合物，而不是(a)含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠水溶液并且不含另外的药用赋形剂的组合物和(b)含有S(+)-异丁苯丙酸钙盐的组合物。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠比S(+)-异丁苯丙酸具有很多制剂优点。即使长时间进行压片(在此过程中压片设备的温度将会升高)，S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠也可以容易地被压成片剂。在类似情况下S(+)-异丁苯丙酸则会粘而且通常表现出不好的流动性。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠还可以容易地磨成最合适的粒度。前文中引用的现有技术(DE3922441)并没有预料到这些优点。与相应的含有S(+)-异丁苯丙酸的中间体相比，S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠220～222℃的高熔点使得在制剂(例如制造颗粒)过程中，在干燥中间体时可以采用较高的温度。与含有S(+)-异丁苯丙酸的最终制剂相比，高熔点还提高了含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的最终制剂在贮藏期间例如在炎热气候下的物理稳定性，而含有S(+)-异丁苯丙酸的最终制剂，当贮藏温度接近S(+)-异丁苯丙酸的熔点时，将会变质。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠比S(+)-异丁苯丙酸具有更高的水溶性，因此它非常适于配制含水的药物组合物。这些组合物可制成外观明亮、清澈、美观引人的制剂。制剂的其他优点是S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以防止被含有羟基的赋形剂如一、二、三或多元醇酯化。例如当用液体填充赋形剂例如可能含有醇的酯化的天然植物油配制S(+)-异丁苯丙酸时就会遇到这种问题。本发明药物组合物中采用的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的对映体纯度在90～100%范围内。优选使用S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的对映体纯度大于95%，更优选的对映体纯度大于98%，最优选的对映体纯度大于99%。本发明特别优选的例子是对映体纯度大于99.5%例如大于99.9%。我们发现S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以以稳定的二水合物形式存在，这种二水合物是用于制备药物组合物的新的和有价值的化合物。在下面对本发明组合物的详细描述中，术语S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠包括无水形式和水合形式。优选使用的是二水合物。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物可以以一种以上的晶体形式存在，本发明包括各种晶体形式及其混合物。用于治疗时，S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以通过口服、直肠、非肠道或局部用药，优选的是口服或局部用药。本发明的治疗组合物适合以任何已知的药物组合物的形式经口、直肠、非直肠或局部给药。适用于上述组合物中的可药用的载体都是药物领域中已知的。本发明组合物可含有1-99%(重量)的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。本发明组合物通常制备成单位剂量形式。优选的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的单位剂量是根据提供的剂量预先计算的，该单位剂量为10-1200mg，相当于以重量计例如100mg、200mg、400mg或800mgS(+)-异丁苯丙酸的剂量。本发明优选的组合物是口服给药的固体组合物，并且是口服给药已知的药物形式，例如片剂和胶囊。片剂适于在崩解剂如玉米淀粉和湿润剂如硬脂酸镁存在下，通过将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和惰性稀释剂如磷酸钙混合，并通过已知方法将混合物压片制备。如果需要，可通过已知方法例如可采用乙酸邻苯二甲酸纤维素制备上述片剂的肠衣。同样，也可以通过常规方法制备含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的胶囊如硬或软明胶胶囊(其中可以加入也可以不加入赋形剂)，如果需要，可按已知方法制备肠衣。按照本领域专业人员已知的制备方法，可以配制成控制释放本发明化合物的片剂。其它口服给药组合物包括在适当的植物油如花生油中的本发明化合物的油悬浮剂。优选的是，固体组合物含有a)10-99%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;b)1-90%的稀释剂和c)0.1～10%的湿润剂，d)0.1-15%的崩解剂和可任意选择地e)0.1-15%的粘结剂。可任意选择地加入0.1-10%的流动助剂。优选的稀释剂包括乳糖、磷酸钙、糊精、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、硫酸钙或它们的混合物。更优选的稀释剂是乳糖或磷酸钙。优选的湿润剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙或它们的混合物。更优选的湿润剂是硬脂酸镁或硬脂酸。优选的崩解剂包括微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉乙醇酸钠、低取代的羟丙基纤维素、藻酸或交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠或它们的混合物。优选的粘结剂包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、淀粉或它们的混合物。更优选的粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮。适合的流动性助剂包括滑石和胶状二氧化硅。本领域的专业人员都懂得，特殊的赋形剂可以完成多于一种的功能，如玉米淀粉可以作为稀释剂、粘结剂或作为崩解剂。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的控制释放形式包括快速释放剂型如可溶颗粒或熔融填充的快速释放胶囊，延迟释放剂型如具有例如乙酸邻苯二甲酸纤维素肠衣的片剂，以及特别是持续释放剂型。许多类型的持续释放剂型是本领域专业人员已知的。通常可用延迟释放包衣例如，用纤维素醚和丙烯酸酯的共聚物将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠包封在胶囊中，或者可以将其粘结成小颗粒例如离子交换树脂珠，或者，可以将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠掺入含有延迟释放剂(例如亲水胶如黄原胶、纤维素衍生物如羟丙甲基纤维素或多糖、蜡或塑料材料)的基质中。这些技术通过控制例如在胃肠道中组合物的侵蚀、膨胀、崩解和溶解，可以提供血液中持续的S(+)-异丁苯丙酸水平。液体填料组分例如粘性液体填料，液体糊状填料或触变性液体填料也适用于口服给药。通过将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠与某些天然植物油脂肪酸酯例如从Gattefosse得到的系列产品Gelucire(商标)(可提供各种释放速率)混合可以得到熔融的填充组合物。熔融填充胶囊适于含有a)10～80%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和b)20～90%的脂肪酸酯赋形剂，该赋形剂含有一种或多种多元醇酯和天然植物油脂肪酸甘油三酯。设计成泡腾固体组合物也适合于口服给药，当该组合物加入水中时形成泡腾液或悬浮液。泡腾组合物适于含有a)1～50%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和b)可药用的泡腾结合物(couple)。上述组合物可以片剂或颗粒剂的形式存在。尽管S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠比消旋的异丁苯丙酸钠盐具有优越的特殊感觉的性质，然而优选的泡腾组合物还另外含有掩饰味道的成分例如甜味剂、调味剂、精氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠。本发明优选的组合物是非泡腾固体组合物。上述组合物优选含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的二水合物。优选的口服液体组合物含有a)0.1～10%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠、b)1～50%稀释剂和c)加水至100%。组合物中可以任意选择地包括乙醇和/或防腐剂。合适的稀释剂包括甜味剂例如山梨醇、木糖醇、蔗糖或LYCASIN(Roquette的注册商标)。可以加入本领域专业人员已知的调味剂或其它矫味剂例如糖精和糖精钠。采用S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的含水液体组合物是特别优越的，因为它提供了澄清、均匀、晶莹的制剂。对消费者来说，它不仅提供有益的药用效果，还具有美的吸引力。局部给药的组合物也是本发明优选的组合物。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠适于分散到可药用乳膏、软膏或凝胶中。通过将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠掺入局部赋形剂如凡士林和/或轻液体石蜡中，并用表面活性剂分散于含水基质中可以制备适合的乳膏。通过将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和局部赋形剂如矿物油、凡士林和/或蜡例如石蜡或蜂蜡混合可以制备软膏。在水存在下，通过将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠与含有胶凝剂例如碱化的CarbomerBP的局部赋形剂混合可以制备凝胶。局部给药组合物还适于含有一种基质(例如膏药或泥敷剂)，该基质使本发明药物活性化合物分散，从而使该化合物牢固地和皮肤接触以使该化合物透皮用药。通过将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠与如上述的局部赋形剂以及有效的透皮促进剂如二甲亚砜、丙二醇或薄荷油混合，可以制备适合的透皮组合物。对于局部应用例如乳膏、软膏或凝胶形式的组合物，半固体组合物是优选的。合适的凝胶含有a)1～15%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;b)1-20%胶凝剂;c)0.01～10%防腐剂和d)加水至100%。优选的胶凝剂包括0.1～10%的carbomer和中和剂。本发明特别的优点是得到了高水溶性的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠清澈的凝胶，它除了具有药物活性外，还具有可接受的美的外观和结构(texture)。适合的乳膏含有a)1～15%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;b)5～40%油相;c)5～15%乳化剂;d)30～85%的水。适合的油相包含凡士林和/或轻液体石蜡。或者S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以分散在含有a)10-40%自乳化主剂、b)60～90%水的主剂中，以形成乳膏。LABRAFILL和GELOT(都是Gattefosse的商品名)是自乳化主剂的例子。适合的软膏含有a)1-15%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和b)加入局部赋形剂至100%。适当的局部赋形剂包括矿物油、凡士林和/或蜡。适合于直肠给药的本发明组合物是这种给药方式中已知的药物形式，例如具有聚乙二醇主剂或半合成甘油的栓剂。优选的栓剂形式的组合物含有10-30%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和70-90%的载体，其中载体选自含有聚乙二醇或半合成甘油的主剂。适合于非直肠给药的本发明组合物是这种给药方式中已知的药物形式，例如在适当溶剂中的灭菌悬浮液或灭菌溶液。在一些制剂中采用非常小粒度颗粒形式(例如通过流体能量磨获得)的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可能是有利的。如果需要，本发明组合物中的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以与其它相容的药物活性成分和/或促进剂结合。因此，例如S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以与通常用于治疗咳嗽或感冒的任何成份(例如抗组胺药、咖啡因或其黄嘌呤衍生物、止咳剂、减充血剂、祛痰剂、肌肉松弛剂或其混合物)结合作用。适合的抗组胺药优选的是非镇静剂包括acrivastine、苄苯哌咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、溴苯醇胺、溴苯吡胺、氯苯吡醇胺、cetirizine、右旋氯苯吡胺、赛庚啶、右旋溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、苯海拉明、ebastine、甲哌噻庚酮、氰苯草氨酸、loratidine、levocubastine、甲奎吩嗪、苯咪唑嗪、苯茚胺、苄苯醇胺、甲氧苄二胺、苯苄氢氮、tazifylline、temelastine、丁苯哌丁醇、苄吡二胺或吡咯吡胺。适合的止咳剂包括咳美芬、可待因或右甲吗喃。适合的减充血剂包括假麻黄碱、苯丙醇胺和苯福林。适合的祛痰剂包括愈创木酚甘油醚、柠檬酸钾、愈创木酚磺酸钾、硫酸钾和萜二醇水合物。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠是一种抗炎、解热和镇痛剂。因此，这表明它可用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、血清阴性关节病，关节周病和软组织损伤。S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠还可用于治疗手术后疼痛、产后痛、牙痛、痛经、头痛、肌骨骼痛、或与下列有关的疼痛或不适呼吸系统感染、感冒或流行性感冒、痛风或早晨僵硬。本发明的另一方面是提供了含有对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠以及可药用载体的用于治疗炎症、疼痛和发热的药物组合物。优选的是，S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠以二水合物形式存在。本发明进一步的方面是提供含有对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和可药用载体的组合物的用途，该载体可用于制造用作抗炎、镇痛和解热剂的药物。优选的是，S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠以二水合物形式存在。值得重视的是，本发明提供了通过给哺乳动物(例如人)根据需要施用含有对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和可药用载体的药物组合物治疗炎症、疼痛和发热的方法。优选的是S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠以二水合物形式存在。在人体胃肠道中S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠比S(+)-异丁苯丙酸吸收得更快，因此在短时间内，能够得到治疗可接受的血浆水平。与S(+)-异丁苯丙酸相比，这种效应能够通过应用S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠引起起始促进的和/或促进治疗的应答，这对于需要镇痛例如头痛或牙痛的患者特别重要。因此本发明包括在哺乳动物(例如人)中，与应用相当剂量的S(+)-异丁苯丙酸相比，引起起始促进的和/或促进镇痛应答的方法，该方法包括根据需要给哺乳动物施用S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。不仅仅当以溶液的形式施用S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠时会产生这种出人意外的效果，当以其它形式例如口服采用的固体制剂(例如片剂或胶囊)或栓剂时也如此。本发明的另一方面提供了含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和稀释剂或载体的药物组合物的制备方法，其特征在于使用S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物作为S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠源。本发明进一步的方面是提供了含有对映体纯度至少90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和可药用载体的药物组合物的制备方法，该方法包括把固体形式的对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和可药用载体混合并配制成剂量形式。优选的制备片剂形式固体组合物的方法包括将10-90%对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠与1-90%的稀释剂混合，可任意选择地加入其它选自湿润剂、崩解剂、粘结剂、流动性助剂、油、脂肪和蜡的可药用赋形剂，将这些成分互相混合形成均匀的混合物并将该混合物压片，于是得到片剂，该片剂可任意选择地用薄膜衣或糖衣包衣。下面将描述S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的制备方法。这些方法构成了本发明的另一方面。在下面这些方法的描述中，术语S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠包括无水形式和水合物形式例如二水合物。通过用含钠的碱中和S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸可以制备S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。可以预期，为了制备对映体纯(例如大于90%)形式的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠，所采用的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸的对映体纯度需要大于90%。当采用这种方法时，制备对映体纯度大于90%的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸是费时的并且是昂贵的。如JournalofPharmaceuticalScience，1976，26页中所述，通常使用S(-)-1-苯基乙基胺拆解外消旋的异丁苯丙酸。中间体S(-)-1-苯基乙基铵S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸盐需要几次重结晶以提高所产生的S(+)-异丁苯丙酸的对映体纯度，盐水解后，其对映体纯度大于约90%。使用的胺是昂贵的，并且在理论上所获得的S(+)-异丁苯酸的产率不超过50%。不需要的R(-)-异丁苯丙酸可以被外消旋、并重复进行拆解过程以产生更多的S(+)-异丁苯丙酸。但是，总的来说整个方法在人力、原料和厂用设备等方面是昂贵的。已经知道异丁苯丙酸是以外消旋化合物的形式结晶，而不是以对映体的混合物形式结晶，因此优先结晶对于从S(+)-异丁苯丙酸样品中除去少量的R(-)-异丁苯丙酸并不是有效的方法。在制备固体S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠时，我们出人意外地发现通过结晶可以使盐对映体纯化，并且这种出人意外的性质可以被工业化应用以提供简单、有效和非常便宜的高对映体纯度的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的制备方法，还提供了制备高对映体纯度的S(+)-异丁苯丙酸的制备方法。该方法可用于提供高对映体纯度的R(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠，并且可任意选择地制备高对映体纯度的R(-)-异丁苯丙酸。因此，本发明提供了制备所需2-(4-异丁基苯基)丙酸对映体钠盐的方法，所述的钠盐具有大于90%，即90～100%的对映体纯度。该方法包括下述步骤a)在溶剂系统存在下，用含钠的碱中和含有50%或更多所需对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸;b)结晶以生成固体的所需对映体钠盐;c)从溶剂系统中分离所述固体;以及或者d)重结晶所述的固体，或者e)将所述固体转化成2-(4-异丁基苯基)丙酸并重复步骤a、b和c。该方法是出人意外的，因为本领域中已知芳基丙酸的纯异构体在碱存在下加热时可以被外消旋。所采用的2-(4-异丁基苯基)丙酸适于含有70%或更多所需对映体，优选80%或更多所需对映体，更优选85%或更多所需对映体。在本发明更优选的实施方案中提供了对映体纯度大于90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的制备方法，该方法包括以下步骤a)在溶剂系统存在下，用含钠的碱中和含有85%或更多S(+)-对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸;b)结晶以生成固体的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;c)从溶剂系统中分离所述的固体。可任意选择地将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠重结晶。可任意选择地将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠酸化以生成比用作起始物的酸具有更高对映体纯度的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸。该方法优选提供对映体纯度大于95%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。该方法更优选提供对映体纯度大于98%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。该方法最优选提供对映体纯度大于99%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。在特别优选的方法中对映体的纯度大于99.5%，例如大于99.9%。本发明最优选的实施方案是提供了对映体纯度大于99%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的制备方法，该方法包括下述步骤a)在溶剂系统存在下，用含钠的碱中和含有95%或更多S(+)-对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸;b)结晶以生成固体的、(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;c)从溶剂系统中分离所述固体。通过本领域专业人员已知的方法可以制备含有50%所需对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸，即外消旋的异丁苯丙酸。含有多于50%例如70%、80%、85%、90%、95%和98%所需对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸，可以按照本领域众所周知的方法通过借助与任意选择的活性胺例如S(-)-1-苯基乙基胺形成盐，然后分离和水解，以部分地拆解外消旋异丁苯丙酸而制备。或者，可以采用化学技术例如不对称氢化或生化技术例如立体有择酶促酯水解，通过不对称合成，制备用于该方法的含有多于50%所需对映体2-(4-异丁基苯基)丙酸的起始原料。上面所用术语“中和”是指实际上采用在可接受的10%左右的试验误差内摩尔当量的碱。本领域专业人员应该认识到在水溶液中，2-(4-异丁基苯基)丙酸钠盐的pH大于7。在实践中我们发现在结晶之前，中和90～98%例如96%计算量的2-(4-异丁基苯基)丙酸，然后测量溶液的pH以证实其pH在8-9.9范围之内，取得了最好的结果。如果需要，可以通过加入更多的酸或碱，将pH调到所需要的值。很明显如果在pH大于10的条件下加热溶液，无论多长时间，都有发生外消旋的可能性。可采用多种方法形成S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠盐。通常在溶剂系统中使酸与等量的含钠的碱反应。合适的含钠的碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醇钠例如甲醇钠或乙醇钠、氢化钠或氨基钠。优选的含钠的碱是氢氧化钠或醇钠。最优选的含钠碱是氢氧化钠。根据所使用的含钠碱采用溶剂系统，该溶剂系统可以是单一溶剂或溶剂的混合物。当采用水解稳定的含钠碱如氢氧化钠时，所采用的溶剂系统可以含有水或者当采用水解不稳定的含钠碱如醇钠或氢化钠时，所采用的溶剂系统基本上无水。采用溶剂系统的目的是为了使酸和含钠碱接触以形成酸的钠盐，并提供使该盐结晶或沉淀的介质。任何能够达到这些目的的溶剂系统都可以使用。适合的溶剂系统含有水。当所使用的溶剂系统中所含水的量是用作起始原料的2-(4-异丁基苯基)丙酸的化学计算量的至少两倍时，最初获得的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠是二水合物形式，它可以通过加热干燥生成无水的形式，可任意选择在真空下加热。当使用无水的溶剂系统时，最初形成S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠是无水的。对水解稳定的含钠碱的合适的溶剂系统是水或水与至少一种可与水混溶的有机溶剂(例如丙酮或C1-C4醇例如甲醇、乙醇、丙-1-醇，丙-2-醇或丁-1-醇)的混合物。水和可与水部分混溶的有机溶剂例如甲乙酮的混合物也是适合的。或者溶剂系统可以含有水和不与水混溶的有机溶剂的混合物，以两相溶剂系统形式存在，其中2-(4-异丁基苯基)丙酸溶于有机相，碱溶于水相。可以通过例如搅拌或振摇搅动混合物，在水层中形成酸的钠盐。任意选择地分离两层之后，可以通过任意选择地在加入水混溶的有机溶剂如丙酮后结晶，从水层中回收钠盐。合适的不与水混溶的溶剂是例如脂族烃、芳族烃、卤化烃、醚或酯。优选的不与水混溶的溶剂是甲苯。当使用水解不稳定的含钠碱例如醇钠如甲醇钠时，适合的溶剂系统包含实际上无水的惰性有机溶剂，例如甲苯或甲醇，它是与所用碱相匹配的。钠盐形成适于在0-150℃温度下进行，尽管可以采用较低的温度，但是优选的是5～120℃，最优选10-80℃。特别优选的实施方案是在大气压力下在室温到50℃下形式钠盐。钠盐结晶适于在所用溶剂系统的沸点至冰点温度范围内进行。结晶适于在大气压力下、在-50℃至+50℃温度、优选在-20℃至室温、最优选在-10℃至+10℃温度下进行。本领域专业人员应该认识到，所获得产物结晶的大小，可通过调节结晶温度以及通过改变冷却速率而发生变化。本发明优选的方法是在含有水和丙酮混合物的溶剂系统存在下，通过与氢氧化钠反应将S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸转化成钠盐。该方法适于在0-80℃、优选在40℃-60℃范围内进行。丙酮与水的体积比适于在50∶1至1∶10范围内，优选的比例在20∶1至1∶1范围内，最优选的是在15∶1至2∶1之间。通过本领域专业人员已知的促进结晶的方法可以将钠盐从溶剂系统中结晶。例如可以将溶剂系统冷却、浓缩、用所需原料作晶种或用溶剂稀释(在该溶剂中钠盐几乎不溶解)，或者可以使用这些方法的任何结合。最好对溶剂系统进行选择，以使钠盐在形成之后或者在溶剂系统冷却后立刻结晶。通过本领域专业人员已知的方法例如过滤或离心可以从溶剂系统中分离结晶的钠盐。本发明的其它方面提供了制备所需2-(4-异丁基苯基)丙酸对映体钠盐的方法，所述钠盐的对映体纯度大于90%。该方法包括下述步骤a)将含有50%或更多所需对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸钠溶解在溶剂中以形成饱和的溶液;b)在所述溶液中加入所需2-(4-异丁基苯基)丙酸钠对映体的晶种;c)以控制的方式冷却所述的溶液以引起固体钠盐结晶;d)从溶剂中分离固体钠盐;e)重复步骤a到d，直到获得所需水平的对映体纯度。含有较高比例不需要对映体的结晶母液可以通过已知方法例如在碱如氢氧化钠存在下加热外消旋，并且可以任意选择地通过结晶或蒸发得到外消旋的盐，再重复进行上述的步骤a)到e)。外消旋的2-(4-异丁基苯基)丙酸钠适用于该方法。可以通过水解2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或通过水解2-(4-异丁基苯基)丙腈或通过水解2-(4-异丁基苯基)丙酰胺衍生物或通过本领域专业人员已知的其它方法制备上述外消旋钠盐。可以使用任何合适的溶剂或溶剂的混合物，在这些溶剂中2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以溶解并且通过结晶可以从这些溶剂中回收钠盐。适于使用的是水和与水部分混溶的有机溶剂例如甲乙酮的混合物。优选的溶剂是水和至少一种与水混溶的溶剂例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇或与-1-醇的混合物。最优选的溶剂包括水和丙酮的混合物。本发明进一步的方面是将通过上述任何方法获得的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠酸化以产生比最初使用的2-(4-异丁基苯基)丙酸具有提高的对映体纯度的S(+)-异丁苯丙酸。由于如前所述S(+)-异丁苯丙酸可以通过拆解外消旋的酸制备，或者用化学技术例如不对称氢化或用生化技术例如立体有择酶促酯水解方法不对称合成来制备，所以该方法在商业上非常有用的。在这些方法中如果所获得的产物对映体纯度达不到需要的标准，那么最后的纯化步骤经常成为问题。以前需要昂贵的拆解方法以使对映体纯度上升到可接受水平，例如纯度大于99%。本文所述的方法提供了一种增加S(+)-异丁苯丙酸纯度以生成99%或更高对映体纯度的S(-)-异丁苯丙酸的既便宜又有效的方法。以同样的方式，我们发现使用相同的方法通过转化成R(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠可以提高R(-)-异丁苯丙酸的对映体纯度。如前所述当所用溶剂系统所含水的量是用作起始原料的2-(4-异丁基苯基)丙酸化学计算量的至少两倍时，产生新的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物。因此，本发明提供了对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物。优选的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物的对映体纯度大于95%(即95-100%)，更优选的对映体纯度大于98%，最优选的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物的对映体纯度大于99%。在本发明特别优选的实施方案中S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物的对映体纯度大于99.5%，例如大于99.9%。固体的二水合物化合物可以自由流动并且不能进一步吸收水。本发明特别优选的实施方案包括固体的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物，其中每个S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠分子存在两个水分子。本发明其它的方面提供了用于治疗炎症、疼痛和发热的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。通过下述非限制性实施例说明本发明。在这些实施例中用作起始原料的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸样品是按照J.Pharm.Sci.65(1976)P.269-273中所述相似的方法，通过用S(-)-1-苯基乙基胺拆解外消旋的异丁苯丙酸制备的。将最初产生的S(-)-1-苯基乙基铵S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸盐酸化得到对映体纯度在85-88%范围内的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸。酸化后将最初生成的盐从丙-2-醇中重结晶得到对映体纯度在95-99%范围内的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸。用作起始原料的R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸样品是按照J.Chromatography99，(1974)，P541-551中所述的相似方法，通过用R(+)-1-苯基乙基胺拆解外消旋的异丁苯丙酸制备的。对映体纯度测定按下述方法测定S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠样品的对映体纯度。用5M的盐酸将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠酸化并用醚萃取混合物。合并醚提取物，用水洗涤，干燥并蒸发，得到S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸。将S-(+)2-(4-异丁基苯基)丙酸样品与亚硫酰氯和乙酰氯反应形成S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酰氯，然后将S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酰氯与(-)-1-苯基乙基胺反应形成N-(-)-1-苯基乙基-S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺。用HPLC测定从每个样品中存在的R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸形成的非对映异构体酰胺的量。实施例1在室温条件下，用两分钟时间，将氢氧化钠(6.4g)的水(50ml)溶液加入到搅拌的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(41.2g，对映体纯度98.9%)在丙酮(2l)的溶液中。静置30分钟后，收集沉淀的盐，用丙酮洗涤并干燥。将该盐溶于50-60℃的温水(45ml)中，边搅拌边用5分钟时间缓缓加入丙酮(300ml)。从残留物中倾析出热溶液，保持温度，与丙酮(650ml)混合。过滤收集冷却结晶的产物，得到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的二水合物，其熔点为220-222℃，[α]22D＝-4.3°(c0.94)。如前所述转化成S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸的样品具有[α]22D＝+58.7°(c1.116)。所观测的对映体的纯度至少为99.9%。实施例2将S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(10.3g，对映体纯度95.9%)、丙酮(80ml)和水(8ml)的混合物加热到50℃。加入氢氧化钠(2.2g)的水(4ml)溶液，并冷却该溶液。过滤收集所形成的固体，用丙酮洗涤，空气干燥，得到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物(产率89%)。对映体纯度为99%。实施例3将S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(20.6g，对映体纯度98.6%)和丙-2-醇(100ml)的混合物加热到35℃。加入氢氧化钠薄片(4.0g)的水(15ml)溶液。冷却到2℃后，过滤收集结晶出的盐，用丙-2-醇(10ml，含10%水)洗涤，然后空气干燥，最后真空干燥。将所得的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠(产率74%)转化成S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸，并如前所述进行检测。对映体纯度为99.9%。实施例4搅拌并在60℃加热S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(20.6g，对映体纯度98.6%)、水(50ml)和苛性钠薄片(4.0g)的混合物，直到生成溶液。将溶液冷却到5℃，并将结晶出的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物经过过滤收集，在30℃真空干燥，得到无水形式的产物(产率53%)。将该盐转化成S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸，并如前所述进行检测。对映体纯度为99.9%。实施例5将氢氧化钠(2.0g)的水(7ml)溶液加入到S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(10.3g，对映体纯度98.6%)的丙酮(60ml)溶液中。沉淀立刻产生。将混合物冷却到5℃，过滤收集S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物，用丙酮(5ml)洗涤，然后空气干燥，最后在35℃真空干燥，得到无水形式的产物(产率83%)。将盐转化成S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸，并如前所述进行检测。对映体纯度99.8%。实施例6将S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(10.3g，对映体纯度88%)、丙酮(80ml)和水(8ml)的混合物加热至50℃。加入氢氧化钠薄片(2.5g)的水(4ml)溶液，将混合物冷却至室温。经过过滤收集结晶产物，用丙酮洗涤，得到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物(产率53.7%)。对映体纯度98.2%。实施例7将S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(10.3g，对映体纯度98.6%)、甲苯(25ml)、水(7ml)和氢氧化钠(2.0g)的混合物加热到80℃。加入更多的水(5ml)。混合物逐渐分成两层。分离出下面的水层并加热到65℃。将丙酮(80ml)滴加至搅拌的热水层中，并将混合物冷却到5℃。加入更多的丙酮(20ml)，并在2-5℃搅拌该混合物1小时。过滤收集形成的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物，用丙酮洗涤，空气干燥至恒重(产率78%)。将该盐转化成酸并如前所述进行检测。对映体纯度99.9%。实施例8在回流条件下将通过钠(2.3g)溶解在甲醇(30ml)中形成的甲醇钠溶液加入到搅拌下的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(20.6g，对映体纯度98.6%)在甲苯(150ml)中的溶液中。再加入更多的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(0.8g，旋光纯度为98.6%)，然后调节pH至8。蒸馏除去甲醇直到蒸馏头的温度达到100℃，然后将混合物冷却至室温，过滤得到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠(22.4g，产率94.5%)。将该盐转化成酸并如前所述进行检测。对映体纯度为99.3%。实施例9将丙酮(1080l)加入到S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(211Kg，对映体纯度98.2%)在甲苯中的溶液中并过滤该溶液。在50-55℃用30分钟的时间加入苛性钠溶液(80Kg，SG1.5)，接着加入水(77l)。冷却混合物至5℃，并通过过滤收集沉淀的固体，用过滤的丙酮(2×200l)洗涤，并在50℃真空干燥，得到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠(84.4%，对映体纯度99.5%)。实施例10将苛性钠溶液(40l，SG1.5)和水(155l)加入到S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(151Kg，对映体纯度97.6%)在甲苯(531Kg)中的溶液中，伴随搅拌在50℃加热混合物0.5小时。分离掉水相并过滤。用水(50l)洗涤有机相。将合并的水相加热至回流，蒸馏除去残留的甲苯和水的混合物(120l)。将水溶液冷却到40℃以下，加入过滤的丙酮(1451l)。伴随搅拌在55-60℃加热所得的浆液0.5小时。将所得的溶液冷却到1.5℃并在此温度下搅拌1小时。过滤混合物，用过滤的丙酮(2×200ml)洗涤残留物，在50℃真空干燥除去丙酮得到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物(产率88.7%，对映体纯度99.9%)。用盐酸(5l，SG1.17)和水(300l)处理丙酮母液(1570Kg)，并加热到70℃，其中的丙酮(1393Kg)通过蒸馏回收。将水(300l)加入到残留物中，通过在100℃蒸馏除去水/丙酮共沸混合物(107Kg)。将含水残留物冷却到57℃，然后加入盐酸(5l，SG1.17)和甲苯(150l)。分离除去水相，并在60℃用水(300l)洗涤甲苯相。对含有粗S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸的甲苯相再加工生成更多的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠。实施例11用15分钟的时间将盐酸(76l，SG1.18)加入到S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠(203Kg，对映体纯度99.4%)、水(450ml)和庚烷(159l)的混合物中。分离除去水相，在30℃用去离子水洗涤庚烷溶液。过滤庚烷溶液，并用大约1.75小时的时间将其加入到冷却的庚烷(159l)中。混合物保持在-10℃以下2小时，过滤收集固体并真空干燥，得到S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(121.3Kg，76%，对映体纯度99.4%)。实施例12用下述成分制备片剂片核mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠68075.2甲基纤维素(methocel)E50121.3喷雾干燥的乳糖13715.2交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠333.7低取代羟丙基纤维素333.7硬脂酸镁91.0薄膜包衣mg/片羟丙基甲基纤维素20白色着色剂6滑石4用甲基纤维素的水溶液使药物成粒。将干燥的颗粒与乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合。将混合物压片，然后用薄膜包衣成分的水溶液包衣。实施例13(片剂)mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物51257.7磷酸三钙18020.3微晶纤维素606.8聚乙烯吡咯烷酮364.1交联羧甲基纤维素钠9610.8硬脂酸镁40.4用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液使药物、磷酸三钙和微晶纤维素成粒。干燥颗粒并与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。混合物用胶囊成形机挤压。实施例14(片剂)片核mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物16055.2玉米淀粉12844.2硬脂酸1.60.6糖包衣漆层1.3阿拉伯胶粉末1.3精制糖112硫酸钙二水合物36羧甲基纤维素钠0.8着色剂2.0巴西棕榈蜡粉末0.2用一部份玉米淀粉作为胶将药物和一部分玉米淀粉成粒。干燥混合物并与剩余的玉米淀粉混合并压片。通过连续应用上漆、成型、抛光和着色浆等方法将片核包上糖衣。片剂用巴西棕榈蜡抛光。实施例15(熔融填充的胶囊)mg/胶囊%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物16032.0GELUCIRE44/1434068.0(GELUCIRE是Gattefosse的商标)将药物分散于熔融的(GELUCIRE)中并填充到硬明胶胶囊中。实施例16(栓剂)mg/栓剂%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物43020.5WITEPSOLH185100047.6(WITEPSOL是DynamitNobel的商标)WITEPSOLH1567031.9(WITEPSOL是DynamitNobel的商标)将药物分散于熔融的载体的混合物中。把混合物注入模槽中形成2.1g的栓剂。实施例17(泡腾片剂)mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物12811.3碳酸氢钠80070.7柠檬酸20017.7十二烷基硫酸钠40.35将所有的成分一起混合并将所得的混合产物压片。粘结剂和/或矫味剂成分和/或调味剂可以任意选择地加入。实施例18(泡腾颗粒剂)mg/香囊%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物51216.5研碎的糖100032.2马来酸35011.3糖精钠250.8碳酸氢钠47615.3碳酸钠1434.6调味剂1003.2β-环糊精50016.1干燥混合所有成分并装入箔香囊中，得到剂量为400mg的S(+)-异丁苯丙酸。实施例19(感冒缓解片)片核mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物16050.6盐酸假麻黄碱302.9微晶纤维素206.3交联羧甲基纤维素钠3210.1聚乙烯吡咯烷酮123.8磷酸三钙6019.0硬脂酸镁20.6薄膜包衣羟丙基甲基纤维素9滑石1.6黄色着色剂3.5用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液将S(+)-异丁苯丙酸钠盐、磷酸三钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠造粒。将干燥的颗粒与盐酸假麻黄碱和硬脂酸镁混合。将混合物压片，用成膜水溶液将片核包上薄膜包衣。实施例20(局部胶)%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物3.25Carbopol980NF(1)2.0聚乙二醇30010.02-苯氧乙醇1.0丙二醇5.0氢氧化钠0.72纯化水至100(1)CARBOPOL是B.F.Goodrich的注册商标。将聚乙二醇与大约25%所需的纯水混合，并且将Carbopol分散在该混合物中。伴随快速搅拌加入大约56%的所需纯水，直到CARBOPOL充分地分散并且呈水合态。将氢氧化钠溶于最少量的纯水中并伴随搅拌加入到容器中。将S(+)-异丁苯丙酸钠盐的二水合物溶于苯氧乙醇、丙二醇和剩余的纯化水的混合物中，并伴随快速搅拌加入到CarbopoI胶中。用作局部擦抹的粘度适当的澄清的胶被制成。上述制剂中包括游离的S(+)-异丁苯丙酸得到一种高粘度不透明的产物，不适合用作局部擦抹。在制剂中包括等剂量异丁苯丙酸外消旋钠盐得到完全不令人满意的产品，该产品分离成清澈的上层液体和混浊粘稠的下层。实施例21(局部胶)%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物4.27聚乙二醇30010Carboxamer12-苯氧乙醇1三乙醇胺1.35丙二醇5纯化水至100将聚乙二醇、苯氧乙醇和丙二醇加入到一部份水中并混合。加入药物，然后分散Carboxamer。通过加入在剩余水中的三乙醇胺使Carboxamer胶凝。实施例22(持续释放片剂)mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物64152.1黄原胶22718.45聚乙烯吡咯烷酮201.6硬脂酸90.7胶态二氧化硅30.2用聚乙烯吡咯烷酮在异丙醇中的溶液使钠盐和部份黄原胶成粒。将其它成分和剩余的黄原胶掺入混合物中，然后将其压成片。可任意选择地给片剂包上薄膜包衣。实施例23(低强度口服液)%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物1.30LYCASIN80/55(1)40.0甘油20.0度米芬0.00596%乙醇2.0纯化水至100(1)LYCASIN是Roquette的注册商标。将LYCASIN和甘油一起混合。将度米芬溶于乙醇中。将该钠盐与足够量的纯化水加入到上述醇溶液中以形成溶液。将含水的醇溶液加入到LYCASIN/甘油混合物中并充分混合。可任意选择地在上述制剂中加入调味剂。当在上述制剂中包括S(+)-异丁苯丙酸的游离酸时，得到不好的产品，很大一部分S(+)-异丁苯丙酸漂浮在产品表面。该钠盐能得到明亮清澈的产品。实施例24(口服液(低强度))%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物1.6木糖醇35甘油20黄原胶0.35度米芬0.00596%乙醇2.0调味剂0.1甲醇0.01纯化水至100将木糖醇溶于一半水中，分散黄原胶并使之呈水合态，然后加入甘油、S-(+)-异丁苯丙酸钠盐、度米芬和糖精钠。将甲醇和调味剂溶于乙醇中加到容器中。加入水达到总体积。实施例25(高强度口服液)%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物2.6LYCASIN80/55(1)40.0甘油20.0度米芬0.00596%乙醇2.0纯化水至100(1)LYCASIN是Roquette的注册商标。混合LYCASIN和甘油并用适量的水稀释。将钠盐分散并溶解在混合物中。将度米芬溶于乙醇中并伴随搅拌缓缓地加入到容器中。使制剂达到总体积并充分混合。可任意选择地将调味剂加到该制剂中。在制剂中包含S(+)-异丁苯丙酸游离酸得到不合适的产品，因为药物漂浮在制剂表面。该钠盐可生成清澈明亮的液体。实施例26(口服液(高强度))%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物3.2LYCASIN40甘油20度米芬0.005调味剂0.296%乙醇2.0纯化水至100按照与实施例24相似的方法制备。实施例27(感冒缓解粉末(热服))mg/香囊%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物1306.5β-环糊精44122.0盐酸假麻黄碱301.5糖精钠201.0精制糖至2000至100经30目筛将粉末过筛并混合在一起，然后填入到含2000mg粉末的香囊中。可任意选择地在上述混合物中加入调味剂。加入到热水(70℃或更高)中生成清澈的溶液，该溶液可供患者服用。在同样的制剂中以S-(+)-异丁苯丙酸为主剂会在热水表面生成不可口的油层。实施例28(感冒缓解剂(热水服))mg/香囊%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物1604.6盐酸假麻黄碱300.9糖精钠200.6β-环糊精100028.4精制糖200057.0调味剂3008.6将上述成分干燥混合在一起并包装成香囊。在实施例12-28中，S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物可用无水形式或其它水合物形式代替。实施例29将氢氧化钠(0.65g)水溶液加入到搅拌的R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(4.1g)在丙酮(200ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物约30分钟，过滤收集结晶的固体，用丙酮洗涤，并空气干燥。将该原料溶于热水(6ml)中并搅拌，同时加入丙酮(200ml)。过滤收集结晶的产物，并空气干燥得到R(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物，其熔点为220-221℃，[α]22D＝+4.0°(c0.934)。实施例30(片剂)mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物76969.9微晶纤维素20818.9交联羧甲基纤维素钠322.9乳糖847.6胶态二氧化硅10.1硬脂酸镁60.6将所有成分混合在一起，并将所得混合物压成片(片剂A)。将上述片剂与含有上述相同量的相同赋形剂、只是S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物用600mgS(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸代替的片剂(对比片剂A)进行性能对比。下表表明了压片的压力。测定所得片剂的硬度。用1980英国药典的方法测量崩解时间，并用美国药典ⅩⅩⅠⅠ，第711节，p1578所述的设备，使用900ml具有所示pH的磷酸盐缓冲液和每分钟50转的浆速测量溶解时间。</tables>s＝秒m＝分钟NA＝未获得T50＝50%活性成分从片剂中释放出来的时间T80＝80%活性成分从片剂中释放出来的时间从获得的结果可知在相同压力下压片，片剂A比对比片剂A提供了较硬的片，并且片剂A具有较长的崩解时间，在pH7.2具有可比的溶解性，而在pH6.0具有较高的溶解性。实施例31(片剂)mg/片%w/wS(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物60061.3磷酸三钙18018.4微晶纤维素606.1交联羧甲基纤维素钠969.8聚乙烯吡咯烷酮(povidone)363.7硬脂酸60.6将聚乙烯吡咯烷酮溶解在异丙醇和水(体积比1∶1)的混合物中。将S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物与磷酸三钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合，然后用聚乙烯吡咯烷酮的溶液使其成粒。干燥颗粒、分级并与硬脂酸混合，然后压成片剂(片剂B)。上述片剂与含有上述相同量的相同赋形剂、只是S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物用600mgS(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸代替的片剂(对比片剂B)进行性能对比。用实施例30所述方法，在pH6条件下测量所得片剂的溶解时间。T80＝80%活性成分释放的时间。结果表明片剂B比对比片剂B具有更高的溶解性能。权利要求1.含有对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸和可药用载体的药物组合物，而不是a)含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的水溶液并且不含另外的药用赋形剂的组合物和b)含有S(+)-异丁苯丙酸钙盐的组合物。2.根据权利要求1的组合物，其中S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠是以二水合物形式存在。3.根据权利要求1或2任一项的固体组合物，含有a)10-99%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;b)1-90%的稀释剂;c)0.1～10%的湿润剂;d)0.1～15%的崩解剂以及任意选择的e)0.1～15%粘结剂。4.根据权利要求3的组合物，该组合物是片剂或颗粒形式。5.根据权利要求1或2中任一项的组合物，该组合物是胶囊形式，它含有a)10～80%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠，和b)20-90%的脂肪酸酯赋形剂，其中包含一种或多种多羟基酯和天然植物油脂肪酸甘油酯。6.根据权利要求1或2中任一项的泡腾组合物，该组合物含有a)1-30%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和b)泡腾结合物。7.根据权利要求6的组合物，该组合物为颗粒或片剂形式。8.根据权利要求1或2中任一项的口服液体组合物，该组合物含有a)0.1～10%S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠b)1-5%的稀释剂;和c)加水至100%。9.根据权利要求1或2中任一项的半固体组合物，该组合物为乳膏、软膏或凝胶。10.根据权利要求9的凝胶，它含有a)1-15%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;b)1-20%的胶凝剂;c)0.01～10%的防腐剂;和d)加水至100%。11.根据权利要求1或2中任一项的局部组合物，该组合物为泥敷剂或膏药。12.根据权利要求1或2中任一项的组合物，该组合物为栓剂形式，它含有10-30%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠和70-90%的载体。13.权利要求1-12中任一项的组合物的制备方法，该方法包括将固体形式的对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠与可药用载体混合，并制成剂量形式。14.权利要求1或2的药物组合物治疗炎症、疼痛和发热的用途。15.用权利要求1或2的药物组合物制造用作抗炎、解热和镇痛剂的药物的应用。16.所需的2-(4-异丁基苯基)丙酸对映体的钠盐的制备方法，所述钠盐的对映体纯度大于90%，该方法包括下述步骤a)在溶剂系统存在下，用含钠碱中和含有50%或更多所需对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸;b)结晶生成所需对映体的固体钠盐;c)从溶剂系统中分离所述固体;以及或者d)重结晶所述固体;或者e)通过酸化作用将所述固体转化成2-(4-异丁基苯基)丙酸并重复步骤a、b和c。17.根据权利要求16制备对映体纯度大于90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的方法，该方法包含下述步骤a)在溶剂系统存在下用含钠碱中和含有85%或更多S(+)对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸;b)结晶生成固体S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠;和c)从溶剂系统中分离所述固体。18.根据权利要求17的方法，其中的溶剂系统含有水和与水混溶的有机液体的混合物，与水混溶的有机液体选自丙酮和C1-4醇。19.根据权利要求16、17或18任一项的方法，其中溶剂系统包含水和选自脂族烃或芳香烃的不与水混溶的有机液体，其中水层进一步含有所分离的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠，并且从水层中结晶出钠盐。20.根据权利要求16-19中任一项的方法，其中中和步骤是在10-80℃温度内进行。21.根据权利要求16-20中任一项的方法，其中含钠碱是氢氧化钠。22.根据权利要求16-21中任一项的方法，其中溶剂系统包含甲苯、丙酮和水的混合物。23.所需的2-(4-异丁基苯基)丙酸对映体的钠盐的制备方法，所述的钠盐对映体纯度大于90%，该方法包括下述步骤a)将含有50%或更多所需对映体的2-(4-异丁基苯基)丙酸钠溶解在溶剂中以形成饱和溶液;b)在所述溶液中加入所需的2-(4-异丁基苯基)丙酸钠对映体的晶种;c)以控制的方式冷却所述溶液以引起固体钠盐结晶;d)以溶剂中分离固体钠盐;e)重复步骤a至d，直到获得所需水平的对映体纯度。24.根据权利要求23的方法，其中溶剂含有水和至少一种选自丙酮或C1-4醇的与水混溶的溶剂的混合物。25.根据权利要求16-24任一项的方法，其中将所得的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠酸化以生成与最初采用的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸相比具有增加的对映体纯度的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸。26.对映体纯度至少为90%的S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物。全文摘要本发明叙述了S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠(S(+)-异丁苯丙酸的钠盐)在治疗炎症、疼痛和发热的药物组合物中的应用。优选的组合物含有S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠二水合物。本发明还叙述了S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸钠的制备方法及其在高对映体纯度的S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸制备方法中的应用。文档编号C07C51/41GK1068734SQ92104550公开日1993年2月10日申请日期1992年5月12日优先权日1991年5月13日发明者B·J·阿米塔奇,P·F·科,J·F·兰帕德,A·史密夫申请人:布茨公司