甘胺酸的改良合成方法

专利名称：甘胺酸的改良合成方法技术领域：本发明涉及甘胺酸的改良合成方法，尤其涉及，令由一氯醋酸(以下简称MCA)及第三胺反应生成的醋酸氯第四胺，以水溶液状令其与一由氨与甲醛反应生成的甲醇胺(aminomethanol)反应，由一般反应在短时间内合成为目的的甘胺酸的改良方法。众所周知，甘胺酸，又称一胺基醋酸，是已广泛地被应用作为食品添加剂以改善味道及增长保存期间，以及当作农业合成原料、医药合成原料、他种胺基酸的合成原料以及抗坏血酸(维他命C)的分解防止剂而被应用。迄今为止，甘胺酸的合成方法几乎都借助甲醇腈的胺解而合成胺基甲醯腈，然后将其水解制得甘胺酸的Strecker法。以MCA作为起始原料的方法，只限于实验室方法，在经济上并非可行。其理由(可参照Org.synthesis，Vol.I，P300)如下(1)在反应时，除了甘胺酸之外，副生亚胺二醋酸(iminodiaceticacid)、氮基三醋酸，收率较低;(2)需大量使用氨;(3)反应时间长(通常需数天);为了改进上述缺点，已有多种研究成果揭示于专利文献中。例如美国专利第3，190，914号是令MCA在水溶液中与氨及甲醛(36.%溶液)反应，以80-90%收率制得甘胺酸。但此方法的缺点为，等摩尔反应时，反应时间甚长而且收率仅70.%，为了使收率增至90.%以上，则必须使用3摩尔以上的氨。在此条件下，MCA转化成甘胺酸时生成的盐酸会与氨结合而生成氯化铵，导致甘胺酸分离困难。为此，需要反复数次地实施利用两者的溶解度差异其浓缩结晶操作始量达成分离目的，故实际收率会相当低。另按日本特公昭58-22055号，为防止生成副生物，当作触媒大量使用碳酸铵或氯化铵，但在反应中仍难免会生成亚胺二醋酸，而且所用氨水量为生成甘胺酸的10倍以上，因此反应器单位容积生产力相当低，由反应液中回收目的产物的操作将变成复杂，增加成本。另外也有不使用氨而改用环六次甲基四胺的先例，但共反应率偏低，即约70-80%，同时反应后分离时溶解度低的环六次甲基四胺会妨害分离。目前较好的分离方法为应用离子交换树脂，但此法需备诸如萃取、展开、展开液浓缩、结晶等较大规模操作设备，且离子交换树脂的再生及/或更换费用也成为增加成本原因之一。本发明为改进上述已知方法的缺点，提供一种以MCA为起始原料，而由一种反应高收率及高纯度制造甘胺酸的方法。本发明要旨如上所述，在水溶液中先将MCA与第三胺反应生成醋酸氯第四胺，使MCA的Cl离子化以增进活性，同时令其与一由氨或氨水与甲醛溶液反应生成的甲醇胺反应，以选择生成甘胺酸。然后，将该生成物蒸馏干涸后添加C1-C4烷基醇，趁热状态使甲醇胺溶解于热烷基醇中，沉淀分离几乎不溶于热烷基醇的甘胺酸，即可以轻便操作获取纯度98%以上的甘胺基。本发明人已将在C1-C4烷基醇中实施上述要旨反应的甘胺酸制法向专利局提出专利申请(第79106637号)并已核准公告于1991年2月1日公告的专利公报第395页中。该案提供一种以C1-C4烷基醇作为溶剂以一系列反应制造甘胺酸的方法，然而本发明人再经研究结果发现该方法仍有以较价昂的仲甲醛(paraformaldehyde)作为甲醛水使用以及使用易燃性溶剂的缺点。本发明为消除上述缺点，提供一种使用价廉的甲醛溶液替代仲甲醛，同时使用水替代烷基醇而获取同样反应结果的甘胺酸改良制法。由甲醛液与氨水反应合成甲醇胺，再令其与MCA反应以制得甘胺酸的已知方法的代表例为美国专利第3，190，914号。按此方法为不将MCA预先予以活性化而直接使用，因此为增进反应性需在较高温度下进行反应，且收率亦不高。故商业上价值不高而且有生成氯化铵，导致甘胺酸分离的困难。根据本发明方法，为首先令MCA与第三胺反应以生成醋酸氯第四胺，使氯(Cl)活性化，令其与甲醇胺反应，然后获得进乎理论反应收率。以及，醋酸氯第四铵与甲醇胺反应，理论上会生成羟甲基甘胺酸，羟甲基甘胺酸会因第三胺盐酸盐其盐酸的触媒作用被分解成为甘胺酸及甲醛，获得预计的甘胺酸。一种甘胺酸的改良合成方法，是将下式(Ⅰ)的醋酸氯第四胺(式中，R3代表C1-C4烷基)与下式(Ⅱ)的乙醇胺 (式中，R1代表H或CH2OH基)在以水作为溶剂的反应媒质中，在常压直到加压下反应。其中式(Ⅰ)的醋酸氯第四铵是由一氯醋酸与第三胺在水或惰性有机溶剂中反应生成。其中式(Ⅱ)的乙醇胺是由氨气体或氨水与甲醛水悬浮液反应生成。本发明方法可详细说明如下(A)反应机构本发明方法主要包括下述三个反应(1)MCA与第三胺反应形成醋酸氯铵;(2)氨(或氨水)与甲醛反应合成甲醇胺;(3)上述二种生成物反应生成甘胺酸。MCA与第三胺反应是将MCA溶解于水中，缓慢添加第三胺使其反应，获得水溶液状生成物。因该反应为发热反应，故将第三胺一次加入时温度会急剧升至沸点。较佳反应温度为70℃以下。尤其是第三胺添加量最好为略超过理论量，使MCA完全反应。另外，也可在苯、甲苯、二甲苯等不活性溶剂中预先调制成氯化第四胺后，溶于水中使用。甲醇胺通过在低于20℃温度下将氨水(例如28%氨水)添加于或将气体状氨导入甲醛溶液(例如市售的37%甲醛溶液)中制得。反应终点可根据HPLC确定。如将氨添加至pH9.0以上时可获得一甲醇胺生成物，同时可避免生成二或三甲醇胺。反应温度超过30℃时，因会引起不需要的脱水反应等副反应，故应避免。又，将此甲醇胺水溶液一次或分批加入MCA及第三胺的反应物溶液中，则因发热而进行反应，在40-70℃下反应可在3小时乃至10数分内转化成为甘胺酸。在70℃下会瞬间的反应，但反应时间过长时，甲醇胺会起脱胺作用而变成二甲醇胺或三甲醇胺，进而在高温下脱水变成(CH2)mNn(式中m，n为一整数)而作为不纯物混入甘胺酸中，故应尽量在较低温下进行反应。反应程度可由HPLC追踪。当MCA的波峰(peak)达0.5%以下时停止反应。本反应，在常压可顺利进行;而加压，反应亦同样进行，收率虽不增进但可缩短反应时间。(B)溶剂本方法所用溶剂为水，由于反应为瞬间反应，故可在短时间内完成并可获得高纯度的生成物。使用的溶剂只要允许上述反应进行量即足够。当MCA与第三胺之反应时，使用溶剂(即水)为不低于MCA的0.5倍量即可。甲醛可直接使用市售的37%溶液、氨水亦可直接使用28%溶液。在稀释状态反应性应会改进，但获得结果同样未能增进，白白增大设备故并无实益。(C)反应温度及反应时间本发明方法的主阶段为醋酸氯第四铵与甲醇胺反应，虽可在使用溶剂沸点以下的任意温度下进行而获得目的产物，但反应温度宜于室温至70℃范围，较佳40-60℃下进行。在60-70℃时几乎可瞬间完成反应，故连续反应时此温度范围较为可取。反应时间与反应温度成反比例，即温度高时可缩短反应时间，但温度低，例如室温以下温度时，反应缓慢，30℃时需约7-8小时，40℃时约3小时，50℃时约1.5小时。因而反应时间可大幅缩短，此为本申请方法的特色。(D)摩尔比甘胺酸合成所必要原料的使用摩尔比为对MCAlmol通常使用甲醇胺1.0mol以上，较佳为1.0-2.0mol，最佳为1.5mol，2.0mol以上的使用是不必要的。制造甲醇胺时，氨的用量最好稍许过量，即最好添加至pH9.0以上。在此情况下可以高收率获得高纯度晶，而且可以避免不需要的亚胺二醋酸及硝基三醋酸等副反应产物。(E)第三胺在本方法中使用的第三胺为选自具有烷基的第三胺，其中可取者为具有C1-C4烷基者，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺，最好系选用三乙基胺、三丙基胺及三丁基胺中之一种。虽然也可选用吡啶及吡啶类的第三胺、环六次甲基四胺等作为第三胺使用，但吡啶及吡啶类与MCA反应后，在高于60℃温度下，MCA的COOH基会分解生成CO2而实质上变成N-甲基氯吡啶，而不变成醋酸氯吡啶。以及环六次甲基四胺会与MCA进行下式反应，而对甘胺酸生成3倍摩尔氯化铵，故需增大设备，操作复杂，不合经济。(F)甘胺酸合成反应后处理在醋酸氯第四铵与甲醇胺反应生成甘胺酸之反应终了后，将反应液全部蒸发乾涸，然后添加C1-C4的烷基醇，在50-60℃下搅拌，使除甘胺酸外的副生物全部溶解于烷基醇中。因甘胺酸难溶于热烷基醇中，故将其过滤后取得，用热烷基醇洗涤数次，再过滤，则可近乎以理论收率获得纯度98%以上结晶性粉状粗甘胺酸。所用C1-C4烷基醇可选用诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、第三丁醇等。此阶段反应为申请专利范围之外，因此仅加以叙述，不举示实施例。(G)连续反应的适用本反应可适用于室温乃至用溶剂的沸点温度范围，随着温度增高反应速度加快，通常在60℃以上时几乎可在瞬间乃至1-2分钟之内完成反应。如将氨的摩尔比对甲醛为0.5以上的过剩状态使用，则可抑制亚胺二醋酸生成。连续反应所用的反应器可为习知的管式反应器，为了增进反应物互相间的接触，最好在其中配设分配具，促使充填物及反应物分散。又为了使在数分钟内快速完成反应，需使用高温度，最好70-80℃。如为间歇式，在此温度将变成长时间高温反应，并会增加不纯物生成。但连续式的场合则无此问题。依连续式，对MCA可达成几乎100%转化率。兹依实施例具体说明本发明的方法于下，惟本发明之适用并不受限于所举的实施例。实施例1将一氯醋酸(MCA)47.25g(0.5mol)溶解于50cc水中，盛于三口烧瓶(容积500cc、装有回流冷凝器、温度计及分液漏斗)中，并将此容器置于磁力搅拌器上，将52g(0.52mol)三乙胺经分液漏斗滴下，在室温下搅拌则会自动的发热而使温度徐徐上升。并用水浴一边保持在60℃，一边滴加三乙胺至滴加完止。然后升温至70℃，搅拌30分钟完成转成醋酸氯第四胺的反应;此作为A液。另外，将28%的氨水60.7g(NH317g，1mol)放置于与上述相同的另一容器中，用分液漏斗滴加37%的甲醛液61.6g(HCHO22.5g，0.75mol)，并将温度保持于20℃或以下搅拌。根据HPLC确定已生成一甲醇胺(mono-amino methanol);以此作为B液。将B液在室温滴入A液中，此时温度逐次上升，水浴将其保持在40℃，待滴加完闭仍保持在40℃并继续搅拌，则可在约3小时内终结反应。根据HPLC确定MCA的波峰完全消失，此时在HPLC图表上除了出现甘胺酸的波峰之外还出现一甲醇胺、二甲醇胺及三甲醇及此三者的脱水亚甲亚胺类的波峰。但，并无出现亚胺二醋酸、氮基醋酸的波峰。与甘胺酸的标准剂比较定量而计算结果，甘胺酸的转化量为36.6g;转化率为97.6%。实施例2-4除了将A液、B液的反应温度改为50℃、60℃及70℃之外，其余全部依照实施例1所述操作，结果获得的甘胺酸及亚胺二醋酸的生成量如下表所示反应时间反应时间甘胺酸甘胺酸转化率亚胺二醋实施例(℃)(分)(g)(%)酸(g)25012036.296.530.63606035.494.401.24703034.792.002.0实施例5及6除了分别以0.52mol三丙胺及三丁胺取代实施例1中三乙胺，以及温度改为40℃(实施例5)及50℃(实施例1)之外，其余全部依实施例1操作。反应结果以下表所示反应时间反应时间甘胺酸甘胺酸转化率亚胺二醋实施例第三胺(℃)(分)(g)(%)酸(g)5三丙胺4018036.597.3-6三丁胺509036.096.00.5实施例7及8A液中MCA、三乙胺及水量与实施例1相同;B液中氨水量/甲醛液量分别改为0.75mol/0.6mol及1.25mol/1.0mol，及将A液及B液保持在50℃以上，其余悉依实施例1操作。反应结果如下表所示 实施例9及10A液MCA47.25g(0.5mol)、三乙胺52g(0.52mol)、水50cc在60℃反应以制成醋酸氯第四铵溶液。B液28%氨水/甲醛液配比0.75mol)/0.6mol(即45.58g/75.89g的重量比)。A液与B液的反应分别在70℃及80℃实施(根据实施例1);结果如下表所示 实施例11根据实施例1的操作，使用实施例1的原料配比(A液/B液)，温度40℃，通入N2气体使容器内压保持5kg/cm2，反应时间1.5小时，获得甘胺酸量36.5g，转化率97.3%。实施例12将MCA47.25g(0.5mol)、水70g、三丙胺52g(0.12mol)加热制取醋酸氯第四铵(A液);将甲醛38%溶液39.47g(0.5mol)与28%氨水50g在20℃反应制取甲醇胺(B液)。将莫耳比0.5/0.77的A液/B液放入三颈烧瓶中保持在50℃，10分钟后经由分液漏斗用10分钟时间滴加28%氨水20g，然后在50℃下保持30分钟而完成反应。反应中保持pH9.0-10.0。根据HPLC检查而计算结果，甘胺酸为36.8g，转化率98.13%而亚胺二醋酸无法根据HPLC确定。实施例13在甲醛22.5g(0.75mol)、水36.7cc的水悬液中，在20℃下滴加28%氨水71.0g(NH319.88g、1.17mol)，反应生成的甲醇胺溶液作为A液。将MCA47.25g溶解在水55cc中，滴加三乙胺52g反应液作为B液。以上A液及B液合成所用装置及方法与实施例1所述相同。按实施例1同样操作，将A液及B液在50℃反应，约2小时完成反应。结果甘胺酸转化量36.5g，转化率97.3%，亚胺二醋酸的生成未能确定。实施例14(连续反应方式)在内径22mm(外径25mm)的不锈钢管体2公尺内部填充卷紧的100筛目不锈钢，管外部则用石棉被覆之镍-铬线加热器包覆并装设一温度调节器。管体的顶部配设平均地开设有40筛目径细孔的分配具。另调制下述溶液A液将MCA472.5g(5mol)溶于水700cc，将其与三乙胺520g(5.2mol)反应，获得醋酸氯铵水溶液1420cc;B液由28%氨水455.4g(NH3127.5g、7mol)及37%甲醛液486.5g(180gHCHO、6mol)反应，获得甲醇胺液，容积调至942cc。预先将反应管加热至80℃，待温度安定后，将A液以71cc/分，B液以47.1/分的流速由分配具分散导入管内，通过100筛目的网流出的所需时间约6分钟。根据HPLC检查流出液，甘胺酸含量为15.45%(w/v)，总甘胺酸量为365g，对MCA转化率为97.33%，未能确认亚胺二醋酸的生成。一甲醇胺几乎完全转化为二甲醇胺，也确定少量的三甲醇胺。权利要求1.一种甘胺酸的改良合成方法，其特征在于所述反应是将下式(Ⅰ)的醋酸氯第四铵(式中，R3代表C1-C4烷基)与下式(Ⅱ)的乙醇胺(式中，R1代表H或CH2OH基)在以水作为溶剂的反应媒质中，在常压直到加压下反应。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中式(Ⅰ)的醋酸氯第四铵是由一氯醋酸与第三胺在水或惰性有机溶剂中反应生成。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中式(Ⅱ)的乙醇胺是由氨气体或氨水与甲醛水悬浮液反应生成。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中该反应是在使用溶剂沸点以下温度及常压直到加压下进行。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中该第三胺具有C1-C4烷基的胺。全文摘要提供一种由下式(I)的醋酸氯第四铵文档编号C07C229/08GK1080633SQ92104749公开日1994年1月12日 申请日期1992年6月26日 优先权日1992年6月26日发明者陈明峰 申请人:陈明峰