2，6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法的制作方法

专利名称：2，6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法的制作方法技术领域：本发明涉及一种属于吡啶酮酸类抗菌药物中间体制备领域，特别是一种2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的改进制法。该化合物具有如下结构 式中，R＝Me或Et，R1＝OCH3或Cl，文献报道，5-氟菸酰基乙酸烷基酯(5-Fluoronicotinylaceticacidalkylester)可通过(1)氟菸酸衍生物，经由酰化的丙二酸二乙酯分解法(日本公开特许公报61-72753，1986)或，(2)羰基咪唑(Carbonyldiimidazole)法(日本公开特许公报62-149661，1987)来合成，但是我们经复核后发现，(1)法不能合成本发明的5-氟菸酰基乙酸烷基酯;(2)法的必需原料羰基咪唑，价昂、工艺条件苛刻、工业化困难。本发明的目的是改进已有技术的缺陷，通过简单的、易于工业化的方法，制备5-氟菸酰基乙酸烷基酯。本发明的目的是通过如下技术方案实施的(1)由2、6-取代的-5-氟菸酰氯为起始原料，(2)经与丙二酸单烷酯镁螯合物脱羧缩合，(3)水解后制得2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯。上述的2、6-取代的5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的反应时的物料分子比是2、6-取代的5-氟菸酰氯∶镁∶丙二酸单烷酯＝1∶2～3∶2～3。上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的丙二酸单烷酯镁螯合物反应的温度范围可以是0～25℃。上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的制法，其特征是所述的丙二酸单烷酯镁螯合物反应的时间，可以是3～5h。上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的制法，其特征是所述的镁氯螯合物反应的温度可以是0～25℃。上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的制法，其特征是所述的镁氯螯合物反应的时间，可以是2～4h。上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的制法，其特征是所述的反应溶剂，可以是四氢呋喃。其反应过程是 与已有技术比较，本发明具有如下优点1.避开了价昂、工艺条件苛刻、工业化困难的原料羰基咪唑;2.简化了工艺，产率相当，成本降低。以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一投料量2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯0.1摩尔，其它物料的摩尔比是2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯∶镁∶丙二酸单乙酯＝1∶2∶3。1.制备丙二酸单乙酯镁螯合物将配量的镁屑4.86g，四氯化碳0.5ml和无水乙醇25ml投入反应瓶中，于0～10℃，搅拌下加入丙二酸单乙酯39.6g、乙醇25ml和四氢呋喃100ml的混合液，室温反应5h后，即得丙二酸单乙酯镁螯合物-四氢呋喃溶液，可直接用于下步酰化反应。2.制备2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯将配量的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯-四氢呋喃混合液，100ml，于15～25℃，搅拌下逐渐加入丙二酸单乙酯镁螯合物-四氢呋喃溶液中，维持此温度反应2h，即获得“镁氯螯合物”。再加入饱和氯化铵溶液500ml，室温下水解2h，用乙酸乙酯600ml提取，分离有机相，水层用乙酸乙酯提取，蒸去溶剂获得油状的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯，无需精制即可直接用于下步反应。得量21g，产率73.94%。质谱测定m/e理论值284;实测值284。实施例二投料量2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯0.1摩尔，其它物料的摩尔比是2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯》∶镁∶丙二酸单乙酯＝1∶3∶2。1.制备丙二酸单乙酯镁螯合物将配量的镁屑7.29g，四氯化碳0.5ml和无水乙醇35ml投入反应瓶中，于15～25℃，搅拌下加入丙二酸单乙酯26.4g、乙醇40ml和四氢呋喃100ml的混合液，室温反应3h后，即得丙二酸单乙酯镁螯合物-四氢呋喃溶液，可直接用于下步酰化反应。2.制备2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯将配量的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯-四氢呋喃混合液，于0～15℃，搅拌下逐渐加入丙二酸单乙酯镁螯合物-四氢呋喃溶液中，维持此温度反应4h，即获得“镁氯螯合物”。再加入饱和氯化铵溶液500ml，室温下水解2h，加乙酸乙酯600ml，分离有机相，水层用乙酸乙酯提取，蒸去溶剂获得油状的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯，无需精制即可直接用于下步反应。得量20.5g，产率72.18%。质谱测定m/e理论值284;实测值284。实施例三投料量2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯0.1摩尔，其它物料的摩尔比是2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯∶镁∶丙二酸单甲酯＝1∶2∶3。1.制备丙二酸单甲酯镁螯合物将配量的镁屑4.86g，四氯化碳0.5ml和无水乙醇25ml投入反应瓶中，于0～10℃，搅拌下加入丙二酸单甲酯35.4g、乙醇25ml和四氢呋喃100ml的混合液，室温反应5h后，即得丙二酸单甲酯镁螯合物-四氢呋喃溶液，可直接用于下步酰化反应。2.制备2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯将配量的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯-四氢呋喃混合液，于15～25℃，搅拌下逐渐加入丙二酸单甲酯镁螯合物-四氢呋喃溶液中，维持此温度反应2h，即获得“镁氯螯合物”。再加入饱和氯化铵溶液500ml，室温下水解2h，加乙酸乙酯600ml分离有机相，水层用乙酸乙酯提取，蒸去溶剂获得油状的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯，无需精制即可直接用于下步反应。得量20.5g，产率74.68%。质谱测定m/e理论值274;实测值274.5。实施例四投料量2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯1摩尔，其它物料的摩尔比是2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯∶镁∶丙二酸单甲酯＝1∶3∶2。1.制备丙二酸单甲酯镁螯合物将配量的镁屑7.29g，四氯化碳0.5ml和无水乙醇35ml投入反应瓶中，于15～25℃，搅拌下加入丙二酸单甲酯23.6g、乙醇40ml和四氢呋喃100ml的混合液，室温反应3h后，即得丙二酸单甲酯镁螯合物-四氢呋喃溶液，可直接用于下步酰化反应。2.制备2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯将配量的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯-四氢呋喃混合液，于0～15℃，搅拌下逐渐加入丙二酸单甲酯镁螯合物-四氢呋喃溶液中，维持此温度反应4h，即获得“镁氯螯合物”。再加入饱和氯化铵溶液500ml，室温下水解2h，加乙酸乙酯600ml，分离有机相，水层用乙酸乙酯提取，蒸去溶剂获得油状的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯，无需精制即可直接用于下步反应。得量20g，产率72.85%。质谱测定m/e理论值274;实测值274.5。权利要求1.一种属于吡啶酮酸类抗菌药物中间体制备领域的，由2、6-取代的-5-氟菸酸经与丙二酸单乙酯镁盐、羰基咪唑在四氢呋喃中制备2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的方法，该化合物具有如下结构式中，R=Me或Et，R1=OCH3或Cl，本发明的特征是(1)由2、6-取代的-5-氟菸酰氯为起始原料，(2)经与丙二酸单烷酯镁螯合物脱羧缩合，(3)水解后制得2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯。2.按照权利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的反应时的物料分子比是2、6-取代的-5-氟菸酰氯∶镁∶丙二酸单烷酯＝1∶2～3∶2～3。3.按照权利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的丙二酸单烷酯镁螯合物反应的温度范围是0～25℃。4.按照权利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的丙二酸单烷酯镁螯合物反应的时间，可以是3～5h。5.按照权利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的镁氯螯合物反应的温度可以是0～25℃。6.按照权利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的镁氯螯合物反应的时间，可以是2～4h。全文摘要由2，6-取代的-5-氟菸酰氯为起始原料，经与丙二酸单烷酯镁螯合物脱羧缩合，水解后制得2，6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯。与常规方法对比，避开了价昂、工艺条件苛刻、工业化困难的原料羰基咪唑；简化了工艺，产率相当，成本降低。可以用于吡啶酮酸类抗菌药物中间体6-氟-1，8-萘啶衍生物的制备。文档编号C07D213/74GK1083051SQ92106680公开日1994年3月2日 申请日期1992年8月21日 优先权日1992年8月21日发明者杨文衡, 安英 申请人:山东新华制药厂