6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法

专利名称：6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法技术领域：本发明涉及的是一种用以制备消炎镇痛剂萘普生(Naproxen)的重要中间体-6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法。萘普生是美国60年代发展的非甾体消炎镇痛剂，对风湿性及类风湿性关节炎等有较好的缓解作用。因其用药剂量小，药效长，副作用低，在临床上得到较高评价。国外需求量每年以20%的速度增长，国内需求量也很大。萘普生的合成方法很多(医药工业，1981，(2),16)，均不同程度地存在路线长，收率低，成本高等缺点。以6-甲氧基-2-乙酰萘为中间体合成萘普生的方法，由于反应条件温和，原料易得，较有实用价值。6-甲氧基-2-乙酰萘(6-methoxy-2-acylnaphthalene)的结构为 其合成方法主要有两种1)以β-萘酚为原料，先将1-位(α-位)保护起来，再与酰氯作用，在6-位引入乙酰基，然后去掉保护基再甲基化制得。医药工业，1987，18(12)，558报道，采用磺化保护1-位后，引入乙酰基，然后用50%的H2SO4水解，去掉保护基制得6-羟基-2-乙酰萘，再用硫酸二甲酯进行甲基化作用制得，其反应如下 USP 3，994，968;BP.2，098，981报道，以卤素取代保护1-位，可大幅度提高收率，且卤素的引入与脱除均较方便。该方法需经四步反应，路线长，操作环节多，对设备腐蚀严重，成本高，大规模生产受到限制。2)以β-萘酚出发，经甲基化先制得β-萘甲醚，然后乙酰化。但在乙酰化过程中通常生成1-位和6-位异构体，为避免1-位异构体成生，使用硝基苯作溶剂，得到6-位乙酰化产物，收率约40-60%(Croat.Chem.Acta.1957，29.291)该方法虽然路线较短，但由于使用了大量有毒的硝基苯，不仅影响操作人员身体健康，也严重污染环境，且反应后期需用水蒸汽蒸馏除去硝基苯，操作麻烦，费时，工业生产受到限制。USP5，023，381;Syn.Commun.1990，20(3)，383，采用二氯甲烷作溶剂，加少量硝基苯，以AlCl3为催化剂进行β-萘甲醚的丙酰化，生成2-甲氧基-6-丙酰萘，收率在60-90%。但相同条件下β-萘甲醚的乙酰化反应，未见文献报道。本发明的目的在于，针对现有工业生产6-甲氧基-2-乙酰萘存在毒性大，收率低等缺点进行改进，寻找更适宜的工艺路线，使之达到反应流程短，工艺简单，毒性小，减少环境污染，降低生产成本，以满足日益增长的药用需要。本发明制备6-甲氧基-2-乙酰萘的方法是以β-萘甲醚为原料，采用卤代烃为溶剂，在少量硝基苯存在下，以Lewis酸为催化剂，低温滴加乙酰氯，然后加热反应制得，其反应方程如下 本发明所用的卤代烃溶剂通式为RXn，其中R为1～2个碳原子的烷烃，X＝Cl，n＝1～3，如二氯甲烷、三氯甲烷、1.2二氯乙烷、1.1二氯乙烷等，以1.2二氯乙烷为好。反应时，反应物的浓度对产物的收率有影响，在比较稀的溶液中反应，收率较高。但浓度太稀，反应速度慢，溶剂耗量大，成本高。本发明适宜的溶剂用量为3-15ml(每克β-萘甲醚)，以4-6ml(每克β-萘甲醚)为好。溶剂中加入少量硝基苯，有利于1-位异构体转化为6-位异构体，硝基苯的加入量通常为0.1～1.5(基于β-萘甲醚，摩尔比)，以0.2～1(基于β-萘甲醚，摩尔比)为好。本发明所用的Lewis酸催化剂如FeCl3，ZnCl2，AlCl3等，以AlCl3为好。催化剂用量对乙酰化反应的收率影响很大，适宜的用量为1.0～1.5(基于β-萘甲醚，摩尔比)，以1.2～1.3(基于β-萘甲醚，摩尔比)为好。乙酰氯采用在0～20℃下滴加，一般加入量为1.1～1.5(基于β-萘甲醚，摩尔比)，以1.2～1.3(基于β-萘甲醚，摩尔比)为好。加毕，升温至30～50℃，反应10-30小时，反应温度控制在35-45℃最好。反应产物经冰水水解，分出有机相，减压蒸馏除去溶剂和硝基苯得粗产物。再用乙醇重结晶得浅黄色棱柱状晶体，产品收率在60-75%，熔点为104.5-107.8℃，经气相色谱测定纯度大于95%。本发明合成6-甲氧基-2-乙酰萘的工艺，有利于1-位异构体向6-位异构体转化，其转化率可达85%以上，从而大大提高了6-甲氧基-2-乙酰萘的收率，可达到60-75%，降低了成本;本发明的工艺路线，由于采用卤代烃为溶剂，只需加入少量硝基苯，从而克服了因使用大量有毒的硝基苯作溶剂所造成的环境污染和对操作人员身体的毒害;本发明还具有合成路线短，反应条件温和，操作简便，易于控制，设备腐蚀小等优点，宜于工业生产。实施例1在装有搅拌器，干燥管，温度计和导气管的反应瓶中，加入β-萘甲醚5g，三氯化铝6.5g，硝基苯0.8g和1.2-二氯乙烷50ml。搅拌在15℃下滴加乙酰氯2.8g。滴毕，升温至40±3℃，维持温度反应25小时。加冰水水解，分出有机相，减压除去溶剂和硝基苯，用石油醚提取，过滤，用乙醇重结晶得浅黄色棱柱体结晶3.6g，收率65%，熔点为104.1-105.3℃，经气相色谱分析，测得纯度为95.3%。实施例2装置和操作同例1，加β-萘甲醚10g，三氯化铝8.5g，硝基苯10g和1.2-二氯乙烷140ml。搅拌，于0-5℃滴加乙酰氯7.2g。在45±5℃下反应20小时。得产物8.9g，收率71%，测得产物熔点104.5-106.1℃，纯度95.8%。实施例3装置和操作同例1，加β-萘甲醚30g，氯化铝35g，硝基苯8g和1.2二氯乙烷195ml，在20℃搅拌下滴加乙酰氯15g，升温至45±2℃，反应15小时，得产物24g，收率62%，测得熔点为104-105.1℃，纯度为95.1%。实施例4装置和操作同例1，加β-萘甲醚60g，三氯化铝66g，硝基苯10g和1.2二氯乙烷180ml，在0-10℃搅拌下滴加乙酰氯32g，升温维持在37±2℃下反应30小时。得产物45g，收率为60%，测得产物熔点为104.5-105.8℃，纯度为95.3%。实施例5装置和操作同例1，加β-萘甲醚150g，三氯化铝152g，硝基苯58g，1.2二氯乙烷750ml，于10℃搅拌下滴加乙酰氯75g。升温，维持在38±2℃下反应11小时，得产物138g。收率73%，测得产物熔点为104.2-106.1℃，纯度为95.7%。实施例6装置和操作同例1，加β-萘甲醚300g，三氯化铝265g，硝基苯180g，1.2-二氯乙烷1200ml，10℃、搅拌下滴加乙酰氯156g，升温至40±2℃，反应18小时，得产物265g，收率70%，测得产物熔点为104.3-106.2℃，纯度为95.4%权利要求1.一种用以制备消炎镇痛剂萘普生的中间体6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法，由β-萘甲醚在溶剂中，Lewis酸催化剂存在下与乙酰氯反应，其特征在于(1)以卤代烃(RXn其中R为1～2个碳原子的烷基，X=Cl，n=1～3)为溶剂，用量为3～15ml(每克β-萘甲醚)；(2)加硝基苯0.1～1.5(基于β-萘甲醚，摩尔比)；(3)Lewis酸用量1.0～1.5(基于β-萘甲醚，摩尔比)；(4)在0～20℃下滴加乙酰氯1.1～1.5(基于β-萘甲醚，摩尔比)；(5)在30～50℃下反应10～30小时。2.按照权利要求1所述方法，其特征在于所用溶剂为1.2-二氯乙烷。3.按照权利要求1或2所述方法，其特征在于溶剂用量为4～6ml(每克β-萘甲醚)。4.按照权利要求1所述方法，其特征在于硝基苯用量为0.2～1(基于β-萘甲醚，摩尔比)。5.按照权利要求1所述方法，其特征在于所用催化剂为AlCl3。6.按照权利要求1或5所述方法，其特征在于催化剂用量为1.2～1.3(基于β-萘甲醚，摩尔比)。7.按照权利要求1所述方法，其特征在于乙酰氯用量为1.2～1.3(基于β-萘甲醚，摩尔比)。8.按照权利要求1所述方法，其特征在于反应温度为35-45℃。全文摘要一种用以制备消炎镇痛剂萘普生的中间体——6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法。以β-萘甲醚为原料，卤代烃(通式为RX文档编号C07C45/46GK1067045SQ9210816公开日1992年12月16日 申请日期1992年6月10日 优先权日1992年6月10日发明者刘桂兰, 胡文浩, 李生近, 吴兰均, 蒋耀忠, 杨桂树, 宓爱巧, 方志强 申请人:中国科学院成都有机化学研究所