4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9h-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸及其盐或酯的合成方法

专利名称：4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9h-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸及其盐或酯的合成方法技术领域：本发明涉及一种制备用于治疗轻、中度Alzheimer’s病、帕金森病和亚急性脊髓等神经疾病的药物即4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸(AIT-0082)及其盐或酯的方法及其制备中间体化合物。4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸(AIT-0082)及其钾盐(Neotrofen，Leteprinim Potassium)是Neo Therapeutics公司1991年发明的一种神经再生促进剂，用于治疗轻、中度Alzheimer’s病、帕金森病和亚急性脊髓等神经疾病，目前已完成了III期临床试验。发明专利号为WO 91/14434。该专利合成方法采用以下合成路线 该路线合成AIT-0082时存在下列缺点(1)该合成路线较长，并且采用了价格较昂贵的三氟乙酸对硝基苯酯作为活化剂，生产成本高；(2)总收率低。在此方法中有两步反应收率仅为30％左右；(3)该专利上并设有合成AIT-0082单钾盐的具体实验步骤。本发明人经过认真研究，找到一种经济有效地合成AIT-0082化合物及其盐的方法。因此，本发明的目的是提供了一种制备4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸及其盐的合成方法；本发明的另一目的是提供了一种制备4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸及其盐的中间体化合物。本发明提供如下合成方法本发明的关键在于找到了式(IV)化合物中间体 其中R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基，优选R是甲基或乙基。该中间体是新化合物，并且构成本发明的一部分。通过使用该中间体，本发明人找到了经济有效地合成目标化合物的新途径，并且可以高产率地合成得到最终产物，由此完成了本发明。本发明的方法包括如下步骤a.将式(V)化合物与式(II)化合物在碱存在下反应制备得到式(III)化合物b. 其中X是卤素、OCOR或OR，R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基，优选R是甲基或乙基，其中碱可以选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾，或碳酸氢钠，该反应可以在选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷氯仿、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的常用有机溶剂中，采用有机或无机碱作为除酸剂(催化剂)进行，催化剂用量为式(V)化合物用量的0.01-10倍，反应温度从-50℃到溶剂的回流温度反应制备的；b.由6-氨基嘌呤与式(III)化合物在碱存在下反应制备得到式(IV)化合物 其中R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基，优选R是甲基或乙基，反应可以在选自C1-4醇，乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲亚砜的无水有机溶剂中，优选在四氢呋喃或二氧六环中，在选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾的碱催化剂存在下进行，催化剂摩尔用量为式(III)化合物用量的0.01-10倍，反应温度从-50℃到溶剂的回流温度；c.将式(IV)化合物与NaNO2反应得到式(I)化合物，如果需要，可以进一步水解得到式(I)化合物相应的酸或盐 其中R是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C6-C10芳基C1-C6烷基或碱金属离子；d.如果需要，可以将式(I)化合物在碱性条件下水解后再酸化得到式(I’)的4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸化合物 其中R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基，优选R是甲基或乙基；e.如果需要，可以将式(I’)化合物与碱金属氢氧化物如氢氧化钾成盐得到式(I”)的4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]苯甲酸碱金属盐如苯甲酸钾化合物 其中碱金属氢氧化物与式(I’)化合物的摩尔比是0.5-3∶1，优选1-2∶1，将生成的盐与有机溶剂混合，制得4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸单碱金属盐，所述的有机溶剂是所有能与水混溶的有机溶剂，选自C1- 4醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜等；另外，本发明式(VI)中间体化合物还可以通过下列步骤方法制备f.将式(VII)化合物与式(II)化合物在碱存在下反应制备得到式(VI)化合物，然后将式(VI)化合物与6-氨基嘌呤在碱存在下反应制备得到式(VI)中间体化合物 其中X是卤素、OCOR或OR，Y是离去基团，如卤素、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基等，R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基，优选R是甲基或乙基。其中式(VI)化合物是由式(VII)化合物和式(II)化合物在选自C1-4醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的无水有机溶剂中优选在四氢呋喃或二氧六环中，采用选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等的有机或无机碱作为催化剂(除酸剂)，催化剂用量为式(VII)化合物用量的0.01-10倍，反应温度从-50℃到溶剂的回流温度反应制备。Neo Therapeutics公司的治疗轻、中度Alzheimer’s病药物Neotrofen(Leteprinim Potassium)是以AIT-0082的单钾盐形式制备成制剂进行临床试验的。其原因是AIT-0082化合物在水中和一般的有机溶剂中的溶解性都很差，制备成单钾盐的形式后便于制剂和体内吸收。而AIT-0082可以下列两种形式存在 二者所占比例起决于环境的酸碱性。在酸性较强的情况下，主要以AIT-0082(A)的形式存在，在酸性较弱的情况下，主要以AIT-0082(B)的形式存在。在与无机碱例如氢氧化钾(钠)成盐时，在碱性较强的情况下，一分子的AIT-0082可以与两分子的无机碱例如氢氧化钾(钠)成盐，只有在碱性合适的情况下，一分子的AIT-0082才能与一分子的无机碱例如氢氧化钾(钠)成盐。所以在制备Neotrofen(Leteprinim Potassium)时如何控制氢氧化钾(钠)的用量是成功的关键。本发明人在研究时发现，在氢氧化钾(钠)的用量是AIT-0082的0.5-3倍，最好在1-2倍之间的浓的水溶液中与AIT-0082成盐，然后将其与有机溶剂混合，能够成功地得到Neotrofen(Leteprinim Potassium)，这也是本发明的关键。有机溶剂是所有能与水混溶的有机溶剂，一般为低分子量的有机醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、DMF、DMSO等。与WO91/14434A的方法相比，本发明的合成反应不仅容易进行，而且收率很高，并且能够很好地得到4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸钾化合物(Neotrofen)。下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。实施例1N-对苯甲酸乙酯丙烯酸酰胺(III，R＝Et)的制备将55克(0.33mol)对胺基苯甲酸乙酯溶解于150ml无水二氯甲烷中，加入50克(70ml)三乙胺，冰水冷却至低于15℃下，搅拌下慢慢地滴加28.4克(0.33mol)丙烯酸甲酯的70ml无水二氯甲烷溶液。加毕，室温下搅拌3小时左右，倒入80ml水中，分出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，水洗一次后，有机层用无水Na2SO4干燥2小时，除去溶液后得黄色固体，乙酸乙酯重结晶，干燥，得70克白色固体，收率为97％。m.p98-101℃，Ms219(M+)；IR(cm-1)3282.7，1719.7，1672.71，1602.67，1543.88，1413.55，1337.08，1174.63，767.35。实施例24-[[3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸乙酯(IV，R＝Et)的制备将40.6克(0.3mol)6-胺基嘌呤和300ml无水乙醇加入到装有机械搅拌器、带有CaCl2回流冷凝管的500ml三口烧瓶中，搅拌下加入6.9克(0.3mol)金属钠，反应半小时后，加入70克(0.32mol)N-对苯甲酸乙酯丙烯酸酰胺(III，R＝Et)，加热回流8小时。冷却过夜，过滤，水洗，干燥，得浅黄色固体。乙醇重结晶。过滤干燥后重69克，收率为65％。m.p234-236℃，Ms354(M+)；IR(cm- 1)3474.63，1709.83，1694.27，1639.13，1599.97，1541.55，1274.16，1171.34，1105.51，769.99。实施例34-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸乙酯(AIT-0079，R＝Et)的制备将69克(0.195mol)化合物(IV)和100ml冰醋酸加入到装有机械搅拌器和滴液漏斗的2500ml三口烧瓶中，搅拌下滴加135克(0.195mol)亚硝酸钠的饱和水溶液。完后升温到80℃反应8小时。冷却过滤，水洗干燥得白色固体，重63.3克，收率为90％。m.p265-269℃。实施例44-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸(AIT-0082)的制备将60.4克(0.17mol)AIT-0079和1000ml水加入到装有机械搅拌器和滴液漏斗的2500ml三口烧瓶中，搅拌下滴加180克氢氧化钾的600ml水溶液，约1小时滴完。继续反应1-2小时后，滴加300ml浓盐酸至体系pH为1为止。过滤，水洗干燥得白色固体，重50克，收率为90％。m.p298-299℃(分解)。实施例54-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸钾(Neotrofen，Leteprinim Potassium)的制备将20克氢氧化钾和1000ml水加入到装有机械搅拌器的2500ml三口烧瓶中，搅拌下加入50克AIT-0082，继续搅拌2小时左右后溶液变得清亮，将其倒入3000ml乙醇中过夜，过滤，干燥得白色固体，重53克，收率为90.7％。m.p＞300℃。实施例63-溴代-N-对苯甲酸乙酯-丙酸胺(VI，R＝Et)的制备将55克(0.33mol)对胺基苯甲酸乙酯溶解于150ml无水二氯甲烷中，加入50克(70ml)三乙胺，冰水冷却至低于15℃下，搅拌下慢慢地滴加56.6克(0.33mol，)3-溴代丙酰氯的100ml无水二氯甲烷溶液。加毕，室温下搅拌3小时左右或，倒入80ml水中，分出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，水洗一次后，有机层用无水Na2SO4干燥2小时，除去溶液后得黄色固体，乙酸乙酯重结晶，干燥，得90克白色固体，收率为91％。m.p155-157℃。实施例74-[[3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸乙酯(IV，R＝Et)的制备(方法二)将40.6克(0.3mol)6-胺基嘌呤和300ml无水乙醇加入到装有机械搅拌器、带有CaCl2回流冷凝管的500ml三口烧瓶中，搅拌下加入6.9克(0.3mol)金属钠，反应半小时后，加入90克(0.30mol)化合物(VI)(R＝Et)加热回流12小时。冷却过夜，过滤，水洗，干燥，得浅黄色固体，乙醇重结晶，过滤干燥后重69克，收率为65％。m.p228-230℃。权利要求1.一种制备式(I)的4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸及其盐或酯的方法，包括将式(IV)化合物与NaNO2反应得到式(I)化合物，如果需要，可以进一步水解得到式(I)化合物相应的酸或盐 其中R是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C6-C10芳基C1-C6烷基或碱金属离子。2.根据权利要求1的方法，其中将式(I)化合物在碱性条件下水解再酸化得到式(I’)的4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸化合物 其中R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基。3.根据权利要求2的方法，其中将式(I’)化合物与氢氧化钾成盐得到式(I”)的4-[[3-(1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸钾化合物4.根据权利要求3的方法，其中氢氧化钾与式(I’)化合物的摩尔比是0.5-3∶1。5.根据权利要求4的方法，其中氢氧化钾与式(I’)化合物的摩尔比是1-2∶1。6.根据权利要求1的方法，其中式(IV)化合物由6-氨基嘌呤与式(III)化合物在碱存在下反应制备得到 其中R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基。7.根据权利要求6的方法，其中反应在选自C1-4醇，乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲亚砜的无水有机溶剂中，在选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾的碱催化剂存在下进行，催化剂摩尔用量为式(III)化合物用量的0.01-10倍，反应温度从-50℃到溶剂的回流温度。8.根据权利要求7的方法，其中溶剂是四氢呋喃或二氧六环。9.根据权利要求6的方法，其中式(III)化合物由式(V)化合物与式(II)化合物在碱存在下反应制备得到其中X是卤素、OCOR或OR，R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基。10.根据权利要求9的方法，其中碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾，或碳酸氢钠。11.根据权利要求1的方法，其中式(IV)化合物由式(VI)化合物与6-氨基嘌呤在碱存在下反应制备得 其中Y是卤素或其他离去基团，R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基。12.根据权利要求11的方法，其中式(VI)化合物由式(VII)化合物与式(II)化合物在碱存在下反应制备得 其中X是卤素、OCOR或OR，Y是卤素或其他离去基团，R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基。13.一种式(IV)化合物 其中R是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，或C6-C10芳基C1-C6烷基。14.根据权利要求13的化合物，其是4-[[3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸乙酯。全文摘要本发明涉及一种4－[[3－(1，6－二氢－6－氧代－9H－嘌呤－9－基)－1－氧代丙基]氨基]苯甲酸(AIT－0082)及其钾盐(Neotrofen，Leteprinim Potassium)的制备方法及其制备中间体化合物，该目标化合物是一种神经再生促进剂，用于治疗轻、中度Alzheimer’s病、帕金森病和亚急性脊髓等神经疾病。本发明通过使用新的中间体化合物成功地合成4－[[3－(1，6－二氢－6－氧代－9H－嘌吟－9－基)－1－氧代丙基]氨基]苯甲酸(AIT－0082)及其盐，该合成方法具有原料阶廉、易得，工艺路线短，反应条件温和，收率高等优点。文档编号C07D473/32GK1526712SQ03104949公开日2004年9月8日 申请日期2003年3月3日 优先权日2003年3月3日发明者雷光清, 何小伟, 刘晓珍, 许德洲, 周长军, 郭欣 申请人:浙江海正药业股份有限公司, 中国人民解放军防化研究院第四研究所