3,6－二氢－2h－吡喃－2－羧酸酯的制备的制作方法

专利名称：3,6－二氢－2h－吡喃－2－羧酸酯的制备的制作方法技术领域：本发明涉及通过热杂化Diels-Alder反应从1，3-二烯和二羟乙酸的酯制备3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯的方法。共轭二烯与羰基化合物的杂化Diels-Alder反应是有机化学中的一个基本反应。共轭二烯理论上能与二羟乙酸酯在杂化Diels-Alder反应中加热反应，得到3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯。J.org.Chem.USSR，1970，6，411公开了2，3-二甲基-1，3-丁二烯或异戊烯与二羟乙酸乙酯在热杂化Diels-Alder反应中的反应，得到相应的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯。为此目的，将二烯、二羟乙酸乙酯和氢醌以500mmol的规模混和，然后加热到130℃。在这种实验室规模上得到产率40-74％的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯。根据Tetrahedron 1993，49，4639-4650，将10mmol({[(3E)-2-(苄氧基)-3，5-己二烯基]氧基}甲基)苯和其他二烯与二羟乙酸丁酯和氢醌混和，并加热到130℃达18小时。反应后得到产率60％的环状加成物。Org.Magn.Res.1983，21，94-107还公开了通过热Diels-Alder反应从1，3-丁二烯和二羟乙酸丁酯小规模制备3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸丁酯的方法。更高取代的共轭二烯通常在较低温度下反应并有较高产率。例如，反应性和产率以1，3-丁二烯＜2-甲基-1，3-丁二烯＜2，3-二甲基-1，3-丁二烯的顺序增大。近年来，在与二羟乙酸酯的催化异化弟尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应路径上已取得一些进展。描述在例如TetrahedronLett.1998，39，1161-1164，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1996，2373-2374，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1997，2345-2349和J.Org.Chem.，1995，60，5757-5762中的这些方法的优点都是较低的反应温度。催化合成的缺点是使用往往很难制备的昂贵的(BiCl3、Me-Al[(S)-BINOL]、Zn(OTf)2)和有毒的(SnCl2、Cu化合物)催化剂，使该方法不经济。此外，该产物的去除显然更复杂。对于大部分这些实例，由于环境原因使工业规模的反应不可能，因为产生了重金属废料(Bi、Sn、Cu)。J.Org.Chem.1995，60，5757-5762描述了通过铜(II)-双噁唑啉配合物催化的二羟乙酸酯与共轭二烯的反应。在该反应中，例如在10mmol规模下将二羟乙酸异丙酯与5-10当量1，3-丁二烯，在从Cu(OTf)2和手性噁唑烷酮就地形成的催化剂存在下，在二氯甲烷中反应5天后得到相应的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯。产率为55％。上述出版物提出的共轭二烯与二羟乙酸酯反应，得到3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯的加热催化反应具有共同的缺点，即该反应包含为了本发明目的而称为分批法的过程。在该分批法中，所有反应成分，即二烯和二羟乙酸酯(以及常用的稳定剂)开始在低温下直接结合并相互混和，然后加热达到通常要求的高于100℃的反应温度。这些分批法仅对于实验室规模来描述。然而，该方法，尤其是在较大规模的反应中，有很大的安全问题，因为我们知道共轭二烯，特别是1，3-丁二烯，容易在较高温度下发生热聚合，而且相关的绝热温度升高能导致反应混合物热分解直至爆炸。1，3-丁二烯在例如高于100℃下的强放热聚合反应放出约1350kJ/kg的反应热。聚合后，聚合物的强放热分解从约295℃开始发生。分解放出的热为约1500kJ/kg(Odian“Principles ofPolymerization”，p.264，表3-14)。这些因素导致反应速率升高，且放热以指数增加。其结果是放热反应大到无法控制(所谓的失控反应)。这对于将反应转化为工业规模尤其是一个障碍，因此也阻碍了在经济上利用这种理论上存在的合成途径。因此本发明的目的是提供通过热杂化Diels-Alder反应，从1，3-二烯制备3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯的方法，该方法不像现有的分批法存在固有的安全问题，因此可在较大规模上利用合成反应，同时得到要求产物的良好产率。因此本发明提供了制备通式(I)的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯的方法 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，且各为H或直链或支链C1-C7烷基；R5为直链或支链C1-C7烷基、苯基或苄基；R6和R7相同或不同，且各为H或直链或支链C1-C3烷基，或一起形成-(CH2)n-亚烷基，其中n＝1或2；该方法是将通式(II)的1，3-二烯与通式(III)的化合物进行热异化弟尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应， 其中R1、R2、R3、R4、R6和R7各自的定义与通式(I)相同， 其中R5的定义与通式(I)相同，其特征在于该方法在没有催化剂和稳定剂的情况下进行，一开始先加入通式(III)的化合物，并升温到90-230℃，然后加入通式(II)的1，3-二烯。用于本发明方法中的通式(II)的化合物优选的是其中R1、R2、R3和R4基相同或不同，且各为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基，R6和R7相同或不同且优选的各自为氢或甲基的那些。优先选择的R1、R2、R3和R4基各自为氢，且R6和R7也各自为氢。作为选择，优先选择的R1、R2、R3和R4基之一，尤其是优先选择的R1、R2、R3和R4基之一或之二各自为甲基，且同时R6和R7相同或不同且各自为氢或甲基。用于本发明方法中的通式(III)的化合物优选的是其中R5基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、苯基或苄基的那些。尤其优先选择的是R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的那些。当R5为苯基或苄基时，它可以是单、双、三、四或五取代的。苯基或苄基的取代基的实例包括C1-C4烷基，优选的CH3或C2H5；卤素，优选的氟、氯或溴；硝基；-OC1-C4烷基，优选的-OCH3或-OC2H5；以及-COOC1-C4烷基，优选的-COOCH3或-COOC2H5。与现有技术相比，本发明的方法值得注意的是其特殊的加料技术。通式(III)的化合物在一开始就加入，并将反应温度升到90-230℃。然后马上加入通式(II)的1，3-二烯。通常方法中是以这样的方式加入1，3-二烯，即在每种反应混合物中仅有少量过量的1，3-二烯。令人吃惊的是，这种方式进行的本发明的方法无需存在昂贵的、有毒的和对环境有害的重金属催化剂。也不再需要使用诸如氢醌、醌、酚噻嗪、苦味酸、TBC(对叔丁基邻苯二酚)、TBC(2，6-二叔丁基对甲酚)或2，6-二叔丁基-4-甲酚。根据现有技术，这些稳定剂是常用的，且用量为1，3-二烯的0.1-5％(重量)。已证明有益的是以这样的方式进行本发明的方法，在开始就将其本身或溶解在惰性溶剂中的通式(III)的化合物即二羟乙酸酯加入反应容器中。可用的惰性溶剂的实例包括戊烷、环己烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯、石油醚、氯苯或二氯苯。然后加热将反应温度升到90-230℃，优选的100-180℃。根据所用1，3-二烯不同，120-160℃也是优选的。当采用1，3-丁二烯时，反应温度升到最高180℃也证明是有益的。当低沸点化合物用作本发明方法中的反应物，即沸点100℃以下的反应物，尤其是1，3-丁二烯、异戊烯和2，3-二甲基-1，3-丁二烯时，反应容器常用耐压至少达25bar的反应釜。一旦在开始已加入通式(III)的化合物后，就将反应釜密封加压。根据装料程度不同，将温度升高到反应温度，使密封反应釜的内部压力升高到2-10bar。为了安全原因，一般最大装料到反应器标定能力的80％。相反，当本发明方法中专门采用较高沸点的反应物时，也可以使用搅拌罐当反应物的沸点高于100℃时，这些搅拌罐以耐压密封形式使用。当采用沸点高于200℃或高于反应温度的反应物时，也可以使用开放式搅拌罐。一旦达到反应温度，就按以通式(III)的化合物计为1.0-3.0当量，优选的1.3-1.5当量的量将通式(II)的1，3-二烯加入反应容器中。当采用诸如1，3-丁二烯的气态1，3-二烯时，它们通常通过氮气或加料泵，从压力罐中克服反应容器中已升高的内压喷入反应器中。加入通式(II)的1，3-二烯的加料时间为3-36小时。每次所用的加料时间依所选择的1，3-二烯以及反应温度而不同。在反应温度为150-180℃情况下，已证明有益的反应时间是16-6小时。合适的是随后在上述反应温度下进行3-24小时的补充反应。通常在补充反应中不搅拌。然后将反应混合物冷却到0-70℃，优选的20-40℃，然后从反应容器中排出。通常将反应容器中的内容物转移到蒸馏装置中。在大气压或减压下进行的蒸馏中，溶剂、未转化的反应物和副反应成分被从要求的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯中蒸馏除去。如果需要，可用蒸馏柱进行蒸馏。然而，也可以薄膜蒸馏形式进行，或通过短路蒸馏器进行。由于其特殊的加料技术，本发明的方法不仅可省去催化剂和稳定剂，还在即使是工业米吨级上也利用了该反应的安全性。同时，当选择相同的反应物时，可得到30-80％的要求的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯产率，高于现有技术的方法。特殊的加料技术使得每次在体系中仅存在少量过量的1，3-二烯，减少了1，3-二烯逐级聚合成不希望的端聚物。权利要求1.一种制备通式(I)的3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸酯的方法 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，且各为H或直链或支链C1-C7烷基；R5为直链或支链C1-C7烷基、苯基或苄基；R6和R7相同或不同，且各为H或直链或支链C1-C3烷基，或它们一起形成-(CH2)n-亚烷基，其中n＝1或2；该方法是将通式(II)的1，3-二烯与通式(III)的化合物进行热异化弟尔斯-阿尔德反应， 其中R1、R2、R3、R4、R6和R7各自的定义与通式(I)相同， 其中R5的定义与通式(I)相同，其特征在于该方法在没有催化剂和稳定剂的情况下进行，一开始先加入通式(III)的化合物，并升温到90-230℃，然后加入通式(II)的1，3-二烯。2.权利要求1的方法，其特征在于所用通式(II)的化合物是其中R1、R2、R3和R4基相同或不同，且各为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基的那些化合物。3.权利要求1的方法，其特征在于R1、R2、R3、R4、R6和R7基各为氢。4.权利要求1到3的一个或多个的方法，其特征在于所用通式(III)的化合物是其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、苯基或苄基的那些化合物。5.权利要求1到4的一个或多个的方法，其特征在于通式(III)的化合物以其本身或溶解在惰性溶剂中的形式最先加入。6.权利要求1到5的一个或多个的方法，其特征在于加热到100-180℃的温度。7.权利要求1到6的一个或多个的方法，其特征在于通式(II)的1，3-二烯的用量以通式(III)的化合物计为1.0-3.0当量，优选为1.3-1.5当量。8.权利要求1到7的一个或多个的方法，其特征在于通式(II)的1，3-二烯以这样的方式加入，使得在反应混合物中任何情况下仅有少量过量的1，3-二烯。9.权利要求1到8的一个或多个的方法，其特征在于加入通式(II)的1，3-二烯的加料时间为3-36小时。全文摘要提供了采用特殊的加料技术，不使用催化剂和稳定剂，通过1，3－二烯与二羟乙酸酯的热异化弟尔斯－阿尔德反应，制备3，6－二氢－2H－吡喃－2－羧酸酯的方法。文档编号C07D309/28GK1439637SQ0310545公开日2003年9月3日 申请日期2003年2月21日 优先权日2002年2月21日发明者M·勒格尔斯 申请人:拜尔公司