舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺及应用的制作方法

专利名称：舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺及应用的制作方法技术领域：本发明属于医药技术领域，特别是一种舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺及其作为与β-内酰胺类抗生素制成复方制剂的β-内酰胺酶抑制剂的应用。背景技术： 为治疗由细菌引起的疾病，特别是由于长期、大量使用抗生素使人体内产生β-内酰胺酶的患者，人们已知一种可抑制β-内酰胺酶的酶抑制剂——舒巴坦新戊酰氧甲酯。现有的舒巴坦新戊酰氧甲酯的制备工艺是由舒巴坦酸、新戊酸氯甲酯为主要原料，经缩合、萃取、加入甲醇得到粗品，然后在丙酮中重结晶，得到舒巴坦新戊酰氧甲酯。在现有舒巴坦新戊酰氧甲酯的制备工艺中，所用的一些原料国内难于采购，工艺条件控制较难，有些原料毒性较大，对环境污染严重，对人体毒性大。发明内容本发明的目的是针对现有的舒巴坦新戊酰氧甲酯制备工艺所存在的所用的一些原料国内难于采购，价格高；工艺条件不便控制，不便于工业化生产；有些原料毒性较大，对环境污染严重，对人体毒性大的不足之处，提供一种全部原料易得，且价格低廉；工艺条件控制方便，便于工业化生产；所用的原料毒性低，对环境污染小，对人体毒性小的舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺。本发明的另一个目的是将舒巴坦新戊酰氧甲酯作为与β-内酰胺类抗生素制成复方制剂的β-内酰胺酶抑制剂的应用。本发明采用的技术方案是通过如下方式完成的生产舒巴坦新戊酰氧甲酯的原料采用舒巴坦酸、新戊酸氯甲酯、二甲基甲酰和有机胺类化合物(如三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、异丙胺、二异丙基乙胺等)。配比(按重量计)舒巴坦酸∶新戊酸氯甲酯∶二甲基甲酰∶有机胺类化合物＝1∶0.5～1∶2～6∶0.1～1.2本发明舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程是将称取的舒巴坦酸、新戊酸氯甲酯、二甲基甲酰和有机胺类化合物放入容器中进行缩合反应12～40小时；待缩合反应结束后，加入3～6倍舒巴坦酸重量的水和溶剂A进行提取，分出水层，水层用1～3倍舒巴坦酸重量的溶剂A进行提取；合并有机层，用1.5～2倍舒巴坦酸重量的水洗涤有机溶剂层；用3～6倍舒巴坦酸重量的盐水进行洗涤，加入活性炭脱色、过滤、给液减压至残留物呈糖折状(冒折)，加入1.5～3倍舒巴坦酸重量的溶剂B进行溶解；溶解液降温至20℃以下，结晶3小时后，过滤；滤饼用溶剂B洗涤，抽干，得类白色粗品。将称取的粗品，加入3～5倍粗品重量的溶剂C，升温使其溶解；降温至15℃以下，结晶；放置3小时以上，过滤，滤饼用适量的冷溶剂C打浆洗涤，抽干，干燥，得白色或类白色成晶的舒巴坦新戊酰氧甲酯成品。在本发明舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的温度是缩合反应温度为10℃～65℃；精制温度为2℃～65℃。在本发明舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的溶剂A是乙酸乙酯、氯仿。在本发明舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的溶剂B是丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、二甲基甲酰胺、氯仿。在本发明舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的溶剂C是丙酮、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯。将舒巴坦新戊酰氧甲酯作为β-内酰胺酶抑制剂应用于β-内酰胺类抗生素中，制成复方制剂，特别是与口服β-内酰胺类抗生素制成口服复方制剂，根据需要复方制剂的剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、分散剂、混悬剂等，用于治疗细菌引起的疾病，该复方制剂是一种广谱抗菌素。本发明与现有的舒巴坦新戊酰氧甲酯制备工艺相比，具有原料易得，且价格低廉；工艺条件控制方便，便于工业化生产；所用的原料毒性低，对环境污染小，对人体毒性小的特点。具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步说明。实施例1将30克舒巴坦酸与25克新戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺的存在下，控制反应温度35℃，反应30小时，加入乙酸乙酯提取，分出水层，水层用有机溶剂提取2次，合并有机层，用55ml水洗涤有机溶剂层2次，再用盐水150ml洗涤一次，加入活性炭脱色、过滤、给液减压至残留物呈糖折状(冒折)，加入甲醇，升温溶解，降温至20℃以下，结晶3小时后，过滤，滤饼用溶剂洗涤3次，抽干，得类白色粗品，收率约为74％。精制称取33克粗品，加入132ml丙酮，升温使溶解20分钟，降温至15℃以下，结晶，放置3小时以上，过滤，滤饼用冷丙酮15ml打浆洗涤2次，抽干，干燥，得白色或类白色成晶，精制率约为76％。实施例2将舒巴坦新戊酰氧甲酯与青霉素类抗生素制成复方制剂，根据需要复方制剂的剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、分散剂、混悬剂，该复方制剂用于治疗细菌引起的疾病，如呼吸道感染、泌尿生殖道感染、妇科感染、皮肤及软组织感染，该复方制剂是一种广谱抗菌素。实施例3将舒巴坦新戊酰氧甲酯与头孢菌素类抗生素制成复方制剂，根据需要复方制剂的剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、分散剂、混悬剂，该复方制剂用于治疗细菌引起的疾病，如呼吸道感染、泌尿生殖道感染、妇科感染、皮肤及软组织感染，该复方制剂是一种广谱抗菌素。权利要求1.一种舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺，其特征在于a、生产舒巴坦新戊酰氧甲酯的原料采用舒巴坦酸、新戊酸氯甲酯、二甲基甲酰和有机胺类化合物，其配比(按重量计)为舒巴坦酸∶新戊酸氯甲酯∶二甲基甲酰∶有机胺类化合物＝1∶0.5～1∶2～6∶0.1～1.2；b、生产工艺过程是将称取的舒巴坦酸、新戊酸氯甲酯、二甲基甲酰和有机胺类化合物放入容器中进行缩合反应12～40小时，待缩合反应结束后，加入3～6倍舒巴坦酸重量的水和溶剂A进行提取，分出水层，水层用1～3倍舒巴坦酸重量的溶剂A进行提取，合并有机层，用1.5～2倍舒巴坦酸重量的水洗涤有机溶剂层，用3～6倍舒巴坦酸重量的盐水进行洗涤，加入活性炭脱色、过滤、给液减压至残留物呈糖折状(冒折)，加入1.5～3倍舒巴坦酸重量的溶剂B进行溶解，溶解液降温至20℃以下，结晶3小时后，过滤，滤饼用溶剂B洗涤，抽干，得类白色粗品，将称取的粗品，加入3～5倍粗品重量的溶剂C，升温使其溶解，降温至15℃以下，结晶，放置3小时以上，过滤，滤饼用适量的冷溶剂C打浆洗涤，抽干，干燥，得白色或类白色成晶的舒巴坦新戊酰氧甲酯成品。2.根据权利要求1所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺，其特征在于在舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的温度是缩合反应温度为10℃～65℃；精制温度为2℃～65℃。3.根据权利要求1所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺，其特征在于在舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的有机胺类化合物是三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、异丙胺、二异丙基乙胺。4.根据权利要求1所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺，其特征在于在舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的溶剂A是乙酸乙酯、氯仿。5.根据权利要求1所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺，其特征在于在舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的溶剂B是丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、二甲基甲酰胺、氯仿。6.根据权利要求1所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺，其特征在于在舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺过程中所采用的溶剂C是丙酮、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯。7.一种舒巴坦新戊酰氧甲酯的应用，其特征在于将舒巴坦新戊酰氧甲酯作为β-内酰胺酶抑制剂应用于β-内酰胺类抗生素中，制成用于治疗细菌引起的疾病的复方制剂，复方制剂的剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、分散剂、混悬剂。8.根据权利要求7所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的应用，其特征在于舒巴坦新戊酰氧甲酯与口服β-内酰胺类抗生素制成口服复方制剂。9.根据权利要求7所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的应用，其特征在于舒巴坦新戊酰氧甲酯与青霉素类抗生素制成复方制剂。10.根据权利要求7所述的舒巴坦新戊酰氧甲酯的应用，其特征在于舒巴坦新戊酰氧甲酯与头孢菌素类抗生素制成复方制剂。全文摘要本发明属于医药技术领域，特别是一种舒巴坦新戊酰氧甲酯的生产工艺及其作为与β－内酰胺类抗生素制成复方制剂的β－内酰胺酶抑制剂的应用。本发明针对现有的舒巴坦新戊酰氧甲酯制备工艺所存在的一些原料价格高，工艺条件不便控制，有些原料毒性较大的不足之处，提供一种原料价格低，工艺条件控制方便，所用原料毒性低的舒巴坦新戊酰氧甲酯生产工艺。在本发明中，生产舒巴坦新戊酰氧甲酯的原料采用舒巴坦酸、新戊酸氯甲酯、二甲基甲酰和有机胺类化合物。生产工艺中所采用的温度是缩合反应温度为10℃～65℃，精制温度为2℃～65℃。文档编号C07D499/00GK1523026SQ0310627公开日2004年8月25日 申请日期2003年2月22日 优先权日2003年2月22日发明者郑文义, 胡晋, 杜建军 申请人:海南亚洲制药有限公司