7α－羟基去氢表雄甾酮及其衍生物的提纯方法和所获溶剂合物的制作方法

专利名称：7α－羟基去氢表雄甾酮及其衍生物的提纯方法和所获溶剂合物的制作方法技术领域：本发明涉及提纯7α-羟基去氢表雄甾酮(7α-OH-DHEA)以及7α-OH-DHEA衍生物的新方法，并涉及获得的溶剂合物。更具体地说，本发明涉及提纯具有下式(Ia)或(Ib)的化合物的方法 其中—R1和R2彼此独立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基或芳基羰基，—OR3和OR4彼此独立地代表含有1至6个碳原子的烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一个供选择地取代的-O-(CH2)x-O-环，其中x值在1和6之间。式(Ia)化合物中R1和R2代表氢的相应于7α-羟基去氢表雄甾酮(7α-OH-DHEA)。在整个本发明的说明书中，术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和线型或带叉链的含碳基团。术语“烷氧基”是指RO-基团，其中R代表一个烷基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。术语“芳基烷基”涉及被一个芳基取代的烷基。术语“芳基”涉及芳香环或双环，诸如，例如苯基、萘基或茚基，其上可供选择地被一至三个取代基所取代，诸如烷基、卤素或烷氧基。术语“烷基羰基”是指R-CO-基团，其中R代表一个烷基。具体地可提及乙酰基。术语“芳基羰基”是指Ar-CO-基团，其中Ar是一个芳基。表述“可任选地取代”意指-O-(CH2)x-O-基团可能被或可能不被一个或多个基团、诸如卤素、烷基、烷氧基或羟基所取代。本发明的另一个主题是发现一些新化合物，它们是由式(Ia)和(Ib)的衍生物和一种醇所形成的。7α-OH-DHEA是已在科学文献中详加描述的一种衍生物。在先有技术中描述的各种合成方法一般产生一种粗产物，后者是由7α-OH-DHEA、7β-OH-DHEA异构体以及其它副产物所组成的混合物。纯的7α立体异构体形式的生产方法具体被描述于专利申请FR-A1-2771105、WO-A1-92/03 925和FR-A1-2 793 491中。文献FR-A1-2 771 105公开了一种用一种真菌即串珠镰孢菌(Fusariummoniliforme)从DHEA制备7α-OH-DHEA的方法。形成的产物在硅胶柱上通过色谱法提纯，溶剂体系为乙酸乙酯并用乙酸乙酯洗脱。在生产大量化合物时这一方法是昂贵和难于重现的。文献WO-A1-92/03 925公开了一种从3-O-乙酰基-DHEA起始，经过3-O-乙酰基-7-溴-DHEA衍生物的化学途径进行合成的方法。所需的产物通过以下方法来提纯它包括先把粗产物溶解在丙酮或甲醇中，接着用己烷沉淀。文献中未指出获得的产率，也未指明7α-OH-DHEA的异构体纯度。在重复这一方法时，本申请人的公司析离了一种由7α和7β-OH-DHEA异构体所形成的混合物，其中7β异构体的比例为30％。文献FR-A1-2 793 491公开了一种方法，它是通过3-O-乙酰基DEHA7位的烯丙型氧化的立体选择性合成。期望的产物可通过在硅胶柱上进行色谱来提纯，洗脱是用己烷/乙酸乙酯混合物实施的，初始比为50/50，然后逐渐增大乙酸乙酯的浓度，最后达到100％乙酸乙酯。总之，为获得纯的7α-OH-DHEA或纯的7α-OH-DHEA衍生物，用上述这些方法将会是很费力的，用在硅胶柱上进行色谱分离的方法时，由于7α和7β两种异构体的洗脱时间很相近，使得提纯操作变得困难、昂贵并且难于转化为工业生产的规模。用沉淀方法时，获得的7β异构体是和7α异构体在一起的混合物。本发明的目的是提供一种提纯式(Ia)和(Ib)化合物的方法，具体地是提纯7α-OH-DHEA的方法，它是简单、有效的，并且可转向工业生产规模。本发明的提纯式(Ia)或(Ib)化合物的方法，是由粗反应产物的重结晶组成的，该粗产物含有式(Ia)或(Ib)的7α-OH异构体和相应的7β-OH异构体以及任选的其它化合物，重结晶是在醇类溶剂或者含有醇类溶剂和至少一种能和所说的醇类溶剂相混溶的溶剂所组成的溶剂混合物中进行的。能和所说的醇类溶剂相混溶的溶剂可选自烃类，例如庚烷、石油醚和/或甲苯。术语“7α-OH异构体”应被理解为是指，在本发明的意义上，式(Ia)或(Ib)的化合物，具体地是指7α-OH-DHEA或者是7α-OH-DHEA的衍生物。此外，术语“7β-OH异构体”则应被理解为是指相应于7α-OH异构体的式(Ia)或(Ib)的β异构体。本发明的方法有益地使得有可能获得7α-OH异构体的异构体纯度大于至少90％，优选大于95％，更优选大于97％。它使用非毒性的、中等价格的溶剂。最后，它的操作简单。更具体地，本发明的第一个主题是从含有式(Ia)或(Ib)的7α-OH异构体和相应的7β-OH异构体以及任选还有其它化合物的混合物中，提纯具有式(Ia)或(Ib)的7α-OH异构体的方法，所说的方法包括以下步骤—把含有所说的7α-OH和7β-OH异构体的混合物溶解在适当体积的含有1至10个碳原子的醇类溶剂、或含有1至10个碳原子的醇类溶剂和至少一种能和所说的醇类溶剂相混溶的溶剂组成的溶剂混合物中，—使7α-OH异构体结晶，—滤出并洗涤7α-OH异构体。按照本发明的一个实施方案，在具有式(Ia)的化合物中，R1和R2代表H的(7α-OH-DHEA)或者R1代表H、R2代表乙酰基的(3-O-乙酰基-7α-OH-DHEA)的化合物是优选的。这种醇类溶剂最好是含有1至6个碳原子，更优选2至4个碳原子。选择乙醇、正丙醇、叔丁醇、异丙醇、异丁醇和正丁醇以及它们的混合物是有益的。最好是选择异丙醇。含有7α-OH异构体和7β-OH异构体的混合物被溶解在适当体积的所说醇类溶剂中或所说的溶剂混合物中。优选每克7α-OH和7β-OH异构体的混合物用1至4毫升溶剂，更优选1至2毫升之间，最优选近似等于2毫升溶剂。重结晶可通过降低温度或通过溶剂的简单蒸发来实施。粗反应产物最好是在加热条件下被溶解于所说的醇类溶剂或所说的溶剂混合物中，优选在回流温度下，在这种情况下，7α-OH异构体的溶剂合物在冷却条件下可有益地结晶化，具体地是把溶液冷却到低于或等于约10℃的温度时。醇类溶剂或溶剂的混合物可供选择地通过真空下干燥的方法来除去。本发明的方法可有益地用粗反应产物来实施，该粗产物是由具有式(Ia)或(Ib)的7α-OH异构体和相应的7β-OH异构体的初始混合物所组成的，其中7α-OH异构体的含量按重量计至少为70％，但应理解本发明的这种方法也可用任何比例的7α/7β异构体混合物来实施。例如，从7α/7β比率为95/5的粗产物出发，在经过纯化后的产物中一般可获得7α/7β比率大于99/1。从比率为70/30的粗产物出发，纯化后的比率一般为98/2。按照本发明的一个实施方案，粗反应产物是从公开于专利申请FR-A1-2 771 105、WO-A1-92/03 925和WO-A1-92/03 176中的一些方法中的一种获得的，这些专利均在此引入作为参考。文献FR-A1-2 771 105公开了一种方法，是用一种真菌串珠镰孢菌(Fusarummoniliforme)从去氢表雄酮(DHEA)经一步法来制备7α-OH-DHEA的。文献WO-A1-94/03 176和WO-A1-92/03 925公开了一种通过四步的化学途径从3-O-乙酰基-DHEA来制备7α-OH-DHEA的方法。该方法的第一步是使从3-O-乙酰基-DHEA通过用溴化试剂处理而获得3-O-乙酰基-7-溴-DHEA成为可能。在第二步中，异构体7α-溴化物的消旋混合物成为主要成份。平衡之后，经过冰醋酸和醋酸银的混合物处理后，使3-O-乙酰基-7-溴-DHEA可能转化为3-O-乙酰基-7α-O-乙酰基-DHEA。随后再将3-O-乙酰基7α-O-乙酰基-DHEA用碳酸钠(Na2CO3)在水和甲醇组成的混合物中进行处理。按照本发明的另一个实施方案，粗反应产物是按照公开于专利申请FR 2 820 745的方法获得的，该专利也在此引入作为参考。这种方法基本上包括以下步骤(i)在3-O-乙酰基-DHEA的烯丙位进行氧化反应；(ii)用L-Selectride作为还原剂，区域选择性地和非对映异构选择性地还原3-O-乙酰基-7-氧代-DHEA；(iii)通过酯交换反应使7α-羟基-DHEA醋酸酯脱去保护基而获得7α-OH-DHEA。本发明的另一个主题是由7α-OH-DHEA或7α-OH-DHEA衍生物与一种醇所形成的溶剂合物。所说的溶剂合物具有下面式(IIa)或(IIb)的结构中的一种 其中—R1和R2各自独立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基、或芳基羰基，—OR3和OR4各自独立地代表含有1至6个碳原子的烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一个供选择地取代的-O-(CH2)x-O-环，其中x值包括在1和6之间，—n是一个大于零但小于9的值，—X代表一种含有一至十个碳原子、优选一和六个碳原子之间、更优选二至四个碳原子之间的醇。一种特别优选的溶剂合物是其中的n值为1并且X代表一种脂肪醇，诸如异丙醇、叔丁醇、乙醇和/或正丁醇。一种特别优选的溶剂合物是具有式(IIa)的那种。一种特别优选的溶剂合物是其中的R1和R2都代表H(即7α-OH-DHEA的溶剂合物)或者R1代表H而R2代表乙酰基(即3-O-乙酰基-7α-OH-DHEA的溶剂合物)。那些n值为1并且X代表异丙醇的7α-OH-DHEA溶剂合物的物理化学特性被列于下面的实施例中。n值也可以等于0.5、1、1.5、2或2.5，例如，当醇类溶剂的分子可以和两种不同的7α-OH异构体的分子形成键时。实施例17α-OH-DHEA·异丙醇溶剂合物的制备用30克3-O-乙酰基-7-酮-DHEA起始，重复描述于专利申请FR 2820 745中实施例1的方法来合成7α-OH-DREA和7β-OH-DHEA异构体的混合物。这样得到的粗产物在回流条件下溶解于60毫升异丙醇中(即2毫升/克)。随后把溶液冷却到+10℃。滤出结晶，用冷的庚烷/异丙醇(1/1)混合物洗涤即给出14.6克白色粉末。鉴定—1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ(ppm)与期望的产物相符。—用HPLC测定的7α/7β比率＞99％—DSC图形溶剂离去的峰位于116.0℃，然后是熔点，位于170.6℃，相应于7α-OH-DHEA·异丙醇溶剂合物。—用气相色谱进行的异丙醇的定量测定～16％。C19H28Q3·C3H8O的元素分析理论％ C 72.48H 9.95O 17.56实验值％ C 72.88H 9.88O 16.76实施例2用别的醇类溶剂重复实施例1。获得的结果汇合在以下的表中权利要求1.7α-羟基去氢表雄甾酮(7α-OH-DHEA)或7α-OH-DHEA的衍生物与一种醇的溶剂合物，所说的溶剂合物具有以下通式中的一种 其中—R1和R2各自独立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基或芳基羰基，—OR3和OR4各自独立地代表一个含有1至6个碳原子的烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一个任选取代的-O-(CH2)x-O-环，x的值包括在1至6之间，—n是大于零而小于9的一个值，—X代表一种含有1至10个碳原子的醇、优选1和6个碳原子，更优选含有2至4个碳原子。2.权利要求1的溶剂合物，其特征为它具有的通式为(IIa)，其中的R1和R2或者都代表H，或者R1代表H而R2代表乙酰基。3.前面权利要求中任意一项中的溶剂合物，其特征为X代表一种脂肪醇，诸如异丙醇、叔丁醇、乙醇和/或正丁醇。4.前面权利要求中任何一项中的溶剂合物，其特征为X代表异丙醇并且n的值为1。5.从含有式(Ia)或(Ib)的7α-OH异构体以及相应的7β-OH异构体的混合物中，提纯式(Ia)或(Ib)化合物的方法 其中—R1和R2各自独立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基或芳基羰基，—OR3和OR4各自独立地代表一个含有1至6个碳原子的烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一个任选取代的-O-(CH2)x-O-环，其中x的值包括在1至6之间，所说的提纯方法包括以下步骤—把含有所说的7α-OH和7β-OH异构体的混合物溶解在适当体积的含有1至10个碳原子的醇类溶剂中，或溶解在含有1至10个碳原子的醇类溶剂和至少一种可以和所说的醇类溶剂相混溶的溶剂组成的溶剂混合物中，—使7α-OH异构体结晶，—滤出并洗涤7α-OH异构体。6.权利要求5的方法，其特征为这种化合物是式(Ia)化合物，其中的R1和R2代表H(7α-OH-DHEA)或者R1代表H而R2代表乙酰基。7.权利要求5至6中任意一项中的方法，其特征为所述醇类溶剂含有1至6个、优选2至4个碳原子，并且是选自异丙醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇以及它们的混合物。8.权利要求5至7中任意一项中的方法，其特征为适当体积的醇类溶剂或所说的溶剂混合物是指每克7α-OH异构体和7β-OH异构体的混合物用1至4毫升/克之间的溶剂量，优选1至2毫升/克之间，更优选大约为每克用等于2毫升的溶剂。9.权利要求5至8中任意一项中的方法，其特征为7α-OH异构体和7β-OH异构体的混合物，是在热的条件下溶解于醇类溶剂或溶剂的混合物中，特别是在回流温度下溶解的。10.权利要求5至9中任意一项的方法，其特征为7α-OH异构体和7β-OH异构体的原料混合物中，含有至少按重量计70％的7α-OH异构体。全文摘要本发明涉及提纯7α－羟基去氢表雄甾酮或它的某些衍生物的方法，也涉及7α－羟基去氢表雄甾酮或这些衍生物中的一种与醇形成的溶剂合物。文档编号C07C49/727GK1446817SQ03107450公开日2003年10月8日 申请日期2003年3月21日 优先权日2002年3月22日发明者M·丰特雷, T·－M·利－卡里, 徐金铸, V·科姆帕利奇 申请人:莱雅公司