9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环壬烷化合物的结晶富马酸盐以及含该化合物的药剂的制作方法

专利名称：9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环壬烷化合物的结晶富马酸盐以及含该化合物的药剂的制作方法技术领域：本发明涉及通式Ⅰ所示的新的N，N′-二取代-9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物的结晶富马酸盐 式中A代表具有4-5个碳原子的亚烷基链，R1和R2分别代表具有3-4个碳原子的直链或支链烷基或环丙基甲基。式(Ⅰ)所示的9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环壬烷化合物及其药理作用在欧洲专利103833和相关的芬兰专利76338中已为人知。式(Ⅰ)化合物表示的是在上述专利文献中叙述的9，9，N，N′-四取代-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物中的一组，并可按其中所述方法制备。从上述专利文献得知，该化合物具有治疗心脏病功能并显示出特殊的节约氧气、调节心率的药效以及高的生理相容性。极小剂量的化合物便具有令人满意的抗心律不齐效果。不希望的对心脏收缩负作用影响却极小。也就是说，该化合物具有有利的抗心律不齐效果或长期的抗心脏不应期效果，而影响心脏收缩副作用却很小。正如德国专利申请P4019080(申请日1990年6月15日)所述，所述化合物具有显著的利尿效果并具有有利的钠钾离析比。作为式(Ⅰ)化合物的盐，芬兰专利76388叙述了二氢化酒石酸盐，未公开的德国专利申请号4019080叙述了N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷的二氢化酒石酸盐和二氢氯化物以及N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷的二氢化酒石酸盐和二氢化富马酸盐。至今使用的式(Ⅰ)化合物盐有一个缺点，即所述盐不结晶，而是如氢化酒石酸盐无定形沉淀和/或如盐酸盐具有强的吸湿性。由于溶剂含量波动，若不采取特殊预防措施，则不能保证这种盐恒定的化学计量组成以及恒定的生物可利用性。本发明的任务是研制一种结晶的，化学计量恒定的，实际上不含溶剂而且不吸湿，但在水中充分溶解的9，9，N，N′-四取代-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物的盐。已经发现，这种9，9，N，N′-四取代-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物可与富马酸以1∶1.5的摩尔比形成稳定的结晶盐，其中上述化合物在9，9-位被具有4-5个碳原子的亚烷基链取代即具有一个螺环结构，而在2个氮原子上分别被具有3-4个碳原子的亚烷基或被环丙基甲基取代。本发明的目的是通式Ⅰ所示9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物的相应富马酸盐 式中A代表具有4-5个碳原子的亚烷基链，R1和R2分别代表具有3-4个碳原子的直链或支链烷基或环丙基甲基，其中每摩尔式Ⅰ碱含有1.5摩尔富马酸。作为式Ⅰ化合物尤其采用N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷(通用名Bertosamil)和N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷(通用名Tedisamil)。本发明的式Ⅰ化合物的倍半氢化富马酸盐的制备是将式Ⅰ所示碱的溶液与至少1.5倍摩尔量的富马酸在低碳醇中及较弱极性有机溶剂中混合，其中每摩尔式Ⅰ碱含有1.5摩尔富马酸的盐结晶出，并分离出结晶的盐。适宜的低碳醇例如有甲醇，乙醇或异丙醇，尤其是甲醇或乙醇。与低碳醇比较极性较弱的溶剂有低碳脂族酮，尤其是乙酮，或低碳脂族开链醚，尤其是乙醚。为了本发明目的，富马酸对式Ⅰ碱摩尔量比采用1.5-2。在采用过量富马酸的情况下，为了排除二氢富马酸盐副产物，必要时可对沉淀的盐多次结晶，直至达到一稳定的熔点为止。式Ⅰ碱在醇溶液中的浓度视化合物的溶解度，溶解温度和加入量任意变化，可以在例如3-50mol/l范围内。醇溶液与较弱极性溶剂的体积比视式Ⅰ化合物在醇溶液中的浓度，结晶出的式Ⅰ化合物的1.5-氢化富马酸盐的溶解度和较弱极性溶剂的种类变化，其中较弱极性溶剂的体积总是为醇溶液体积数倍。用于本发明目的的醇溶液对较弱极性溶剂的体积比在1∶15-1∶25范围内，尤其为约1∶20。为了使醇溶液与较弱极性溶剂混合，或是将较弱极性溶剂加到醇溶液中，或是将醇溶液加到较弱极性溶剂中，例如逐渐滴加。为了形成均匀溶液，可使所得混合物在回流下加热，例如至反应混合物的沸点。接着使式Ⅰ化合物的1，5-氢化富马酸盐结晶出，最好在混合物冷却下如在室温和0℃之间结晶出。结晶出的盐可利用已知的方法将其从母液中分离出，例如必要时减压过滤，然后在稍高温度如40和65℃之间干燥，最好在真空干燥器中干燥。下面的实施例对本发明进一步阐述但不限制其范围。下例中给出的熔程利用差式扫描量热法(DSC)，使用DSC7-仪器(Firma Perkin Elmer)进行确认，能量曲线的熔程回反射峰通过10℃/分钟的加热速率来确定。实施例中给出的干燥时的重量损失借助差式温度重量法(热重分析，TGA)，用TGA7-仪器(Firma Perkin Elmer)，以20℃/分钟的加热速率进行测定。实施例1N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷-1，5-氢化富马酸盐(Bertosamil-1，5-氢化富马酸盐)的制备。于50℃将6.2kg(11.8mol)Bertosamil-二氢化富马酸盐溶解在2.6l甲醇中，然后向该溶液中加入52l丙酮并将该反应混合物回流加热7小时。然后将反应混合物慢慢冷却至室温。借助吸滤器将母液从沉淀物中吸出，沉淀物用1l丙酮洗涤，在干燥箱中于50℃干燥。得到3.6kg粗晶体，熔点为90-95℃。将该粗晶体于50℃重新溶解在2l甲醇中并向该溶液加入42l丙酮。搅拌下将反应混合物慢慢冷却至室温。用吸滤器将母液从形成的沉淀物中吸除，沉淀物用1l丙酮洗涤，并于50℃在干燥箱中干燥，得到2.82kg Bertosamil-1，5-氢化富马酸盐，熔程104.5-107.4℃。在甲醇/丙酮中进一步结晶，该熔点不再变化。经滴定确定碱∶酸比例为1∶15。TGA测试干燥时无重量损失。实施例2N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷-1，5-氢化富马酸盐(Tedisamil-1，5-氢化富马酸盐)的制备。将3.7g(0.0128mol)Tedisamil溶解于25ml乙醇中，向该溶液中加入2.98g(0.0256mol)富马酸在30ml乙醇中的溶液。将得到的均匀溶液缓慢滴到500ml乙醚中，为使成盐完全，将该反应混合物置于冰箱中冰却。然后用吸滤器将母液从形成的结晶中吸除，结晶体用20ml乙醚洗涤并在干燥箱中于60℃下干燥。得到4.9g Tedisamil-1，5-氢化富马酸盐，熔程135.8-136.9。经滴定测定碱∶酸比为1∶1.5。TGA测试干燥过程中无重量损失。按本发明得到的实施例1和2的1，5-氢化富马酸盐的性能与相同碱的其它盐进行比较。对比例A-GBertosamil和Tedisamil与其他酸的盐(对比用)的制备。(A)Bertosamil-二氢化富马酸盐将6kg(20.5mol)Bertosamil溶解在14.4l乙醇中。向该溶液中加入4.76kg(41mol)固体富马酸。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌30分钟，然后搅拌下将反应混合物缓慢冷却至室温，并在冰浴中(0℃)再搅拌30分钟。通过吸滤器将母液从形成的沉淀物中吸除，沉淀物用10l冰冻的乙醇洗涤并在干燥箱中于35℃干燥。得到5.1kg Bertosamil-二氢化富马酸。由DSC测知熔程为90.2℃-96.2℃。在68-81℃温度范围出现另一峰。TGA测试干燥时重量损失达7.0%，经滴定测知碱∶酸比为1∶2.1。(B)Bertosamil-二氢氯化物将5.4g(0.0154mol)Bertosamil溶解在20ml异丙醇中。冰冷下，向该溶液中加入8.2ml盐酸在异丙醇中的3，8-当量溶液。然后蒸除异丙醇。将残余物溶解于少量丙酮中，并掺入乙醚直至含入的晶体被溶解。通过一吸滤器将母液从沉淀物中吸除，沉淀物在真空干燥箱中于60℃干燥。得到5g Bertosamil-二氢氯化物，熔程为180.6-183.7℃。TGA测试干燥过程中重量损失为2.0%。经滴定测知碱∶酸比为1∶2.0。(C)Bertosamil-二氢化酒石酸盐将5.4g(0.018mol)Bertosamil溶解在10ml乙酸乙酯中。向该溶液中加入5.5g(0.037mol)L(+)-酒石酸在20ml中的丙酮溶液。将溶剂蒸除后，分离出8.4g无定形泡末状的Bertosamil-二氢化酒石酸盐。熔程为189.2℃-201.2℃(分解)，经滴定测知，碱∶酸比为1∶1.8。TGA测试干燥过程中重量损失为0.1%。(D)Bertosamil-水杨酸盐将10.7g(0.037mol)Bertosamil溶解在40ml乙醚中。向该溶液中加入5.12g(0.037mol)水杨酸在30ml乙醚中的溶液，并将该反应混合物搅拌30分钟。通过一吸滤器将母液从沉淀物中吸除，沉淀物在真空干燥箱中于60℃下干燥。得到14.5g Bertosamil-水杨酸盐，熔程为118.4-119.9℃。经滴定测知碱∶酸比为1∶1.0。TGA测试干燥过程中无重量损失。(E)Tedisamil-二氢氯化物将2g(0.0069mol)Tedisamil溶解在5ml异丙醇中。在搅拌下向该溶液中加入0.53g盐酸在5ml异丙醇中的溶液。成盐后蒸除异丙醇。作为残余物遗留下的Tedisamil-二氢氯化物从丙酮中结晶，并在真空干燥箱中于60℃下干燥。得到2g Tedisamil-二氢氯化物。由DSC测知，熔程为225.7℃-240.4℃(分解)。经滴定测知，碱∶酸比为1∶2.0。TGA测试干燥过程的重量损失为0.2%。(F)Tedisamil-二氢酒石酸盐将3.7g(0.0128mol)Tedisamil溶解于15ml乙酸乙酯中。向该溶液中加入3.85g(0.0256mol)L(+)-酒石酸在150ml丙酮中的溶液。将溶剂蒸除后，分离出6g无定形泡末状的Tedisamil二氢化酒石酸盐。由DSC测知，没有确定的熔程而从183℃起开始分解，TGA测试干燥过程中的重量损失为0.5%，经滴定测知碱∶酸比为1∶2.1。(G)Tedisamil-水杨酸盐将10.7g(0.037mol)Tedisamil溶解在50ml乙醚中。向该溶液中加入5.12g(0.037mol)水杨酸盐在50ml乙醚中的溶液，将反应混合物搅拌30分钟，通过吸滤器将母液从沉淀物中吸除。沉淀物在真空干燥箱于60℃下干燥。得到14.5g Tedisamil-水杨酸盐。由DSC测知，熔程为140.9-142.2℃，经滴定测定碱∶酸比为1∶1.0。TGA测试在干燥过程中重量损失为0.1%。按如下所述方法，测定按实施例1和2本发明方法制备的盐与按对比例A-G制备的对比盐的性能(1)水溶性的测定水溶性在室温下测定。(2)溶剂残余含量的测定。应用毛细管气相色谱法，使用带火焰电离检测器的Sicro-matR仪器(Siemens公司)，测定溶剂的残余含量。(3)吸湿性的测定在室温下将盐试样分别在相对空气湿度为55，65，76，86，92和100%下放置，直至试样重量恒定。测量试样的初始重量和放置后重量并计算重量差。化合物的吸湿性以相对初始重量的重量增加百分数计。此外，按Karl-Fischer方法，用碘滴定测定了含溶剂物质的水含量。下表给出了按上述测试方法得到的结果，从表中可清楚看出，与对比盐相反，按本发明得到的1，5-氢化富马酸盐实际上不吸湿，但尽管如此用于药学目的仍具有足够的水溶性。权利要求1.通式I所示9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物的富马酸盐，其中每摩尔式I碱含有1，5摩尔富马酸式中A代表具有4-5个碳原子的亚烷基链，R1和R2分别代表具有3-4个碳原子的直链或支链烷基或环丙基甲基。2.按权利要求1所述的富马酸盐，其中所述的式Ⅰ碱为N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷或N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷。3.按权利要求2所述的富马酸盐，为N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷-1，5-氢化富马酸盐。4.按权利要求2所述的富马酸盐，为N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷-1，5-氢化富马酸盐。5.含有按权利要求1所述的一种药理活性量的富马酸盐和普通药物助剂和/或载体的药剂。6.通式Ⅰ所示9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物的富马酸盐的制备方法。式中A代表具有4-5个碳原子的亚烷基，R1和R2分别代表具有3-4个碳原子的直链或支链烷基或环丙基甲基，其中每摩尔式Ⅰ碱含有1.5摩尔富马酸，其特征在于，式Ⅰ所示碱的溶液与至少1.5倍摩尔量的富马酸在低碳醇和较低极性有机溶剂中混合，将盐(每mol式Ⅰ碱含1.5mol富马酸)结晶出，并将结晶出的盐分离。7.按权利要求6所述的方法，其特征在于，作为较弱极性溶剂采用丙酮或乙醚。全文摘要介绍了N，N′-二低碳烷基取代-9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环(3，3，1)壬烷的1，5-富马酸盐，该盐以化学计量纯形式获得，应用时不吸湿。文档编号C07C57/15GK1072931SQ9211109公开日1993年6月9日 申请日期1992年9月26日 优先权日1991年12月3日发明者U·雪恩, W·海特曼, U·麦茨尔 申请人:卡利药物化学股份公司