白细胞三烯拮抗剂的旋光异构体的结晶的制作方法

专利名称：白细胞三烯拮抗剂的旋光异构体的结晶的制作方法技术领域：本发明涉及某些白细胞三烯拮抗剂的胺盐和利用胺制备这些盐类和选择性结晶上述白细胞三烯拮抗剂的旋光异构体的方法。“过敏性的缓慢反应物”(SRS-A)是一种在抗原激发下主要由肥大细胞和嗜碱细胞释放的高效支气管收缩物质。人们认为SRS-A是人气喘的主要介质。SRS-A除了影响肺组织外，还使皮肤产生渗透性变化，它还可能与急性皮肤过敏性反应有关。此外SRS-A还具有使心室收缩机能衰退和增强组胺的心血管影响的作用。为了减轻由这些物质引起或产生的病情，业已研制了对付SRS物质的拮抗剂。通常，研制的若干化合物是以外消旋混合物的形式制成的，尽管主要是、或完全是仅有一种旋光体异构体具有活性。拆分这些混合物虽不是必要的但是在制备适于治疗这些疾病有效制剂时是有用的步骤。现已发现借助于(S)-a-甲基苯甲胺很容易并且可廉价地制备下列某些化合物。上述这种胺是唯一适合于拆分下列化合物的某些对映体、的化合物由此可以得到适用于治疗SRS有关疾病的具有最大活性的异构体。本发明化合物是式Ⅰ的(S)-a-甲基苯甲胺盐类 式Ⅰ中A是1，和X是1或2;R1是C8-C13烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基，10-十一碳炔氧基，11-十二碳炔基，苯基-C4-C10烷基、苯基-C3-C9烷氧基、具有可用溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任选单取代的苯基的苯硫基-C3-C9烷基、呋喃基-C4-C19烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或环己基-C4-C10烷基;q是0.1或2，但条件是q为1或2时R1不能是烷硫基或苯硫基烷基;y是(CH2)mCOR3或(CH2)m-四唑-5-基;R3是0-，氨基，或C1-C6烷氧基;m是0，1或2;R是(CH2)nCOR6;n是0-6;R6是0-、氨基、或C1-C6烷氧基;但必须Y或R之一应分别具有一个R3或R6基团，R3或R6为0-。本发明还涉及从式Ⅱ的化合物或其盐的外消旋混合物中分离R或S异构体的方法 其中R、R1、q和Y如上定义，R3和R6必须是R3′和R6′，R3′和R6′分别是-OH、氨基、或C1-C6烷氧基进而至少一个R3′或R6′必须是-OH，该方法包括用相对于式Ⅱ羧酸基数的约0.5-1.5当量的S-(a)-甲基苯甲胺处理式Ⅱ外消旋混合物，回收晶状盐并将该盐转行为酸或药物上可接受的盐。式Ⅱ每羧酸基团最好使用0.75-1.25当量(1.1是最佳)胺。该方法可从外消旋混合物中得到基本上纯的单对映体。优选的盐类是式(ⅠA)的那些盐类 其中A是1、X是1或2，R1和R如上所述。这些盐类中更优选的是式(ⅠB)的3-芳基丙酸盐类， 其中R1如上定义，特别是R1为苯烷基，X为2。最优选的该种盐类是(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2(1-十二烷基〕苯丙酸的双-(S)-a-甲基苯甲胺盐;和(S)-b〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的双-(S)-a-甲基苯甲胺盐;另一类优选的盐类是式(ⅠC)的芳基乙酸盐 其中R1如上所述，特别是R1是苯烷基，X是2。式(ⅠC)的盐类的实例为下列化合物(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯乙酸的双-(S)-a-甲基苯甲胺盐;和(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸的双-(S)-a-甲基苯甲胺盐。在拆分式Ⅱ外消旋物的方法中优选下列一组普通和特定的化合物。一组优选的外消旋物是式(ⅡB)的那些 比较优选的外消旋物是R1是苯基-C4-C10烷基的那些，最优选的式(ⅡB)的外消旋物是用(S)-a-甲基苯甲胺处理，经进一步处理后的异构体(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯丙酸和(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。另一组优选的外消旋物是式ⅡC的那些 比较优选的那些为R1是苯基-C4-C10烷基的外消旋物，最优选的式(ⅡC)外消旋物为用(S)-a-甲基苯甲胺处理，经进一步处理后的异构体(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯乙酸和(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸。本发明的外消旋体可用于1989年4月11日授权的美国专利4，820，719公开的方法制备。本发明引入上述专利细详公开的内容，并将其作为本发明参考文献中的一部分。胺(S)-a-甲基苯甲胺可通过商购途径以游离胺如从Schweizerhall Inc得到。对于从式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分离出特定的异构体来说，该胺是一种特别有效的拆分剂。在胺和羧酸盐官能团之间生成了盐，该盐可分级地晶化，得到包括胺和仅一个酸异构体的盐。2-丙醇的乙腈溶剂是结晶的优选溶剂体系。30%2-丙醇和70%乙腈(体积/体积)的混合物是最佳混合物。乙酸异丁酯、乙酸异丙酯和乙酸乙酯(未稀释的)也可用来代替2-丙醇/乙腈混合物。这些盐类可通过用稀酸将它们转化成相应的酸。或用碱处理离析的盐溶液将它们转化成另一种盐诸如碱金属盐。例如在室温或近于室温下用稀无机酸如0.5NHCL，处理该盐溶液，将该盐转化为游离酸。然后将该混合物用合适有机溶液剂萃取或用其他常用分离方法处理，在除去溶剂后得到以游离酸形式的纯异构体。下列实施例说明制备本发明化合物的方法。这些实施例不应认为是对附加的权利要求中发明内容的限制。实施例1用(S)-a-甲基苯甲胺(1∶2)制备(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。将外消旋的b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸67.2克(74.7%，113.4毫摩尔)溶于203毫升2-丙醇和474毫升乙腈中并用30.5克(99%，249毫摩尔)的(S)-a-甲基苯甲胺处理。在氮气氛下将混合物加热回流30分钟，然后在约2.5小时内让其冷却到室温。在37℃下加入0.5克确定的具有(S)-a-甲基苯甲胺(1∶2)化合物的(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸晶种。在将混合物冷却到0-5℃前，在室温下搅拌约38小时。在0-5℃下搅拌4小时后将产生的固体通过过滤离析。手性HPLC分析表明含97.8%要求的S对映体。从2-丙醇(30%)在乙腈(70%)中的溶液中重结晶后，S对映体的含量可达＞99.0%。实施例2绝对构型的测定和确定将(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸与二摩尔当量的(R)-4-碘-a-甲基苯甲胺反应产生高度结晶的盐。用单晶X-射线分析方法明确地确定该盐二酸部分的绝对构型。为了使上述分析结果与实施例1所得到的盐相关，将该盐用含水酸处理并用乙酸乙酯萃取。通过用HPLC柱〔用纤维素三-(3.5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相涂在硅胶上〕分析该萃取物，并与真正的外消旋体样品比较保留时间，可确定实施例1盐的二酸部分具有S-构型。权利要求1.一种式Ⅰ的盐其中A是1和X是1或2；R1是C8-C13烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基，C10-C121-链炔基，10-十一碳炔氧基，11-十二碳炔基苯基-C4-C10烷基，苯基-C3-C9烷氧基，具有可用溴、氯、三氟甲基，C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任意单取代苯基的苯硫基C3-C9烷基、呋喃基-C4-C10烷基，三氟甲基C7-C12烷基或环已基C4-C10烷基；q是0、1或2但当q是1或2时R1不是烷硫基或苯硫基烷基。y是(CH2)mCOR3或(CH2)m四唑-5基；R3是0-、氨基或C1-C6烷氧基；m是0、1、或2；R是(CH2)nCOR6；n是0-6；R6是0-、氨基、或C1-C6烷氧基；y或R至少必须分别具有一个R3或R6基团，R3或R6为O-。2.一种权利要求1的盐，该盐用式(ⅠA)表示其中R1是苯烷基;3.一种权利要求2的盐，其中R是(CH2)1-3COR6。4.一种权利要求3的盐，该盐为用式(ⅠB)表示的3芳基丙酸盐，其中x是2。5.一种权利要求4的盐，其中R1是苯基-C4-C10烷基。6.一种权利要求5的盐，该盐是(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的双-(S)-a-甲基苯甲胺盐。7.一种从式Ⅱ化合物的外消旋混合物或其盐中分离单一异构体的方法;(式Ⅱ)中R1是C8-C18烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基，C10-C121-链炔基，10-十一碳炔氧基、11-十二碳炔基、苯基C4-C10烷基，苯基C3-C9烷氧基，具有可用溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任意单取代的苯基的苯硫基-C3-C9烷基，呋喃基-C4-C10烷基，三氟甲基-C7-C12烷基或环己基-C4-C10烷基;q是0、1或2，当q是1或2时R1不是烷硫基或苯硫基烷基;y是(CH2)mCOR3或(CH2)m-四唑-5-基;R3′是OH、氨基、或C1-C6烷氧基m是0、1、或2;R是(CH2)mCOR6′;n是0-6;R6′是OH、氨基，或C1-C6烷氧基;至少一个R3′或R6′必须是-OH，该方法包括(ⅰ)用相对于式(Ⅱ)羧酸基数的约0.5-1.5当量(S)-a-甲基苯基苯甲胺处理式Ⅱ外消旋混合物。(ⅱ)回收结晶盐;和(ⅲ)将该盐转化为酸或药物上可接受的盐;8.权利要求7方法其中分离的异构体是式的化合物9.权利要求8的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基。10.权利要求9方法，其中异构体是(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2(1-十二烷基)苯丙酸，或(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。全文摘要本发明涉及白(细胞)三烯拮抗剂的某些盐类和利用特定的胺制备这些盐类作为选择地晶化上述白细胞三烯拮抗剂旋光异构体的方法。文档编号C07D407/10GK1074212SQ9211538公开日1993年7月14日 申请日期1992年12月12日 优先权日1991年12月12日发明者R·J·米尔斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司