苯并吡喃及有关白三烯b的制作方法

专利名称：苯并吡喃及有关白三烯b的制作方法技术领域：本发明涉及新的苯并吡喃和其他苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂，含这些化合物的药物组合物，以及将这些化合物用作LTB4拮抗剂的方法。本发明的化合物抑制LTB4的活性，因而用于治疗LTB4诱发的疾病，例如炎症，包括类风湿关节炎，骨关节炎，肠炎;牛皮癣和其他皮肤病，如湿疹，红斑，瘙痒和痤疮;中风和其他形式的reperfusion损伤;移植排斥反应;自体免疫疾病;气喘病和以中性白细胞浸润为特征的其他疾病。LTB4拮抗剂已公开在欧洲专利申请276064和292977中，其中分别提到了二苯醚类，二苯酮类，和其他含两个苯基的化合物，以及7-(3-烷氧基-4-烷酰基-苯氧基)烷氧基苯并吡喃衍生物。按照本发明，发现下面通式Ⅰ化合物具有LTB4拮抗特性 其中A是O，CH2，S，NH或N(C1-C6烷基);n是1或2;R1是b或c位上的下式取代基 R2，R8，R9和R10是氢或者每个单独地是下面基团中的一个或任两个氟，氯，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4全氟烷基，C1-C4全氟烷氧基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，或C1-C6烷磺酰基;R3是-(CH2)4CHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-(CH2)pR12，其中的P是0，1或2，且q是0，1，2或3;R4是羧基，四唑基或R13SO2NHCO;R11是氢，C1-C6烷基或R8取代的苯基，其中R8的限定如上;R12和R13是氢或者每一个单独是C1-C6烷基或C3-C8环烷基;或苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，其中每个都可任选地用苯基，R9或R9取代的苯基来取代，且R9的限定如上;含有羧基的通式Ⅰ化合物的盐和酯，其中的酯包括的酯基选自C1-C6烷基，苯(C1-C6)烷基，C3-C7环烷基，苯基和用氟、氯、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。本发明优选的式Ⅰ化合物中，A是氧，n是1，R1是在C位的取代基，R2是氢或单氟，R3是苄基、4-氟苄基、4-苯苄基，4-(4-氟苯基)苄基、苯乙基或苯氧基，优选苄基或4-苯苄基。式Ⅰ的较佳化合物中，A是氧，n是1，R1是C位的取代基;和下述式Ⅰ化合物其中A是氧，n是1，R1是C位取代的下列基团，2-羧基苯基，3-羧基苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-四唑基-5-氟苯基，2-羧基-5-氯苯基或2-羧基-5-甲氧基苯基，且R2是氢或单氟;R3是苄基，4-氟苄基，4-苯苄基，4-(4-氟苯基)苄基，苄乙基或苯氧基。最佳的化合物中，A是氧，n是1，R2是氢，R3是苄基，4-氟苄基，4-苯苄基，4-(4-氟苯)苄基，苯乙基或苯氧基;R1是C位取代的下列基2-羧基苯基，3-羧基苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-四唑基-5-氟苯基，2-羧基-5-氯苯基或2-羧基-5-甲氧基苯基、且其中的R3和邻近的羟基是反式结构。本发明还涉及用于治疗LTB4诱发的疾病的药学组合物，该组合物包括治疗LTB4诱发的疾病有效量的如上限定的式Ⅰ化合物，和药学可接受的载体。本发明还包括抑制LTB4受体结构作用的方法，该方法为给需要这种抑制的受者，服用如上限定的式Ⅰ化合物。本发明还包括制备式Ⅱ中间化合物的方法， 其中A，n，R2和R3如上式Ⅰ所限定，R1是b或c位上的取代基，其结构为， 其中的R10如上式Ⅰ所限定，该方法是下式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应 其中的R2，R3，A和n如式Ⅰ中所限定，CF3SO3基在C或b位，式Ⅴ为 其中的X是氯，溴或碘，R10的限定同上，式Ⅴ化合物是由式Ⅵ化合物先与正丁基锂反应，然后再与ZnX2(其中X如前文限定)反应直接制得的，式Ⅵ为 其中的R10限定同上。在本说明书中所使用的术语“C1-C6烷基”，诸如在限定R1到R14所用的，意指含有1-6个碳原子的饱和直链或支链的一价脂烃基，例如甲基，乙基，丙基，叔丁基，己基等。同样，术语C3-C7环烷基和C3-C8环烷基分别意指含有3-7或3-8个碳原子的环烷基，诸如环丙基，环己基，环辛基等。当式Ⅰ化合物中A是氧，n是1时，化合物可被记作3，4-二氢苯并吡喃或苯并二氢吡喃。本发明化合物有两个不对称碳原子，以下面式Ⅰ中星号标示 主体异构体的命名则参照R和S符合按标准命名法给出。当本文记作S，R或R，S时，意指一个单一对映体的纯化合物，而S＊，R＊和R＊，S＊则表示外消旋混和物。本发明包括式Ⅰ的外消旋混和物和任选的异构体。按照本发明的特定方法，制备式中R1是式Ⅲ取代基的上述式Ⅱ中间体化合物，方式是使如上限定的式Ⅳ化合物与如上限定的式Ⅴ化合物反应。该反应通常在溶剂中进行，溶剂为醚类，诸如四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，1，4-二噁烷，优选四氢呋喃。在催化量的催化剂存在下进行该反应，特别要提到的能在反应条件下提供钯(Pd°)任意钯源的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯。进行该反应的温度通常为或约为所用溶剂的回流温度，优选大约78℃。反时间一般约为1-24小时，例如约3小时。上述式Ⅵ化合物就地制备式Ⅴ化合物，方法是将式Ⅵ物与正丁锂或仲丁锂在己烷中于约-78℃低温进行反应，然后与ZnX2一般在约0-78℃下反应约1-4小时，式中X是碘，溴或氯。式Ⅱ的酮类，其中的A，n，R4，R2和R3参照式Ⅰ所限定，可通过与硼氢化钠反应还原成相应的式Ⅰ羟基化合物。反应一般在溶剂中进行，适宜的溶剂为1-6碳原子的低级醇，低级醇与有机溶剂诸如四氢呋喃或二噁烷的混合物，水混溶低级醇或水混溶有机试剂与水的混合物。优选的溶剂是低级醇如甲醇或乙醇。反应温度一般范围在大约-78-100℃，通常为大约0-25℃。还原步骤导致了具有下列结构的式Ⅰ化合物的立体异构体混合物 可用常规柱层析法分离这些顺式和反式异构体。分离可顺反异构体后所得对映体混合物的拆分则可用本领域公知的方法进行。一种方法中，使其中R1含有羧基(COOH)的式Ⅰ化合物在例如乙醚的极性溶剂中与诸如甲基苄胺的手性碱反应，生成分离的非对映异构的盐，然后用酸处理将其转化成光学纯的酸，所用酸举例为盐酸的水或甲醇液。另个方法中，其中R1含酯基的式Ⅰ化合物与光学活性酸(诸如R-扁桃酸或N-叔丁氧羧基-D-色氨酸)反应，生成非对映异构酯，然后以例如色谱法分离出光学纯的酯。在约室温至所用溶剂或溶剂混合物的回流或沸腾温度下，使上述产物与碱的水溶液(例如，碱金属氢氧化物，如NaOH的水溶液)反应，可方便地除去拆分酯基并将R1中的羧酸酯基水解。该反应可在共溶液，如甲醇，乙醇或四氢呋喃的存在下进行。式中R4是噁唑基的式Ⅰ化合物可转成相应的式中R4是羧基的式Ⅰ化合物，方法是首先在任选的二甲亚砜存在下与碘甲烷反应，然后与诸如氢氧化钠的碱反应。R3是(CH2)qCHR11R12或(CH2)qR12的式Ⅳ化合物，可按照反应式Ⅰ从或Ⅷ化合物(其中的A，n和R2参照式Ⅰ限定)制得。式Ⅷ化合物与三氟甲烷磺酸酐在适宜溶剂(如二氯甲烷)中的三乙胺存在下反应，生成式Ⅸ化合物。当R3限定为-(CH2)qR11R12或-(CH2)qR12时，可通过两步法将其引入式Ⅸ化合物，该两步法包括与式R11R12CH(CH2)q-1CHO或R12(CH2)q-1CHO醛反应，分别形成式ⅩA或ⅩB的化合物，然后氢化即可。与醛的反应在吡咯烷催化剂存在下进行或者在乙酸中与盐酸催化剂反应。接常规方式用氢和钯催化剂进行氢化反应。 式Ⅷ化合物通常市场有售。若买不到可用现有技术制取。例如，将R2取代的2′，4′-二羟基-3-氯-苯基乙基(甲)酮(以下记作化合物1)通过用氢氧化钠环化，从而制取A是氧，n是1的式Ⅷ化合物。由R2取代的间苯二酚和3-氯丙酸在酸(优选三氟甲磺酸)存在下进行反应可以制得化合物1。与此类似，由R2取代的4′-羟基-2′-巯基-3-氯-苯乙(甲)酮，(该酮可通过R2取代的3-羟基硫酚来制取)，可以制得式中A是硫，n是1的式Ⅷ化合物。同样，可制取n是2，A是氧或硫的式Ⅷ化合物，方法是R2取代的间苯二酚或3-羟基硫酚分别与4-氯丁酸所应，然后用氢氧化钠环合。当R3限定为-O(CH2)pCHR11R12或-O(CH2)pR12时，可将其按反应式Ⅱ的方法引入式Ⅷ化合物中。反应式Ⅱ将R3是氢的式Ⅱ化合物与20%的氢氧化钾混和，并加入苯基二乙酰氧碘，可制备式Ⅺ化合物。 式Ⅺ化合物与Br(CH2)pCHR11R12或Br(CH2)pR12相结合时形成式Ⅶ化合物，该化合物通过用酸(如盐酸)水解即转换成式Ⅷ化合物。将式Ⅷ化合物还原则形成式Ⅰ化合物。可以常规方式，在醇溶剂中，于环境温度下，用氢硼化钠进行还原。按照反应式Ⅲ的反应可将上述式Ⅳ化合物转成其中R1参照前面式Ⅰ限定，R4是羧基式Ⅰ化合物。反应式Ⅲ 将式Ⅳ化合物与(CH3)3Sn Sn(CH3)3和钯催化剂在膦配位体存在下进行反应，制取式ⅩⅣ化合物，其中钯催化剂举例为四(三苯基膦)钯(Pd(pph3)4)，或双苄腈钯氯化物;膦配位体举例为三苯基膦，其用量为所用的每摩尔作用物的大约0.1-5摩尔当量。式ⅩⅣ化合物可转成式ⅩⅤ化合物，即由式ⅩⅣ化合物与酯基保护的下式化合物反应即可 其中的R10参照式Ⅰ限定;R14是C1-C6烷基，苯基或苄基;且Z是碘，溴，或CF3SO3。在钯催化剂，如四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)钯氯化物存在下进行该偶联反应。先将式ⅩⅤ酮酯类还原成相应的羟基化合物ⅩⅥ(未示出化学式)，然后水解成相应的式Ⅰ酸。参照前文对式Ⅱ酮的还原的描述用氢硼化钠进行还原反应。在任选的共溶剂如甲醇或乙醇存在下，在约为室温至所用溶剂的回流或沸腾温度下用碱的水溶液(如氢氧化钠之类的碱金属氢氧化物)，即可完成水解成酸的反应。在偶联剂及有机碱存在下，由式中R1为 的式Ⅰ化合物与式R13SO2NH2磺酰胺反应，可以制得式中R1是 的式Ⅰ化合物(式中R10和R13如式Ⅰ中所限定)，所说偶联剂举例为1，3-二环己基碳化二亚胺或1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺，所说有机碱如吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，或重氮双环[5.4.0]+-烯-7。进行该反应在溶剂，如四氢呋喃，乙醚，甲苯和氯苯中于约室温至约为所用反应溶剂的沸点的温度下进行。R4是四唑基的式Ⅰ化合物可由相应的R4是羧基C1-C4烷基酯基(-CO2(C1-C4)烷基)的式Ⅰ酯化合物来制取。这种酯化合物首先在有机碱存在下，在非质子极性溶剂中与叔丁基二甲硅烷基氯化物反应以保护羟基，这是本领域公知的，所述有机碱举例为三乙胺或吡啶，或优选咪唑，所述非质子极性溶剂优选二甲基甲酰胺。保护了的酯化合物在二甲苯中与氨和三(C1-C6)烷基铝反应，以便用氰基置换羧酯基。而后氰基在甲苯中于大约110℃与三甲基甲锡烷基叠氮化物反应。最后在四氢呋喃中与氟化四丁胺反应，转化成四唑基并去除甲硅烷保护基，制得R4是四唑基的式Ⅰ化合物。含羧基式Ⅰ化合物的盐可按常规方式制备，即，使之与碱反应，所述碱包括碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，或碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁)。含羧基化合物Ⅰ的酯则以常规方式制备，即使酸基与C1-C6醇反应，醇举例如乙醇，苯基(C1-C6)醇，C3-C7环烷醇，苯酚，或一至三个氟、氯、C1-C6烷基或烷氧基取代的苯酚。给人服用本发明化合物用于治疗LTB4诱发的疾病，服用途径包括口服，胃肠道外给药，局部给药，以及采用栓剂和灌肠剂给药。口服给药剂量为约0.5至1000mg/天，最好是约5-500mg/天，每天给药1次或最多分3次给药。静脉给药剂量为约0.1-500mg/天，最好是约1.0-100mg/天，静脉给药包括连续滴入。正如本领域普通技术人员所周知的，根据下述因素对剂量作出必要的改变受治者的年令，体重及病症，及所选用的给药途径。本发明化合物可以单独服用，但是一般应将其与药用载体制成混合物服用，所述载体是根据设计给药途径及标准制药实践所选择的。例如，可以采用下述剂型口服给药含有像淀粉或乳糖这类赋形剂的片剂，或者是只含有本发明化合物或含有赋形剂的混合物的胶囊剂。或者是含有香味剂或着色剂的酏剂或悬液。它们也可以通过胃肠道外注射给药，例如，肌肉、静脉、或皮下注射给药。就胃肠道外给药而言，最好的应用剂型是无菌水溶液，该溶液可以含有其他溶液，例如，使溶液达到等渗的足够的盐或葡萄糖。通过下述方法，可以测定本发明化合物的LTB4活性，即，比较本发明化合物与放射性同位素标记的LTB4在豚鼠脾膜上竟争特异性LTB4受体位点的能力。按照Chong等人在(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics 232∶80，1985)中所述方法制备豚鼠脾膜。在150μl含有50mM Tris pH7.3，10mM MgCl2，9%甲醇，0.7nM3H-LTB4(NEN，约200ci/mmol)和0.33mg/ml豚鼠脾膜的溶液中进行3H-LTB4结合测定。加入浓度为5μm的未标记LTB4以测定非特异性结合。以不同的浓度加入实验化合物以评价它们对3H-LTB4结合的影响。将该反应物在4℃孵育30分钟。经玻璃纤维滤器过滤收集膜结合的3H-LTB4，用闪烁计数测定结合量。试验化合物的IC50值是50%特异性3H-LTB4结合受抑制时的化合物浓度。下述实施例解释本发明化合物的制备。实施例1A. 2′，4′-二羟基-3-氯-苯乙(甲)酮搅拌间苯二酚(200g，1.82mol)和3-氯丙酸(200g，1.84mol)的混合物，同时一次加入三氟甲磺酸(1Kg)。缓慢加热该溶液经45分钟达80℃，然后以15分钟冷至室温并倒进氯仿(4.0升)中。将有机部份慢慢倒进水中(4.0升)并分层。水层用氯仿(2×2.0升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩得到橙色半固态产物(244.1g)，作为粗产物直接用在第二步骤中。1H-NMR(300MHz，(DCl3)12.56(1H，S)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.37-6.46(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)。B. 7-羟基苯并吡喃-4-酮将2N氢氧化钠(10.01)溶液冷却到5℃，一次加入步骤A的化合物(244.1g)。用热水浴将该溶液温热至室温(2小时)，然后再冷却到5℃，用6M硫酸(1.2升)调节pH至2。用3×3.0升乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水(1×2.0升)洗涤，经硫酸钠干燥过滤。真空浓缩得褐色固体。用己烷研制，过滤得出标题化合物173.7g(产率58%)，M.P.136-137℃。C. 7-[(三氟甲磺酰)氧基]-苯并吡喃-4-酮将步骤B化合物(173.7g，1.05mole)在二氯甲烷(3.0升)中的溶液于-78℃搅拌下加入三乙胺(320g，3.16mole)和二甲氨基吡啶(2.5g)。全溶后用20分钟时间滴加三氟甲磺酸酐(327g，1.16mole)，仍于-78℃搅拌30分钟，然后用2小时温热至室温。将反应混合物倾倒进饱和氯化铵溶液(2.5升)并分层。用2×2.0升的二氯甲烷萃取水层。合并有机相，用水(1×1.0升)洗涤，经MgSO4干燥后过滤。真空浓缩得出红色油状物。经硅胶(1Kg)层析分离，以(8∶1)己烷∶乙酸乙酯洗脱，去除溶剂后得标题产物211.1g(产率69%)，M.P.43-44℃。D.7-[(三氟甲磺酰)氧基]-3-苯基甲基-苯并吡喃-4-酮将步骤C产物(27g，91.2mmole)的183ml甲醇溶液搅拌下加入苯甲醛(11.1ml，109mmole)，然后加吡咯烷(9.1ml，109mmole)。于室温将混合物搅拌过液，冷到0℃后过滤。所得固体用50ml冰冷却的甲醇洗涤一次，真空干燥，收到标题化合物35.2g(产率75%)，M.P.133-135℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，bs)，7.40-7.51(2H，m)，7.24-7.38(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，6.91(1H，d，J＝2.4Hz)，5.40(1H，bs)。E.7-[(三氟甲磺酰)氧基]-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮将步骤D化合物(26.6g，69.2mmole)的250ml乙酸乙酯溶液于帕尔摇瓶中加入10%钯-炭催化剂(1.3g)。于压力40psi时将混合物氢化，直至中止摄取氢，约3小时。通过硅藻土过滤混合物以去除钯催化剂，经硅胶(己烷-乙醚)色谱分离，得标题化合物25.1g(产率94%)，M.P.56-58℃。1H-NMR(300Hz，CDCl3)8.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.35(5H，m)，6.981-6.96(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6Hz，4.4Hz)，4.22(1H，dd，J＝11.6Hz，8.7Hz)，3.26(1H，dd，J＝1.40Hz，4.4Hz)，2.90-3.05(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)。F. 7-(三氟甲基甲锡烷基)-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮将步骤E产物(9.20g，25.0mmol)在200ml二噁烷中的溶液搅拌，加入氯化锂(3.20g，75.0mmol)，Pd(pph3)4(1.15g，1.0mmol)，丁基化的羟基甲苯的3个晶体，和六甲基二锡(9.0g，27.5mmol)。混合物加热回流1.5小时，冷却到室温，倾倒进150ml饱和氯化铵水溶液。用3×150ml乙醚萃取混合物，合并有机相，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤。真空蒸发得黄色半固状物，经硅胶(5∶1己烷∶乙醚)色谱分离得8.90g标题产物(产率89%)，M.P.84-86℃。1H-NMR(300MHz，CDDl3)7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.37(5H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，4.38(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝11.6，8.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.84-2.95(1H，m)，2.71(1H，dd)，J＝14Hz，J＝11.0Hz)，0.31(9H，s)。G. 7-(3-甲酯基苯基)-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮将Pd(pph3)2Cl2(490mg，0.7mmol)，3个BHT晶体和3-碘苯甲酸甲酯(5.0g，19.1mmol)加到搅拌下的步骤F的化合物(7.0g，17.5mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液中。混合物搅拌回流1.5小时，冷到室温，倒进150ml饱和氯化铵水溶液中。用3×150ml乙醚萃取混合物，合并萃取液，以2×100ml水洗涤，然后用盐水洗。硫酸钠干燥溶液，过滤，真空蒸发到得黄色油状物。用硅胶(4∶1己烷∶乙醚洗脱)色谱分离得6.51g标题化合物，为粘油状物质。1H-NMR(300MHz，CDDl3)8.29(1H，t，J＝1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，800(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22-7.36(7H，m)，4.41(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，4.21(1H，dd，J＝11.6，8.5Hz)，3.94(3H，s)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.91-2.99(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝14.0，11.1Hz)。H. 7-(3-甲氧甲酰苯基)-4-羟基-3-苯甲基-苯并吡喃于室温在步骤G化合物(6.5g，17.5mmol)的35ml甲醇溶液中搅拌下一次加入氢硼化钠(940mg，26.0mmol)。将暗色混合物于室温搅拌2小时后倒进饱和氯化铵水溶液中(75ml)，以3×75ml乙醚萃取。合并萃取液，盐水洗涤，硫酸钠干燥过滤，真空蒸发得到一米黄色油状物。硅胶色谱分离，4∶1己烷∶乙醚洗脱，首先得3.26g标题化合物的顺式异构体，然后得1.98g标题化合物的反式异构体，为粘油状物，总产率81%。顺环异构体1HNMR(300MHz，CDCl3)8.26(1H，t，J＝1.7Hz)，8.02(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.76(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.50(H，t，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，7.3Hz)，7.14-7.25(6H，m)，4.58(1H，t，J＝7.2Hz)，4.28(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz，4.03(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，3.93(3H，s)，2.78(1H)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.20-2.29(1H，m)，1.83(1H，d，J＝7.2Hz)。反环异构体1HNMR(300MHz，CDCl3)8.23(1H，t，J＝1.7Hz)，7.98(1H，dt，J＝7.8Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz，1.7Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20-7.36(6H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.8H2)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，4.56(1H，dt，J＝4.7，3.8Hz)，4.12-4.19(2H，m)，3.92(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝13.6，8.4Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz，2.36-2.39(1H，m)，1.75(1H，d，J＝4.7Hz).J. N-α-叔丁氧羧基-L-色氨酸-7-[(3-甲酯基苯基)-3-苯甲基]-苯并二氢吡喃-4-基]-酯在步骤H化合物(2.5g，6.7mmol)的70ml二氯甲烷溶液中搅拌下加入DMAP(897mg，7.34mmol，1.1当量)，DCC(1.51g，7.34mmol，1.1当量)和N-叔丁氧羧基-L-色氨酸(2.4g，8.01mmol，1.2当量)。混合物于室温搅拌12小时，过滤，用1M HCl和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经色谱分离(硅胶，3∶1环己烷∶乙醚)得860mg弱极性的非对映体(Rf＝0.3)和700mg强极性的非对映体(Rf＝0.2)。弱极性产物(3S，4R)1H-NMR(300MHz，CDCl3);8.29(1H，s)，8.03(2H，d，J＝7.8Hz)，7.77-7.83(2H，m)，7.52(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02-7.3395H，m)，6.64(1H，s)，5.65(1H，s)，5.06(1H，d，J＝8.4Hz)，4.58-4.62(1H，m)，3.95(3H，s)，3.73-3.85(2H，m)，3.18-3.28(2H，m)，2.45-2.61(2H，m)，2.09-2.15(1H，brd s)，1.39(9H，s).强极性产物(3R，4S);1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.25(1H，s)，8.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，brd s)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝11.9Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09-7.38(H，m)，6.95(1H，s)，5.61(1H，s)，5.08(1H，d，J＝8.2Hz)，4.55-4.60(1H，m)，3.94(3H，s)，3.73-3.76(2H，m)，3.22-3.35(2H，m)，2.42-2.60(2H，m)，1.90-1.96(1H，m)，1.39(9H，s).K. 3S，4R-7-(3-羧苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃在步骤丁的弱极性4R，3S色氨酸酯(840mg，1.08mmol)的10ml甲醇溶液中搅拌下加入10ml 2N的氢氧化钠溶液。混合物回流8小时，冷却，用1M HCl酸化至pH＝4。混浊乳液用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相后以盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤及真空中除去溶剂得黄色泡沫体。色谱分离(硅胶-乙酸乙酸∶己烷∶乙酸＝35∶75∶1)得210mg的产物。1H NMR.(300MHz CD3CN)8.22(1H，t，1.7Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.04-2.20(3H，m).[α]D＝+11.1 C＝1.00，于甲醇中.M.P.＝210-212℃.按上面步骤皂化强极性的3R，4S色氨酯酯(700mg)则得到3R，4S对映体1H-NMR(300MHz，CD3CN)8.22(1H，t，1.7Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz，7.15-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.01-2.20(3H，m)，[α]D＝11.0 c＝1.01，于甲醇中.MP＝209-211℃。L.反式3-苯甲基-4-羟基-7-(3-羧苯基)-2H-1-苯并吡喃按步骤K将步骤H的反环异构体进行皂化得到相应的酸。1H NMR.(300MHz，CD3CN)8.22(1H，t，1.7Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.04-2.20(3H，m).M.P.210-212℃.实施例2下列表1化合物的制备是按实施例1J步骤的方法皂化而制备的。熔点以摄氏度记。 在2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉溶液(1.0当量的四氢呋喃溶液，0.5M浓度)中，于-78℃，氮气流及搅拌下加入正丁锂的己烷溶液(1.1当量，2.5M溶液)。混合物于-78℃搅拌1小时，然后加入ZnCl2(在乙醚中的1M溶液，1.1当量)。经1小时将混合物温热到10℃，得出2-(4-氟苯基-2-氯锌)-4，4-二乙基-2-噁唑啉(未分离)。向此溶液加入7-[((三氟甲)磺酰)氧基]-3-苯亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮(1.0当量)和Pd(pph3)4(0.2当量)。混合物回流(68℃)3小时，冷到室温后倒进NH4Cl溶液中。用乙醚将溶液萃取3次，合并有机相，以MgSO4干燥。过滤然后真空去除溶剂，再色谱分离(硅胶-2∶1＝己烷∶乙醚)得黄色固态的标题化合物，产率65%，M.P.110-112℃。1H-NMR(300Hz，CDCl3)8.04(1H，d)，7.91(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.41-7.52(3H，m)，7.31(2H，d)，7.06-7.18(3H，m)，7.02(1H，s)，5.40(2H，s)，3.86(2H，s)，1.31(6H，s)。B.(3S＊，4R＊-7-[5-氟-(2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃向步骤A化合物在THF中的溶液(0.1M)于0℃时搅拌下加入LiAlH4(1M乙醚液，2.2当量)，滴加时间为10分钟。混合物温热至室温并搅拌12小时，混合物冷却至0℃，用Rochelles盐骤冷，经硅藻土过滤。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层后以盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤并去除溶剂，得到一黄色油状物。硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶己烷)得白色固体，产率60%，M.P.65-70℃(分解)。元素分析计算值C27H26NO3FC，75.15;H，6.07;N，3.25。实测值C，74.75;H，6.02，N，3.09。1H-NMR(300Hz，CDCl3)7.70(1H，dd)，7.02-7.37(8H，m)，6.96(1H，dd)，7.91(1H，d)4.51(1H，d)，4.23(1H，dd)，4.39(1H，dd)，3.87(2H，dd)，2.74(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.18-2.88(1H，m)，1.31(6H，d)。C.(3S＊，4R＊)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃步骤B化合物于室温溶在碘甲烷中(0.5M)并搅拌24小时。真空中除去碘甲烷，所得油状物溶在二氯甲烷中，然后在真空中除去溶剂。重复该程序以除去痕量的碘甲烷。所得固体溶于甲醇(0.5M)并加入2M的NaOH(0.5M)。混合物回流5小时后冷却到室温，用1M HCl酸化至pH＝2。以乙酸乙酯萃取混合物两次，盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤，真空除溶剂，然后色谱分离(硅胶，10∶1二氯甲烷∶甲醇)得到所要求的酸，产率93%。1H-NMR(300Hz，CD3COCD3)7.80(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.18(7H，m)，7.13(1H，dd)，6.91(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.52(1H，d)，4.23(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.89(1H，dd)，2.54(1H，dd)，2.19-2.30(1H，m)。D1.(3S，4R)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃步骤C化合物溶于乙醚(0.1M)并加温回流。向溶液滴加溶在乙醚(0.1M)中的S(-)甲基苄胺(1当量)，滴加10分钟。混合物冷到室温并搅拌48小时。滤掉沉淀的盐，然后于乙醚(0.1M)回流24小时时再搅拌两次，随后过滤。将该盐(M.P.170-173℃)移至二氯甲烷，用1M HCl洗三次，用盐水洗一次，MgSO4干燥后过滤。真空去除溶剂，经重结晶(1∶1己烷∶乙醚)得白色细晶体，HPLC分析对映体超过99.8%。分析数据[α]25D＝+23.8，CHCl3，C＝0.6;M.P.＝119-121℃;元素分析计算值C23H19OFC，73.01;H，5.06。实测值C，72.88;H，4.76。D2.(3R，4S)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃将由合并步骤D1的盐浆中得到的滤液用1M HCl洗三次，用盐水洗一次后MgSO4干燥。过滤，去除溶剂后得黄色固体。用R(+)甲基苄胺按类似于步骤D1所述程序得到所要求的产的。[α)25D＝-23.4(CHCl3中，C＝0.6)，M.P.＝118-120℃。元素分析计算值C23H19OFC，73.01;H，5.06。实测值C，73.03;H，4.84。权利要求1.一种制备式Ⅰ化合物的方法，其中A是O，CH2，S，NH或N(C1-C6)烷基；n是1或2；R1是b或C位取代的下式基；R2，R8和R9及R10是氢或各自单独是下列基团中的一个或任两个氟，氯，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C1-C4全氟烷基，C1-C4全氟烷氧基，C1-C5烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷磺酰基；R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，-O(CH2)pR12，这里的P是0，1或2，且q是0，1，2或3；R4是羧基，四唑基或R3SO2NHCO；R11是氢，C1-C5烷基或R8取代的苯基(R8限定如上)；R12和R13是氢，或各自单独是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或苯基；噻酚基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，它们之中的每一个皆可任选地由苯基，R9或R9取代的苯基(R9限定同上)来取代，还有那些含羧基式Ⅰ化合物的盐和酯，其中的酯含有的酯基选自C1-C6烷基，苯基(C1-C6)烷基，C3-C7环烷基，以及用氟、氯、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基和苄基，其特征在于将下式化合物还原2.根据权利要求1的方法，其中n是1。3.根据权利要求1或2的方法，其中A是氧。4.根据权利要求1，2或3的方法，其中R3是苄基，4-氟苄基，4-苯苄基，4-(4-氟苯)苄基，苯乙基或苯氧基。5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中R2是氢或单氟基。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中R1在C位并且是2-羧基苯基，2-羧基-5-氯苯基，2-羧基-4-氯苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-四唑基-5-氟苯基或3-羧基苯基。7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中R3和相邻的羟基呈反式。8.根据权利要求7的方法，其中R1是2-羧基-5-氟苯基，R2是氢且R3是苄基。9.根据权利要求8的方法，其中的R3连接位置的绝对立体构型是S而羟基连接位置是R。10.根据权利要求8的方法，其中R3连接位置的绝对立体构型是R而羟基连接的位置是S。11.根据权利要求7的方法，其中R1是2-羧基-5-氟苯基或者2-羧基-4-氯苯基，R2是氢且R3是-4-苯苄基。12.根据权利要求2的方法，其中A是CH2，R3是4-苯基苯氧基且R1是2-羧基-5-氟苯基。13.一种制备式Ⅱ化合物的方法，其中A是O，CH2，S，NH或N(C1-C6)烷基，n是0，1或2;R1是处于b或c位的取代基，其结构式为，R2，R8，R9和R10是氢或各自分别是下列基团中的一个或任两个氟，氯，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4全氟烷基，C1-C4全氟烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基;R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-(CH2)pR12，这里的P是0，1，或2，q是0，1，2或3;R11是氢，C1-C6烷基或R8取代的苯基(R8限定同上);R12是C1-C6烷基或C3-C8环烷基;或苯基，噻酚基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，或吡嗪基，其中每个基团皆可任选地由苯基，R9或R9取代的苯基(R9限定同上)来取代;和式Ⅰ化合物的盐和酯，其中酯含有的酯基选自C1-C6烷基，苯基(C1-C6)烷基，C3-C7环烷基，以及由氟、氯、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基和苄基，该方法包括式Ⅳ化合物，其中R2，R3，A和n如前面所限定，CF3SO3其在b或C位，与式Ⅴ化合物反应这里的X是氯，溴或碘，且R10限定如前，该式Ⅴ化合物由下式Ⅵ化合物先与正丁锂，再与ZnX2(X限定如前)反应，直接制备全文摘要具有式I结构的苯并吡喃和其他苯并稠合白三烯B文档编号C07D407/12GK1075318SQ93100769公开日1993年8月18日 申请日期1993年1月21日 优先权日1992年1月23日发明者K·科克 申请人:美国辉瑞有限公司