二杂环杀菌化合物的制作方法

专利名称：二杂环杀菌化合物的制作方法技术领域：本发明涉及新的植物病原菌杀菌剂，该杀菌剂是以与含氮环稠合的噻吩或呋喃环为基础。在欧洲专利申请 EP 403885中已经公开了，尤其是，3-羟基-噻吩并吡啶作为杀内寄生虫剂。我们已经发现一些这类的化合物具有抗植物病原真菌的活性。我们还发现，许多相关的化合物，其中许多是新的，也具有杀真菌的活性。有许多其它文献涉及噻吩并和呋喃并吡啶和嘧啶及相关的结构，但是很少公开在3位上任意地被羟基，巯基或胺基基团取代的化合物，并且没有这类的文献，其中该化合物被描述成具杀植物病原菌活性。比利时专利申请 BE 848654和欧洲专利申请 EP 452002例外，这两篇专利申请公开了某些特定的噻吩并[2，3-d]嘧啶。在其它公开的杀菌噻吩并[2，3-d]嘧啶中，该3位取代基是例如烷基，例如日本公开56053681，56059778，56034683和56008389。加拿大专利1232904公开了与第三环稠合的噻吩并[2，3-d]嘧啶，但此化合物被公开为抗人体病原真菌的抗真菌药剂，未提到抗植物病原真菌活性。美国专利USP 4，767，766公开了某些3-羟基噻吩并吡啶衍生物作为5-脂氧合酶抑制剂。根据本发明，提供用作防治植物病原真菌的式Ⅰ化合物 其中A环是任意取代的含一或二个氮原子的六元环;X为O，S或-NR3-;R1为Q，氰基，卤素或硝基;Q为H，酰基，-C(＝W)R5，-SR3，-C(＝NR3)NR4R5，-C(＝NR3)OR4，-C(OR5)R3R4，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的链烯基，任意取代的链炔基，芳基或杂环基;R2为Q，或SiR3R4R5，或X为O或NR3时，也可以是-NR4R5，或X为NR3时，也可以是-OR4;W为NR3，NOR3或NNR4R5;Z为S(O)n或O;R3、R4和R5，可以相同或不同，为H、任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的链烯基，任意取代的链炔基，芳基或杂环基或R3和R4或R4和R5与它们相连的原子结合形成环;且n为0，1或2，连同酸性化合物的盐和与金属盐的配合物。当化合物为噻吩并[2，3-d]嘧啶，其中X为O和R2为卤代烷基时，带以下附带条件，化合物在4位上不被任意取代的氨基取代。许多式Ⅰ的化合物是新的，并且本发明包括所有这样的新化合物且特别是那些基团如上述定义的带有附带条件的化合物，当Z为S时(ⅰ)X不为NR3，其中R3为氢;(ⅱ)当X为氧并且R2为H，任意取代的烷基，环烷基，-COR3，-COOR3，-CONR3R4或COSR3时，则R1不为任意取代的烷基(氰基烷基除外)，任意取代的环烷基，任意取代的链烯基，任意取代的链炔基，芳基或杂芳基;(ⅲ)当A环为在5位上带N原子的吡啶并时，该环不被芳酰基在4位或甲基在4或6位上单取代;(ⅳ)当A环为在6位上带N原子的吡啶并时，R1不为H或甲基;(ⅴ)当A环为在7位上带N原子的吡啶并，X为氧和R2为H时，则R1不为，a)COD或C(＝NH)D，其中D为任意取代的烷氧基，任意取代的环烷氧基或-NR3R4，或b)-C(＝NR3)NR4R5，其中R3和R4与它们相连的原子结合形成5或6元环，和(ⅵ)当A环为在7位上带N原子的吡啶并时，该环不被氨基或甲基在4位上单取代。(ⅶ)当化合物为噻吩并[2，3-d]嘧啶时，带有一个不在4位上被氧代取代的与嘧啶稠合的环。(ⅷ)当化合物为噻吩并[2，3-d]嘧啶，并且X为S时，R2不为H。(ⅸ)当A环为在5位上带N原子的吡啶并时，它不为四氢吡啶并环，并带有进一步的附带条件，当Z为O或S并且环A为吡啶并时，吡啶并环不带咪唑啉基。可能被附带条件通则所排除的某些个别化合物是新的，本发明包括这些新化合物。这样的化合物的例子为3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸的异丙基，环己基和苄基酯，还有在2位上被苯基氨基甲酸基，呋喃基，吡啶-2-基，5-苯基-噁唑-2-基或苯并噁唑-2-基取代的3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶。一些新的式Ⅰ化合物具有弱的杀害物活性但却具有作为中间体的效用，这样的化合物也构成本发明的一个方面。A环上的任意取代基包括氢，羟基，卤素，氰基，-COOR3，-COR3，-NR3R4，任意取代的烷基，任意取代的烷氧基，任意取代的烷基硫基或杂环基。优选的取代基为羟基，卤素，氰基，-COR3，-NR3R4，烷基，烷氧基，芳氧基，S(O)nR3或杂环基。特别优选的取代基为羟基，氯，氰基，氨基，二乙基氨基，甲基，甲氧基，苯氧基，甲硫基，异丙基硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基或2-噻吩基。可选择的或另外的情况下，A环上两相邻取代基与A环上相连的原子结合可组成一附加稠合环。此附加环优选的是5或6元环并且可以含有杂原子，例如氮和/或氧和/或S。此附加环本身可被氢，羟基，卤素，氰基，-CO2R3，-COR3，-NR3R4，任意取代的烷基，任意取代的烷氧基，任意取代的芳氧基，任意取代的烷硫基基团取代或可以与另一苯环稠合。A环优选的是芳族但进一步稠合的环，A环和附加环可以是芳族的和/或非芳族的。上述附加环的例子如苯并，吡啶并，噻唑并和苯并噻唑并。烷基基团优选的是1至20，例如1至6个碳原子。链烯基和链炔基基团一般为3至6个碳原子。环烷基优选的为3至8个碳原子。出现在任一烷基、环烷基、链烯基或链炔基基团的取代基包括卤素，氰基，烷氧基(例如1至4个碳原子并且可以由例如卤素任意取代的烷氧基)，羟基，烷硫基，硝基，任意取代的氨基，羧基，烷氧羰基，酰基，酸基，芳基，杂环基和三烷基甲硅烷基。在任一烷基基团上优选的取代基为氰基，任意取代的烷氧基，烷硫基，任意取代的氨基，烷氧羰基，酰基，芳基和杂环基，且此类取代基的例子包括2-三甲基甲硅烷基乙氧基，甲氧乙氧基，乙硫基，甲氧羰基，异丙氧基羰基，乙酰基，苯基，噻唑基，吗啉代，邻苯二酰氨基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代苯并噁唑啉-3-基。在任一链烯基基团上优选的取代基为环烷基，卤素，氰基，芳基，烷氧羰基，酰基和杂环基，此类取代基的例子包括苯基，甲氧羰基和环己基。在任一链炔基基团上优选的取代基为卤素，任意取代的烷基，三烷基甲硅烷基，苯基，酰基和烷氧羰基，且此类取代基的例子包括碘，甲基，羟基甲基，三甲基甲硅烷基和苯基。环烷基基团也可以被烷基取代。芳基基团通常为苯基，任意由例如卤素，任意取代的烷基或烷氧基，芳基，芳氧基，硝基，任意取代的氨基，-COOR3，CN，CONR3R4或S(O)nR3，其中n为0至2取代的苯基。芳基基团上优选的取代基为氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氨基或氰基。术语杂环基包括芳族和非芳族两种杂环基基团。杂环基通常为最多含有3个选自氮，氧和硫杂原子的5或6元环。该杂环基可以与苯环稠合形成一个稠合杂环基基团。杂环基基团的例子为噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，噻唑基，噻唑啉基，噁唑基，苯并咪唑，四唑基，苯并噁唑基，噻二唑基，二氧戊烷基，咪唑并吡啶基，1，3-苯并噁嗪基，1，3-苯并噻嗪基，噁唑并吡啶基，三唑基，三嗪基，咪唑基，吗啉代，苯并呋喃，吡唑啉基，喹啉基，喹唑啉基，环丁砜，二氢喹唑啉基，苯并噻唑基，哌啶基，邻苯二酰氨基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代苯并噁唑啉-3-基和苯并呋喃基。优选的杂环基基团为噻吩基，呋喃基，吡啶基，环丁砜基，嘧啶基，噻唑基，吗啉代，邻苯二酰亚氨基，哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代苯并噁唑啉-3-基，三唑基，苯并噁唑基，噁唑基和苯并呋喃基，该杂环基基团本身可以被取代，例如被苯基取代优选的取代基为甲基，甲氧羰基和乙氧羰基。氨基基团可以由例如一或二个任意取代的烷基，酰基，或磺酰基基团取代，例如被异丙基，丁基，5-氰基戊基，环己基，乙酰基，三氟乙酰基，三氟甲基磺酰基，或两个取代基可形成一个环例如哌啶并或吗啉代环。术语酰基包括含硫和含磷一酸的残基，还包括羧酸的残基。酰基基团的例子例如-COR3，-COOR3，-CYNR3R4，-CON(R3)OR4，-COONR3R4，-CON(R3)NR4R5，-COSR3，-CSSR3，-S(O)pR3，-S(O)2OR3，-S(O)pNR3R4，-P(＝Y)(OR3)(OR4)，-CO-COOR3，其中P为1或2或Y为O或S。当R3和R4或R4和R5与它们相连的原子一起形成一个环时，通常它是一个5至7元环，它可以被取代并且可以含其它杂原子，该环例如为吗啉，硫代吗啉，哌啶，咪唑或三唑。 对于本技术领域的熟练技术人员来说，显而易见的是，某些式Ⅰ化合物，例如其中R2为H或其中A环与苯环稠合形成噻吩并[2，3-b]喹啉环系统，该系统在4位由羟基取代，这些分子存在互变异构体的形式的可能性。这些互变异构体和它们的任何混合物构成本发明的一部分。可以理解的是，一些化合物由于包含一个手性碳原子基团，而具有获得对映体的可能性，并且本发明包括各种单独的对映体及其混合物。本发明还包括各种可能存在的几何异构体。优选的化合物中Z优选的为S。A环优选的是不被取代。A环优选的是氮在7位上的吡啶并。特别优选的R2是氢，酰基，任意取代的链炔基和任意取代的烷基且特别是丙炔基，氰基烷基，苄基和氰基烷基氨基甲酰基，烷醇基和烷氧羰基。特别优选的R1是杂环基，特别是呋喃基，和酰基，特别是COR3或COOR3，其中R3为任意取代的烷基，任意取代的氨基，芳基或环烷基。本发明化合物的盐通常为那些农业上可接受的金属阳离子或有机基碱特别是叔胺。本发明的化合物配合物通常由式MAn2的盐构成，其中M为二价金属阳离子，例如，铜，锰，钴，镍，铁或锌和An为阳离子，例如，氯化物，硝酸盐或硫酸盐。本发明化合物具有广谱的抗下列病原菌活性半知菌纲，子囊菌纲，藻菌纲和担子菌纲病原菌，并且特别是抗植物的真菌病害，例如白粉病且主要是大麦白粉病(Erysiphe graminis)和葡萄霜霉病(Plasmopara viticola)，稻瘟病(Pyricularia oryzae)，谷物眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides)，水稻纹枯病(Pellicularia sasakii)，灰霉病(Botrytis cinerea)，苹果黑星病(Venturia inaequalis)和颖枯病(Leptosphaeria nodorum)。本发明化合物一般加工成用作杀菌剂的常规组合物。这些组合物可含有一种或两种附加的农药，例如已知具有除草，杀菌，杀虫，杀螨或杀线虫特性的化合物。本发明组合物中的稀释剂或载体可以是任意的与表面活性剂结合的固体或液体，表面活性剂例如分散剂，乳化剂或润湿剂。适合的表面活性剂包括阴离子化合物如羧酸盐，例如长链脂肪酸的金属羧酸盐;N-酰基肌氨酸盐;脂肪醇乙氧基化物的磷酸单或双酯及其盐;脂肪醇硫酸盐如十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠或十六烷基硫酸钠;乙氧基化的脂肪醇硫酸盐;乙氧基化的烷酚硫酸盐;木素磺酸盐;石油磺酸盐;烷基-芳基磺酸盐如烷基-苯基磺酸盐或低级烷基萘磺酸盐;例如，丁基-萘磺酸盐;萘-甲醛缩合物的磺化盐;苯酚-甲醛缩合物的磺化盐;或更加复杂的磺酸盐如酰胺磺酸盐，例如油酸和N-甲基牛磺酸或二烷基磺基琥珀酸酯的磺化缩合产物，例如琥珀酸二丁酯的磺酸钠。非离子表面活性剂包括脂肪酸酯，脂肪醇，脂肪酸胺或带环氧乙烷的脂肪烷或脂肪链烯基取代的酚，脂肪醇，脂肪酸胺或带环氧乙烷的脂肪烷或脂肪链烯基取代的酚，多元醇醚脂肪酯，例如脱水山梨醇脂肪酸酯的缩合产品，上述酯与环氧乙烷的缩合产品例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，环氧乙烷和环氧丙烷，炔二醇如2，4，79-四甲基5-癸炔4，7-二醇，或乙氧基化炔二醇的嵌段共聚物。阳离子表面活性剂的例子包括，例如乙酸，萘，或油酸的脂族单、双或多胺;含氧胺如胺氧化物或聚氧乙烯烷胺;由羧酸与二或多胺的缩合制备与酰胺相连的胺;或季铵盐。本发明组合物可取任何本行业已知的用作农业化学品的制剂形式，例如，液剂，分散剂，水乳剂，喷粉剂，种子包衣剂，熏蒸剂，烟雾剂，可分散粉剂，乳油或颗粒剂。此外，它可以是以用作直接施用的适合形式，或在使用前需要用适量的水或其它稀释剂稀释的浓缩物或初级组合物。作为分散剂，该组合物由一种分散于液体介质，优选为水中的本发明化合物组成。通常有利的是给消费者提供初级组合物，它能够用水稀释成具所需浓度的分散液。该初级组合物可以以任何一种下列形式提供出来。它可以是一种可分散溶液，这种溶液由一种溶于添加分散剂的与水混溶溶剂中的本发明化合物组成。再有另一种情况是，包含一种本发明化合物的精磨粉剂形式与分散剂结合，且它与水直接混合可得到糊剂或乳膏，如果需要该糊剂或乳膏加入水包油乳液中可得到活性成分在液态油乳剂中的分散液。乳油由溶于带有乳化剂的与水混溶溶剂中的本发明化合物组成，且与水混合，乳油便成一种乳剂。喷粉剂由一种与粉状固体填充剂，例如高岭土，直接混合的本发明化合物组成。颗粒剂包含一种与喷粉剂中采用的那些相同的填充剂结合的本发明化合物，但该混合物用已知方法造粒，可选择的它包含吸附或吸附在预先造粒的填充剂，例如富勒士，硅镁土或石灰渣上的有效成分。可湿性粉剂通常包含与适合的表面活性剂和惰性粉剂状填充剂如瓷土混合的有效成分。其它适合的浓缩物，特别是当产品为固体时，是胶悬剂，它是由化合物与水，润湿剂和悬浮剂研磨而成。本发明组合物中有效成分的浓度优选范围为重量比1%至30%，特别是重量比5%至30%。在初级组合物中，有效成分的量可以很宽且可以是，例如，可以占组合物重量的5%至95%。本发明的新化合物可用已知的多种方法制备，例如a)通过式Ⅱ化合物 (ⅰ)在碱存在的条件下与式R2L化合物反应，其中L为离去基团，如卤素，或(ⅱ)与式R2OH化合物反应，例如在三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯存在的条件下，或(ⅲ)与式R3NCO化合物反应，例如在碱存在的条件下，得到R2为CONHR3的化合物，或b)通过式Ⅰ化合物，其中X为O(ⅰ)与式R2SH化合物反应，得到其中X为S的化合物，或(ⅱ)与式R3R4NH化合物反应，得到其中XR2为-NR3R4的化合物，或c)通过式Ⅰ化合物，其中R1为-COOR3且R3不为H(ⅰ)与碱反应，得到其中R3为H或(ⅱ)与式R3R4NH化合物反应，得到其中R1为-CONR3R4的化合物，或d)通过式Ⅰ化合物，其中X为NH和R2为氢，与适合的酐反应，得到其中R2为-COR3或SO2R3的化合物。式Ⅱ化合物是已知的或可以用已知方法制备的，例如a)通过式Ⅲ化合物的闭环作用 其中R9为例如氢或烷基。式Ⅲ化合物，其中Z为S(O)p，其中P为1或2，可以在适当的溶剂中，采用常用的氧化剂，例如间氯过苯甲酸，过氧化氢或偏高碘酸钠，通过相应的其中Z＝S的化合物Ⅲ的氧化作用制备;或b)式Ⅳ化合物在R1CH2L化合物和碱的条件下 环化，得到其中X为NH和R2为H的化合物。上述反应采用的碱的例子包括碱金属化合物，如氢化物，例如氢化钠，烷氧化物例如，甲醇钠，碳酸盐例如碳酸钾，和有机碱如1，4-二氮杂-二环[2，2，2]辛烷。另一种制备本发明新化合化的方法包含式Ⅴ化合物 其中X为O和R10为烷基或酰基，在适当的溶剂中冷却温度下与锂基碱反应，并将所得的锂化物与适当的亲电子试剂反应。锂基碱的例子包括正丁基锂，仲丁基锂，特-丁基锂和二异丙氨基化锂。合适的亲电子试剂的例子是烷基卤化物，亚硝酸盐，酮，醛，酯，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐和砜。合适的溶剂包括任意氯代的烃，1，2-二氯苯;醚，如四氢呋喃;酮，如2-丁酮;腈，如乙腈;酰胺，诸如二甲基甲酰胺，和醇如甲醇和异丙醇。式Ⅰ化合物可以用其它已知的方法改性，得到本发明的其它化合物。例如，其中XR2为-OP(＝O)(OR3)(OR4)的化合物可与化合物R2-SH反应，得到X为S和R2为一新基团的化合物。在此新基团为苄基的情况下，该化合物可以与N-氯代-琥珀酰亚胺反应，接着在碱性条件下与R2L反应，得到其它有价值的R2。其它对本行业熟练化学工作者来说显而易见的方法，也为制备起始物和中间体的方法。例如，式Ⅲ或Ⅳ化合物可以通过《综合杂环化学》A.R.Katritzky和C.W.Rees，编，Pergamon，1984中描述的一般方法制备。这些实施例也使各种制备本发明的化合物以及起始物和中间体的方法显而易见。本发明由以下实施例说明。分离的新化合物的结构采用元素和/或其它适宜的分析法确定。温度为℃。实施例1在室温下将氢化钠(1.22克)加入2-氯代烟酸异丙酯(10克)和巯基乙酸异丙酯(6.72克)的二甲基甲酰胺(100毫升)的搅拌溶液中。搅拌2小时后，将该混合物倒入冰水(600毫升)中。将固体过滤出来并干燥，得到中间体2-(异丙氧羰基甲硫)烟酸异丙酯，(m.p.60.5-1.5°)。此中间体(2.95克)的异丙醇(50毫升)溶液用氢化钠(0.24克)处理。将此混合物在室温下搅拌19小时，然后倒入水(500毫升)中，并用乙酸酸化，生成白色固体，将此固体过滤收集，用水冲洗，干燥并用异丙醇重结晶，得到3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.79-81°，(化合物1)。实施例2将化合物1(3.0克)和无水碳酸钾(1.75克)在2-丁酮(50毫升)中的搅拌混合物加热回流1小时。然后加入溴代乙腈(1.52克)并将此混合物再搅拌回流1小时。然后将反应混合物倒入水中并用醚萃取。将萃取物干燥并蒸发得到油状物，将此油状物静置固化。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到3-(氰基甲氧)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.88°，(化合物2)。实施例3化合物1(2.0克)，偶氮二羧酸二乙酯(1.46克)，三苯基膦(2.20克)和甲醇(0.27克)在四氢呋喃(50毫升)中的混合物，在室温下搅拌24小时。将溶剂蒸发并将残余物进行柱层析，将到3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，为一种淡棕色油状物，(化合物3)。实施例4化合物3(1.0克)和1M甲醇钠甲醇盐溶液(40毫升)的混合物在蒸气浴上加热15分钟。冷却后，此混合物用3M盐酸酸化并收集固体，然后干燥，将到3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸，m.p.223°(分解)，(化合物4)。实施例5 化合物3(1.0克)的正丁胺(15毫升)溶液回流14小时。随后蒸发未反应的正丁胺，将残余物在醚和水中分配。将有机相干燥并蒸发，得到黄色油状物粗产品。柱层析得3-(丁氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.53-4.5(化合物5a)和N-丁基-3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基酰胺，m.p.101-4°，(化合物5b)。实施例6将[2-(氯代甲氧)乙基]三甲基硅烷(3.0克)加入到搅拌的化合物1(1.42克)和N，N-二异丙基乙基胺(3.48克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中。反应混合物在室温下氮气氛中搅拌24小时，然后用硅胶柱层析纯化，得到3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲氧基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，为一浅棕色油状物，(化合物6)。实施例7将4-氯代苯甲酰氯(1.93克)加入到化合物1(2.37克)和三乙胺(1.11克)的二噁烷(150毫升)搅拌混合物中。搅拌18小时后，将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将残留物溶于乙醚，并在干燥前将此溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，蒸发得粗产品。用己烷重结晶，得3-(4-氯代苯甲酸基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.137-8°，(化合物7)。实施例8 化合物1(2.1克)的1M氢氧化钠水悬浮液用蒸气溶加热3小时。然后将此混合物用3M盐酸酸化并用乙醚萃取。蒸发干燥的萃取物得到中间体3(2H)-噻吩并[2，3-b]吡啶酮，为粉红色固体(m.p.84°)。将此中间体(0.2克)在带有无水碳酸钾(0.18克)的2-丁酮中加热回流15分钟。然后加入溴代乙腈(0.16克)，并将此混合物再回流5小时。蒸发溶剂，并将残留物在水和乙酸乙酯中分配。蒸发干燥的有机相，得棕色胶状物，将其用硅胶柱层析，得到3-(氰基甲氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶，m.p.85-8°(化合物8)。实施例9将化合物1(2.37克)的苯胺(25毫升)溶液搅拌回流7小时。冷却，结晶出固体，过滤收集该固体，干燥前用乙醚冲洗，然后用2N的盐酸和水冲洗，得到3-羟基-N-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基酰胺，m.p.247-8°，(化合物9)。实施例10用超过15分钟的时间，将化合物1(2.37克)的四氢呋喃(10毫升)溶液加入到冷却至5-10°的氢化钠(0.40克)的四氢呋喃(5毫升)搅拌悬浮液中。再搅拌15分钟之后，滴加氯代磷酸二乙基酯(1.69克)的四氢呋喃(5毫升)溶液。在室温下搅拌3.5小时后，将此反应混合物倒入冰水(50毫升)中，用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并蒸发，得粗产品，将此粗产品用硅胶柱层析纯化，得到3-(二乙氧基膦基氧)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，为一油状物，(化合物10)。实施例11将含催化量的1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷的化合物1(3.0克)，6-异氰酸根合己腈(1.80克)和乙腈(7毫升)的搅拌混合物，加热回流14小时。溶剂蒸发之后，粗产品用硅胶柱层析纯化，然后用二异丙醚重结晶，得到3-(5-氰基戊基氨基甲酸基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.72.5-4°，(化合物11)。实施例12将甲基磺酰氯(1.69克)加入到化合物1(2.0克)和无水碳酸钾(8.0克)的丙酮(40ml)搅拌混合物中，所得混合物在室温下搅拌19小时。将此混合物过滤，蒸发滤液，得残留物，用2-丁酮重结晶残留物，得到3-(甲基磺酸基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.125-7°，(化合物12)。实施例13将氢化钠(1.8克)加入2-氯代烟酰腈(10.0克)和巯基乙酸异丙酯(9.67克)的二甲基甲酰胺(150毫升)的搅拌溶液中。在室温下搅拌5.5小时，将反应混合物倒入水(1000毫升)中，得桔黄色固体。将该固体过滤收集，用水洗涤并干燥。先用乙腈，再用异丙醇重结晶该固体，得到3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.179.5-80.5°，(化合物13)。用同样的方式，也可以获得3-氨基-5-氯-4，6-二甲噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基酯，m.p.179-81°，(化合物13a)。实施例14将3-溴代异烟酸甲酯(5.70克)，巯基乙酸异丙酯(3.54克)，无水碳酸钾(5.46克)和乙腈(80毫升)的搅拌混合物加热回流24小时。然后将此混合物倒入水(400毫升)中，并用乙酸乙酯萃取。水相用2M盐酸酸化，得到3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，为一种米色固体，通过过滤收集并干燥，m.p.176-7°，(化合物14)。实施例15将1M氢氧化钠溶液(51.6毫升)加入到2-巯基烟酸(8.0克)的乙醇(100ml)悬浮液中，得到一种清澈的暗绿色溶液。然后加入1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮(9.23克)，并将此混合物回流5小时。将溶剂大量蒸发，再用水(100毫升)处理残留物。将所得混合物过滤，用水冲洗所得固体并干燥，得中间体，2-(3，3-二甲基-2-氧代丁基硫基)烟酸，m.p.160-2°。将此中间体(2.53克)与乙酸钾(2.94克)和乙酸酐(20毫升)一起加热回流1小时。冷却后，将反应混合物倒在冰上并用乙醚萃取。萃取液用稀氢氧化钠水溶液冲洗，干燥并蒸发得油状物，此油状物缓慢固化。用己烷重结晶，得到2-(2，2-二甲基-1-氧丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基乙酸酯，m.p.60°，(化合物15)。实施例16将化合物15(6.40克)和1M氢氧化钠水溶液(23毫升)在乙醇(50毫升)中的混合物加热回流3小时。大量蒸发溶剂，残留物用水(20毫升)处理，然后用3M盐酸酸化。用乙醚萃取此混合物，并蒸发萃取物。残留物用硅胶柱层析纯化，得到2-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶，为黄棕色油状物，(化合物16)。实施例17将对甲苯磺酰氯(14.13克)加入到化合物1(10.0克)和无水碳酸钾(40.0克)的丙酮(200毫升)搅拌悬浮液中。将此混合物在室温下搅拌4小时并过滤。蒸发滤液，得到无色油状物，将其用硅胶柱层析纯化，得到3-(对甲苯磺酸基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯。m.p.102-4°。将此化合物(2.0克)与2-丁酮中的无水碳酸钾(0.71克)和1-丁基硫醇(0.46克)一起加热回流13小时。将反应混合物冷却，过滤，并蒸发滤液，得到棕黄色油状物，将其用硅胶柱层析纯化，得到3-(丁基硫基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.38-9°，(化合物17)。实施例18在0℃和氮气氛中将苄硫醇(2.7克)滴加入氢化钠(0.55克)的四氢呋喃(10毫升)搅拌悬浮液中。将混合物冷却至-30°之后，用超过5分钟的时间，分批将四氢呋喃(20毫升)中的化合物10(7.4克)，加入到混合物中。将此混合物在室温下搅拌2小时，然后升温至50°，保持10分钟。冷却之后，将此混合物倒入冰水(100毫升)中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用稀氢氧化钠水溶液和盐水，洗涤，然后干燥。蒸发，得到暗色油状物，将其慢慢固化。用己烷研制，则得3-(苄硫基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯。将N-氯代琥珀酰亚胺(1.1克)用5分钟以上的时间，分析加入上述化合物(2.5克)的四氯化碳(25毫升)溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，然后回流45分钟。冷却和过滤之后，蒸发滤液，得黄色油状物，使其在静置状态下固化。往0.3克上述产物的四氢呋喃(15毫升)的剧烈搅拌溶液中加入3-溴代丙炔(0.8毫升)，接着加入碳酸钠(0.5克)的水(5毫升)溶液。将此混合物在室温下搅拌10分钟。用水(10毫升)稀释并用二异丙基醚萃取。萃取液用焦亚硫酸钠(20毫升)的饱和溶液洗涤，干燥并蒸发，得黄色固体，与二异丙基醚一起研制得到3-(2-丙炔基硫基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.123.5-5.5°(化合物18)。实施例192-巯基烟酸甲酯(2.94克)，溴乙腈(2.05克)和碳酸钾(2.4克)在乙腈(60ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。然后将此混合物倒入水(300毫升)中并过滤得中间体2-(氰基甲硫基)烟酸甲酯，为灰白色固体。干燥后，。将此固体加入到碳酸钾(2.26克)和乙腈(50毫升)中并将此搅拌混合物加热回流22小时。将反应混合物倒入水(250毫升)中，过滤并用乙酸酸化滤液。将所得的沉淀物过滤出来并干燥，得到3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-腈，m.p.＞265°(分解)(化合物19)。实施例20用上述实施例中公开的相同的方法，得到式Ⅰ化合物，其中A环为氮在7位上的未被取代的吡啶并环，那些标有星号的化合物除外，在这种例子中，氮是在6位上，并且Z为S。下列实施例采用的方法在“P”字头的栏中给出。通过实施例19方法制备的化合物的情况下，溴代乙酰基中间体通过适当的底物与乙醚或二氯甲烷中的溴代乙酰溴化物反应获得，且反应时有吡啶或三乙基胺存在。 化合物 R1X R2P m.p.(°)37 CO(4-Cl-Ph) O CH2CN 2 16438 CON(Pri)2O CH2CN 2 8839*COOPriO CH2CN 2 108-1040 COOMe O CH2C≡CH 3 14741 COOPriO CH2CH2C≡CH 3 59-6242 COOPriO CH2C≡CCH2OH 3 14643 COOPriO CH(Me)CN 3 93-444 COOBu O CH2C≡CH 1+3 5945 COO(CH2)5Me O CH2C≡CH 1+3 60-146 COOCH2Ph O CH2C≡CH 3 118-2147 CON(Pri)2O CH2C≡CH 3 11748 COPh O CH2C≡CH 3 13449 CO(4-Cl-Ph) O CH2C≡CH 3 12550*COOPriO CH2C≡CH 3 83-451 COOPriO CO(3-Me-Ph) 7 94-552 COOPriO CO(2,4-Cl2-Ph) 7 130-153 COOPriO COPr 7 80-154 COOPriO CO(4-NO2-Ph) 7 120-1.555 COOPriO COOMe 7 93-556 COO-环己基 O CO(3-Me-Ph) 7 118-957 COOPriO P(=S)(OEt)210 油状物58 COOEt O CONH(CH2)5CN 11 81-3.559 COO-环己基 O CONH(CH2)5CN 11 90-2.560 CON(Pri)2O COMe 15 油状物61 CO(4-Cl-Ph) O COMe 15 122-662 CO(4-CF3-Ph) O COMe 15 138-4063 CO(2-Cl-Ph) O COMe 15 93-564 COPh O COMe 15 13365 COPh O H 16 122-466 COOPriS CH2COOPri17 54-5 实施例21用实施例14中描述的同样方法获得a)3-羟基-4-甲硫基噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸环己酯，m.p.152.5-3.5°(化合物210)。b)3-羟基噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.172.5-3.5°(化合物211)。c)3-羟基噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸环己酯，m.p.146-7.5°(化合物212)。d)3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，(化合物213)。e)3-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸环己酯N氧化物，(化合物214)。实施例22化合物67(2.8克)的含催化量5%碳载钯的四氢呋喃(30毫升)溶液在氢气氛中搅拌，直到理论量的氢反应完。然后用硅藻土过滤混合物，并蒸发滤液，得到奶油状固体，将其用硅胶柱层析纯化，并用乙酸乙酯/己烷混合液重结晶，得到3-(4-氨基苯甲酸基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.161°(化合物220)。实施例23用实施例2中描述的同样方法a)将化合物210转化成3-氰基甲氧基-4-甲硫基噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸环己酯，m.p.155.5-6.5°(化合物230)。b)将化合物211转化成3-氰基甲氧基噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.165.5-6°(化合物231)。c)将化合物261转化成3-氰基甲氧基-4-甲氧基噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.157-8.5°(化合物232)。实施例24用实施例11中描述的同样方法a)将化合物210转化成3-(5-氰基戊基氨基甲酸基)-4-甲硫基噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸环己酯，m.p.134-7°(化合物240)。b)将化合物212转化成3-(5-氰基戊基氨基甲酸基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸环己酯，m.p.106-13°(化合物241)。实施例25用实施例1中描述的同样方法a)2-(异丙氧羰基甲硫基)-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯被转化成3，4-二羟基噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.＞430°，(化合物250)。且在此也可获得b)3-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.64-5.5°，(化合物251)。c)3-羟基-6-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.97-101°(化合物252)。和d)3-羟基-6-硝基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，(化合物253)。化合物250的起始产物的制备如下根据Kay和Taylor的方法(J.C.S.(C)(1968)，2656)异硫氰酸苯酯与钠代丙二酸二乙酯反应，并将生成的钠盐(20克)溶于二甲基甲酰胺(60毫升)，用溴代乙酸异丙酯(11.74克)处理。混合物在室温下搅拌27小时，然后静置过夜。将混合物倒入水中，并用乙醚萃取。干燥萃取液并蒸发，得到油状残留物，将其通过与环己烷研制固化。用二异丙基醚/己烷重结晶此固体得中间体2-(乙氧羰基)-3-(异丙氧羰基甲硫基)-3-(苯基氨基)丙酸乙酯，m.p.63-4.5°，将1，2-二氯苯(10毫升)的该产物(3克)加热回流1小时。蒸发溶剂并用乙醇重结晶残留物，得到2-(异丙氧羰基甲硫基)-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.118.5-20°。实施例26在室温下，将氢化钠(0.47克)加入到2-(异丙氧羰基甲硫基)-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(6.53克)(化合物250的起始物)的二甲基甲酰胺(100毫升)搅拌溶液中，搅拌10分钟后，加碘代甲烷(2.78克)，并将此混合物再搅拌21.75小时。将此混合物倒入氯化钠溶液，并用乙醚萃取。将萃取液干燥并蒸发，得桔色油状物，将其用硅胶柱层析，接着用制备液相色谱纯化，得到2-(异丙氧羰基甲硫基)-4-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.48-53°。然后用实施例1的同样方法，在异丙醇存在的条件下，将上述化合物与氢化钠反应，得到3-羟基-4-异丙氧噻吩并[2，3-b]喹啉-2羧酸-异丙酯，m.p.115.5-7.5°，(化合物260)。也用实施例1的同样方法，但是在甲醇存在的条件下采用甲醇钠，将2-(异丙氧羰基甲硫基)-4-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯转化成3-羟基-4-甲氧噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.126-9.5°，(化合物261)。用实施例3中描述的同样方法处理此化合物，得到4-甲氧-3-(炔丙氧)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.119.5-20.5°，(化合物262)。实施例27采用在实施例3中描述过的同样方法，a)化合物211被转化成3-炔丙氧噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸异丙酯，m.p.142-3°(化合物270)。b)化合物210被转化成4-甲硫基-3-(炔丙氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸环己酯，m.p.121-2.5°(化合物271)。实施例28将五水硫酸铜(0.58克)的水(15毫升)溶液加入到温热的化合物69(1克)的乙醇(2.5毫升)溶液中。将沉淀物过滤并干燥，得到3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯的铜(Ⅱ)盐，为浅棕色固体。(化合物280)。实施例29将N-碘代琥珀酰亚胺(0.8克)和硝酸银(50毫克)加入到化合物26(0.82克)的丙酮(30毫升)搅拌溶液中。将生成的混合物搅拌30分钟，并置静过夜，然后倒入水中，得到奶油色固体。将该固体过滤收集，用水洗涤，干燥，然后用乙酸乙酯重结晶，得到3-(3-碘代-2-丙炔氧)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.187°(分解)化合物290。实施例30将化合物83(1.4克)，甲氧基胺氢氯化物(1.8毫升;25%重量水溶液)和乙酸钠(0.75克)的乙醇(20毫升)的混合物回流48小时。蒸发溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化，得到环己基[3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲酮O-甲基肟的E/Z异构的混合物，为黄色油状物，化合物300。实施例31将化合物69(1.0克)加入氢氧化钠(0.145克)的水(20毫升)溶液中，并将此混合物搅拌45分钟，过滤后，将滤液蒸发，得到3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯的钠盐，淡黄色固体，m.p.250°(分解)，化合物310。实施例32 用实施例14中描述的同样方法，将2-甲硫基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯与巯基乙酸环己酯反应，得到3-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸环己酯，m.p.142-5°(化合物320)。用同样的方法，获得下列化合物。 用同样的方法也可获得a)3-羟基-4-氧代-噻吩并[2′3′∶4，5]-4H-嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑-2-羧酸异丙酯，m.p.208.5-10.5°(化合物328)，b)5-羟基-4-甲氧基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酯，m.p.199-200°(化合物329)，c)5-羟基-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己酯，m.p.147-8°(化合物329a)，d)3-氨基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸环己酯，m.p.161°(化合物329b)，e)5-羟基-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，m.p.223-4°(化合物329c)，和f)7-氨基噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸环己酯，m.p.74-6°(化合物329d)。化合物327和328起始物的制备a)化合物327的起始物2-氨基苯并噻唑(12.1克)和5-[双(甲硫基)亚甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20克)的N，N-二甲基甲酰胺(1000毫升)搅拌混合物加热回流6.5小时。冷却后，过滤收集中间体2-甲硫基-4-氧代-4H-嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑-3-羧酸，用乙醇洗涤并干燥。将此酸(13.35克)与亚硫酰氯(70毫升)一起回流7小时。然后将过量的亚硫酰氯蒸发掉，并将残留物用乙醇(100毫升)处理并回流7小时。冷却之后蒸发掉溶剂，并用乙酸乙酯重结晶残留物，得到2-甲硫基-4-氧代-4H-嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑-3-羧酸乙酯，m.p.193-4.5°。b)化合物328的起始物将氢化钠(84毫克)，加入到3，4-二氢-6-甲硫基-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸甲酯(1.0g)的无水的二甲基甲酰胺(20毫升)的搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟后，将硫酸二甲酯(0.46克)加入，并再将混合物搅拌18小时。将混合物倒入水中，过滤得白色固体。将此固体溶于乙酸乙酯，并用硅藻土过滤。蒸发滤液，并用己烷重结晶残留物，得到中间体4-甲氧基-6-甲硫基-2-苯基嘧啶-5-羧酸甲酯，m.p.109-10.5°。将此中间体(0.58克)加入冰乙酸(2毫升)和30%过氧化氢(2毫升)的混合物中，并在60°搅拌6.5小时。将混合物冷却，过滤得白色固体。用乙酸乙酯-环己烷重结晶此固体，得到4-甲氧-6-甲基磺酰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸甲酯，m.p.165-6°。实施例33在60°将过氧化氢(10毫升，100体积)加入到化合物329a(7.5克)的乙酸(100毫升)溶液中。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后倒入水中，得一种固体。过滤收集此固体，用水洗涤，干燥，并用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到5-羟基-2-甲基-磺酰基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己酯，m.p.94-6°。(化合物330)实施例34用实施例3中描述的同样方法a)将化合物329(2.0克)转化成4-甲氧基-2-苯基-5-(炔丙氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酯，m.p.157-8°。(化合物340)b)将化合物382(见实施例38)转化成3-甲氧基-2-(2-甲氧丙基)噻吩并[2，3-b]嘧啶1，1-二氧化物，m.p.149-52°。(化合物341)c)由此获得3-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶1，1二氧化物。(化合物342)实施例35用实施例2中描述的同样方法，将溴乙腈与化合物326反应，得3-氰基甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸异丙酯，m.p.190-1°。(化合物350)用同样的方法，也可获得a)3-氰基甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸环己酯，m.p.225-7°。(化合物351)b)3-(5-氰基己氧基)-4-氧代噻吩并[2′，3′∶4，5]-4H-嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑-2-羧酸异丙酯，m.p.160.5-2°。(化合物352)c)3-氰基甲氧基呋喃并[2，3-b]吡啶-2羧酸异丙酯，为油状物，(化合物353)。d)5-氰基甲氧基-4-甲氧基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酯，m.p.199-200°。(化合物354) 实施例36用实施例7中描述的同样方法，a)将化合物326与3-甲基苯甲酰氯反应，得到3-(3-甲基苯甲酸基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸异丙酯，m.p.208.5-10°。(化合物360)b)由此得到3-(3-甲基苯甲酸基)-4-氧代噻吩并[2′，3′∶4，5]4H-嘧啶并[2，1-b]苯并噻吩-2-羧酸异丙酯，m.p.204-6°。(化合物361)c)将化合物251转化成3-乙酸基-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.81.5-3.5°(化合物362)，和d)由此也可得到3-甲氧羰基-氧代呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.94-7°(化合物363)。实施例37用实施例5中描述的同样方法，3-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸异丙酯与异氰酸丁酯反应，得到3-(丁基氨基甲酸基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸异丙酯，m.p.180-2°。(化合物370)用同样的方法，由实施例32中适宜的化合物为起始物，得到下列化合物。 ＊＝甲基是连在环的8位上用同样的方法也可获得3-(5-氰基己基氨基甲酸基)-4-氧代-噻吩并[2′，3′∶4，5]-4H-嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑-2-羧酸异丙酯，m.p.208.5-10.5°。(化合物379a)实施例38将2-巯基烟酸甲酯(3.38克)环己基甲基溴化物(2.8毫升)和碳酸钾(2.76克)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)混合物搅拌4小时。将此混合物倒入水(150毫升)中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥并蒸发，所得的残留物用硅胶柱层析纯化，得到中间体2-环己基甲基硫代烟酸甲酯，为油状物。将此中间体(2.81克)与3-氯代过苯甲酸(3.0克，纯度50-60%)的二氯甲烷(140毫升)溶液一起搅拌过夜。将此混合物用乙酸乙酯(300毫升)稀释，随后依次用水，碳酸氢钠水溶液，硫酸亚铁水溶液，水和盐水冲洗，干燥和蒸发之后，将残留物用硅胶柱层析纯化，得到中间体2-环己基甲基磺酰基烟酸甲酯，为油状物。将N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的该中间体(2.35克)滴加入氢化钠(0.32克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)搅拌悬浮液中。在室温下，将此混合物搅拌过夜，然后在100°搅拌3小时，最后在140°搅拌过夜。冷却后，用0.8%氢氧化钠水溶液(250ml)处理该混合物，所得溶液用二氯甲烷洗涤。水相用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，平燥并蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化并用二异丙醚重结晶，得到2-环己基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-(2H)酮1，1-二氧化物，m.p.109-12°。(化合物380)用同样的方法，得到a)2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮，1，1-二氧化物，m.p.108-10°，(化合物381)。b)2-(2-甲氧基丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮，1，1-二氧化物，m.p.128-31°，(化合物382)，和 c)3-羟基-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶1-氧化物，(化合物383)。实施例39将化合物13(2.75克)和乙酸酐(30毫升)一起加热回流3.5小时。冷却后，蒸发混合物，并将残留物用丙-2-醇重结晶，得到3-(二乙酰氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸异丙酯，m.p.146-8°，(化合物390)。实施例40让氯化氢气体从用冰水浴冷却的化合物19(0.85克)的甲醇(30毫升)搅拌溶液中起泡通过1小时。将反应容器封好，并在室温下静置4天。然后将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并蒸发，得到3-羟基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧亚胺甲酯，m.p.170°(分解)，(化合物400)。实施例41在168-178°油浴中，将化合物69(1.5克)和N，N-二环己基碳化二亚胺(1.12克)的混合物加热37分钟。冷却后，将此混合物注入硅胶柱层析，得的粗产品，再溶于乙醚和用10%碳酸钠水溶液和水洗涤纯化。将乙醚溶液干燥、蒸发，并将残留物溶于正己烷，将少量不溶胶倾析分离。蒸发正己烷，得到3-[(环己基氨基)(环己基亚氨基)-甲氧基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，为黄色熔结玻璃状物(由高压液相色谱得83%纯度)。(化合物410)。实施例42将乙酰氯(0.28克)滴加入到冰水浴冷却的化合物149(0.5克)的四氢呋喃(20毫升)搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌5小时，然后滴加入三乙胺(0.2克)。将混合物倒入水中，并用乙醚萃取。用水和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，干燥并蒸发。用二异丙醚重结晶残留物，得到3-乙酰胺基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.134-5°。(化合物420)用同样的方法，也可得到3-(甲氧羰基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.93.5-5.5°(化合物421)实施例43将三氟乙酸酐(0.3毫升)滴加入化合物149(0.5克)和三乙胺(0.26毫升)的二氯甲烷(20毫升)的搅拌溶液中，冷却至-78°。将此混合物在-78°搅拌1小时，然后升至室温过夜。将此混合物用10%盐酸洗涤，干燥并蒸发。用硅胶柱层析纯化，得到3-(三氟甲基亚磺酰氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.300°(分解)(化合物430)，和3-[二(三氟甲基磺酰基)-氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.149.5-50.5°(化合物431)。用同样的方法，也可获得3-(甲基亚磺酰氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.145-7°，(化合物432)。实施例44将乙醇(50毫升)中的化合物173(0.8克)和N，N-二甲基肼(0.3毫升)的混合物回流4小时。蒸发溶剂，得2-乙酰-3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶的二甲基腙，m.p.132.7-6.5°。(化合物440)实施例45在氮气氛并冷却以保持反应混合物温度低于15°的条件下，将二异丁基铝氢化物(80毫升1M的己烷溶液)滴加入化合物119(8.9克)的四氢呋喃(250毫升)的搅拌溶液中。在再加入40毫升二异丁基铝氢化物溶液前，在室温下，将混合物搅拌2小时，搅拌过夜后，将反应混合物冷却并用稀盐酸处理。用乙酸乙酯萃取该混合物，将萃取液干燥并蒸发，所得的残留物用硅胶柱层析纯化，得到2-羟基-甲基-3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶，m.p.84.5-6°，(化合物450)，和3-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶，为油状物，(化合物451)。实施例46含催化量铜粉的化合物4(2.1克)的二苯醚(10毫升)混合物在185°加热搅拌15分钟。冷却至室温后，用硅胶柱层析纯化此混合物，得3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶，为浅棕色油状物，(化合物460) 实施例47将化合物460(0.4克)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.35克)在四氯化碳(50毫升)中的混合物回流3小时。冷却后，将混合物过滤，并蒸发滤液，得油状残留物，将它用硅胶柱层析纯化，得到2-氯化-3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶，m.p.34-5°，(化合物470)实施例48将正丁基锂(5毫升2.5M的己烷溶液)加入冷却至-70℃的化合物的460(0.83克)的四氢呋喃(50毫升)溶液中。在此温度保持10分钟后，迅速加入草酸二乙酯(2.1毫升)。将此混合物搅拌1小时，当其温度升至室温，将它倒入水(500毫升)中，并用乙酸酸化。用乙醚萃取该混合物，并用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，并用石油醚重结晶，得到(3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)氧代-乙酸乙酯，m.p.93-6°。(化合物480)用同样的方法，获得3-甲氧基-2-(4-丁炔酰基)噻吩并[2，3-b]吡啶。(化合物481)，和3-甲氧基-2-(2-丙酰基)噻吩并[2，3-b]吡啶。(化合物482)。实施例49在冷却至-70°的条件下，将正丁基锂(1.5毫升2.5M的己烷溶液)加入化合物460(0.52克)的四氢呋喃(50毫升)溶液中。10分钟后，加入二硫化碳(0.25毫升)。再过10分之后，再加碘代甲烷(0.5毫升)。让混合物升至室温，在倒入水(700毫升)中之前，再搅拌1小时。用乙醚萃取混合物，并将萃取液干燥和蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化得到3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-二硫羧酸甲酯(…2-carbodithiolate)，为油状物，(化合物490)。用同样的方法可获得3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸乙酯，(化合物491)。实施例50在室温下，将甲醇钠(1.7克)加入到氰基硫代乙酰胺(3.0克)的甲醇(100毫升)搅拌溶液中。15分钟后，加入3，3-二(甲硫基)-2-氰基丙烯腈(5.1克)，并将此混合物搅拌过夜。然后加入氯代乙酸环己酯(5.3克)，然后再将此混合物搅拌6小时。过滤收集沉淀物，用甲醇冲洗，并用乙腈重结晶，得中间体2-氨基-6-(环己氧羰基甲硫基)-4-甲基硫吡啶-3，5-二腈，m.p.175-7°。将氢化钠(0.16克)在室温下加入此中间体(1.5克)的四氢呋喃(30毫升)搅拌溶液中。搅拌过夜后，将反应混合物倒入水中，得一种沉淀物，将它过滤收集，并用硅胶柱层析纯化，得3，6-二氨基-5-氰基-4-甲硫基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.229-31°，(化合物500)。实施例51将三氟乙酸酐(0.6克)加入化合物13a(1.0克)的甲苯(25毫升)悬浮液中。将该所得溶液搅拌4小时，然后置静过夜。静置出现的晶体过滤收集，洗涤，干燥，得到5-氯代-4，6-二甲基-3-三氟代乙酰胺基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.144-6°，(化合物510)。实施例52将氢化钠(0.9克)分批加入3-氰基-2-巯基-6-甲基吡啶-4-羧酸乙酯(5.0克)的四氢呋喃(30毫升)搅拌溶液中。15分钟后，滴加四氢呋喃(20毫升)中的溴代乙酸环己酯(5.0克)，再将此混合物搅拌16小时。加入乙醇(3毫升)，接着加水(100毫升)。用乙酸乙酯萃取此混合物，将萃取液干燥，蒸发，残留物用硅胶柱层析纯化，得到中间体3-氰基-2-(环己基氧基羰基甲硫基)-6-甲基吡啶-4-羧酸乙酯，m.p.98-9°。将氢化钠(0.4克)加入该中间体(3.0克)溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(200毫升)中，产生沉淀物，过滤收集此沉淀物，并用二异丙醚重结晶，得到3-氨基-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-环己基4-乙基酯，m.p.121-2°，(化合物520)。实施例53将吡啶鎓重铬酸盐(0.91克)在冰浴冷却下分批加入化合物450(0.5克)的二氯甲烷(20ml)搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将此反应混合物蒸发，残留物用硅胶柱层析纯化，得到3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧醛，m.p.115-7°，(化合物530)。实施例54将苯甲酰氯(0.26毫升)和三乙胺(0.32毫升)加入化合物450(0.44克)的二氯甲烷(20毫升)搅拌溶液中。搅拌过夜后，将此混合物用水洗涤并干燥和蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，得到3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基苯甲酸酯。m.p.60.5-2.5°，(化合物540)。实施例55在冷水浴冷却下，将氢化钠(9.6克)分批加入2-氯代烟酸甲酯(13.68克)和甘醇酸环己酯(12克)的N，N-二甲基甲酰胺(250毫升)搅拌溶液中。在室温下，搅拌此混合物18小时，然后倒入水中，酸化并用乙醚萃取。将萃取液干燥，蒸发粗产品，用异丙醚重结晶纯化，接着用硅胶柱层析纯化，得到3-羟基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己酯，m.p.122.6-4.4，(化合物550)。实施例56将化合物330(1.6克)加入到甲醇钠(0.5克)的甲醇(20毫升)溶液中，并将此混合物加热回流4小时。冷却后，将此混合物倒入水中并酸化。然后用乙醚萃取此混合物，将萃取液干燥，蒸发，所得的残留物用二异丙醚重结晶，得到5-羟基-2-甲氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己酯，m.p.112-3°，(化合物560)。用同样的方法将化合物330转化成a)5-羟基-2-苯氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己酯，m.p.170-1°。(化合物561)和b)5-羟基-2-异丙基硫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己酯，m.p.91-2°。(化合物562)。实施例57将金属钠(0.25克)溶于二乙胺(25毫升)2天。然后将化合物330(2.0克)加入并回流此混合物6小时。冷却后将上清液倒入水中，用盐酸酸化，所得的沉淀物用过滤法收集，用水洗涤并干燥。固体物用乙酸乙酯重结晶，得到2-二乙基氨基-5-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己酯，m.p.120-1°。(化合物570)实施例58将化合物382(0.5克)，苯基肼(0.19毫升)和催化量的对甲苯磺酸在甲苯(70毫升)中的混合物加热回流3小时。冷却后，将混合物过滤并蒸发滤液。残留物与乙醚一起研制，过滤，得一种固体，它包含2-(2-甲氧丙基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮1，1-二氧化物的苯基腙衍生物的E和Z异构体，m.p.136-42°。(化合物580) 用同样的方法获得2-(2-甲氧丙基)噻吩并-[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮1，1-二氧化物O-乙肟，(化合物581)实施例59将化合物4(0.76克)和亚硫酰氯(15毫升)一起加热回流5小时。蒸发混合物，得中间体3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基氯化物。将它溶入二氯甲烷(15毫升)并滴加入用冰冷却的4-氯苯酚(0.46克)和三乙胺(0.56毫升)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中。将此混合物在室温下搅拌过夜，然后用水和碳酸氢钠水溶液冲洗。干燥后，蒸发混合物，将残留物用硅胶柱层析纯化，得到3-甲氧噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸4-氯苯酯，m.p.135-6°。(化合物590)。用同样的方法获得a)N-环己基-3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基酰胺，(化合物591)，和b)N-(二甲氨基)-3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基酰胺，(化合物592)。实施例60将2-氰基-3-(2-噻吩基)丙烯硫酰胺(8.0克)，2，4-戊二酮(4.3克)和哌啶(16滴)的乙醇(80毫升)混合物在回流的条件下搅拌23小时。将混合物冷却并过滤，得一种固体物，将它用乙醇和乙醚冲洗，然后干燥，得中间体5-乙酰基-3-氰基-6-甲基-4-(2-噻吩基)-2(1H)-吡啶硫酮，m.p.c.240°(分解)。将叔丁醇钾(0.84克)分批加入到该中间体(2.0克)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌溶液中，冰浴冷却。然后加入溴代乙酸甲酯(1.15克)，并将此混合物在冷却的条件下搅拌10分钟，在室温条件下搅拌1.5小时，静置过夜后，将此混合物加到冰水中并过滤。固体用水冲洗，然后干燥。用乙酸乙酯研制，接着用冰冷却，过滤，然后得到5-乙酰基-3-氨基-6-甲基-4-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基甲酯，m.p.208-10°，(化合物600)。用同样的方法获得5-乙酰基-3-氨基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基环己酯，(化合物601)。实施例61将化合物470与苯基乙炔在钯(O)催化剂存在的条件下反应，得到3-甲氧基-2-(苯乙炔)噻吩并[2，3-b]吡啶。(化合物610)。实施例62将化合物591与磷酰氯反应，接着与环己胺反应，得到N，N′-二环己基-3-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧基酰胺。(化合物620)实施例63 将化合物530与1，2-亚乙基二醇在酸性催化剂存在的条件下反应，得到2-(2-二氧戊环基)-3-甲氧基噻吩并[2，3-b]吡啶。(化合物630)。实施例64将3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯转化成其钠盐，然后将此钠盐与二硫化碳和碘代甲烷反应，得到3-(甲基硫代硫代羧酸基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯，(化合物640)。实施例65将3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯转化成其钠盐，然后将此钠盐与双(4-氯苯基)三硫碳酸酯反应，得到3-[(4-氯苯基)硫代硫代羧酸基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯。(化合物650)。实施例66将3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯与水合肼反应，得到3-羟基-[2，3-b]吡啶-2-羰酰肼，将此羰酰肼与乙酸酐反应，接着再与多磷酸反应，得到3-羟基-2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶。(化合物660) 试验实施例采用抗下述一种或多种病菌的活性来评价化合物。Plasmopara viticola葡萄霜霉病(PV)Erysiphe graminis大麦白粉病(EG)Pyricularia oryzae稻瘟病(PO)Pellicularia sasakii水稻纹枯病(PS)Botrytis cinerea番茄灰霉病(BC)Venturia inaequalis苹果黑星病(VI)Leptosphaeria nodorum颖枯病(LN)Pseudocercosporellaherpotrichoides眼斑病(PH)以适宜的方式喷雾或浸泡测试植物的茎基施用所需浓度的化合物水溶液或包括湿润剂的分散液。然后将植株或部分植株用适宜的供试病原菌接种，并保持适合植物生长和病害发生的控制的环境条件。过一段适宜的时间后，目测植物受影响部分的感染程度。如果化合物的浓度为500ppm(W/V)或更小时防效大于50%，就认为此化合物有活性。将下列已知化合物也进行了测试化合物A3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯。化合物B3-羟基-4-氧代-4H-吡啶并-[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯。活性显示如下(+＝有活性) 化合物编号 PV EG PO PS BC VI LN PH1 +2 + +3 +4 +5a + + +5b +6 + +7 +8 + +9 + +0 +11 + +12 +13 + +13a +14 + + + +15 + + +16 +17 +18 +19 + +20 + +21 +22 +23 +24 +25 + +26 + + +27 +28 +29 + + +30 + 化合物编号 PV EG PO PS BC VI LN PH31 + + +32 +33 +34 + +35 +36 +37 +38 +39 +40 +41 +42 + +43 +44 +45 +46 + +47 + +48 +49 + +50 + +51 +52 +53 +54 + +55 + + +56 +57 + +58 + + +59 + +60 +61 +62 + + 化合物编号 PV EG PO PS BC VI LN PH63 + + +64 + + +65 + +66 +67 +68 +69 +71 + + + +72 + + +73 + + +74 +75 +76 + +77 +78 + + +79 + +80 + +81 +82 +83 +84 +85 +86 +87 +88 +89 + + +90 +91 + +92 +93 +95 + +96 + + 化合物编号 PV EG PO PS BC VI LN PH97 + +98 +99 +100 +101 + +102 +103 +104 +105 +106 +107 +108 +109 +110 +111 +112 +113 +114 +115 + +116 +117 +118 +119 +126 +127 +128 +129 + + +130 +132 + +133 +135 +136 + + 化合物编号 PV EG PO PS BC VI LN PH141 +142 +144 +147 + + +150 +152 +155 +158 +167 +168 +211 +230 + +231 +232 +240 + +241 +250 +260 +261 +262 + +270 + +271 +280 +290 +300 + +310 +320 +321 +322 +323 +324 + + + +326 + 化合物编号 PV EG PO PS BC VI LN PH327 + +329 +329a +330 + +340 +350 +351 + +352 + +353 +354 +360 +361 +362 +367 +370 +371 + + +372 + +373 + + +374 + + +375 + +376 + + + +377 + + +378 + + + +379 +379a + + +390 +550 + + +562 +A + +B + +权利要求1.一种式Ⅰ化合物防治病原真菌的应用，其中A环是含有一或两个氮原子的任意取代的六元环；X为O，S或NR3；R1为Q，氰基，卤素或硝基；Q为氢，酰基，-C(=W)R5，-SR3，-C(=NR3)NR4R5，-C(=NR3)OR4，-C(OR5)R3R4，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的链烯基，任意取代的链炔基，芳基或杂环基；R2为Q，或SiR3R4R5，或当X为O或NR3时，也可以是-NR4R5，或当X为NR3时，也可以是-OR4；W为NR3，NOR3或NNR4R5；Z为S(O)n或O；R3，R4和R5，它们可以相同或不同，为氢，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的链烯基，任意取代的链炔基，芳基或杂环基或R3和R4或R4和R5与它们相连的原子一起形成一个环；和n为0，1或2，连同酸性化合物的盐和与金属盐的配合物，条件是当化合物为噻吩并[2，3-d]嘧啶，其中X为O和R2为卤代烷基时，它不在4位上被任意取代的氨基取代。2.如权利要求1中定义的式Ⅰ化合物，条件是，当Z为S时(ⅰ)X不为NR3，其中R3为氢;(ⅱ)当X为氧和R2为氢，任意取代的烷基，环烷基，-COR3，-COOR3，-CONR3R4或COSR3时，则R1不为任意取代的烷基(氰基烷基除外)，任意取代的环烷基，任意取代的链烯基，任意取代的链炔基，芳基或杂芳基，(ⅲ)当A环为吡啶并，在5位上带有N原子时，该环不在4位上被芳酰基或在4位或6位上被甲基单取代，(ⅳ)当A环为吡啶并，在6位上带有N原子时，R1不为氢或甲基，(ⅴ)为A环为吡啶并，在7位上带N原子，X为氧和R2为氢时，则R1不为a)COD或C(＝NH)D，其中D为任意取代的烷氧基，任意取代的环烷氧基或-NR3R4，也不为b)-C(＝NR3)NR4R5，其中R3和R4与它们相连的原子一起形成一个5元或6元环，和(ⅵ)当A环为吡啶并，在7位上带N原子时，该环不为在4位上被氨基或甲基单取代。(ⅶ)当化合物为噻吩并[2，3-d]嘧啶，带一个与嘧啶稠合的环时，它在4位上不被氧代取代。(ⅷ)当化合物为噻吩并[2，3-d]嘧啶，并且X为S时，R2不为氢，(ⅸ)当A环为吡啶并，在5位上带N原子时，它不为四氢吡啶并环，并且进一步的前提条件是，当Z为O或S和A环为吡啶并时，该吡啶环不带咪唑啉基。3.3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸的异丙酯，环己酯和苄酯。4.3-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶，在2位上被苯基氨基甲酰基，呋喃基，吡啶-2-基，5-苯并噁唑-2-基或苯并噁唑-2-基取代。5.在感染或倾向于被感染的地点防治植物病原真菌的方法，它包含将权利要求1中限定的式Ⅰ化合物施用于上述地点。全文摘要式I化合物，其中A环、R文档编号C07D495/04GK1076697SQ9310172公开日1993年9月29日 申请日期1993年1月11日 优先权日1992年1月11日发明者M·梅勒, P·D·里奥丹 申请人:先灵农业化学品公司