德氟卤兰的合成的制作方法

专利名称：德氟卤兰的合成的制作方法技术领域：本发明涉及的是吸入麻醉剂德氟卤兰(desflurane)的一种新的合成路线。Desflurane，即1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚(CF3CHFOCHF2)是目前正待管理部门批准投放美国市场的一种吸入麻醉剂。Desflurane作为吸入麻醉剂使用已被Terrell在美国专利4，762，856(1988年8月9日颁发的)中要求保护。Desflurane最初在Russell等人的美国专利3，897，502(1975年7月29日颁发的)的实施例ⅩⅪ中披露，该专利的目的在于提供一种氟化醚的方法以制备一般用作溶剂、脱脂剂等的化合物。Desflurane作为吸入麻醉剂，由于它的快速的恢复性和相当低的代谢作用，特别是在对门诊患者的处置中，已具有商业化潜力。因此，致力于找到它的最佳合成法是值得考虑的。制备Desflurane的一种方法是首先将三氟乙醛甲醇半缩醛(fluoral methyl hemiacetal)转化成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚(CF3CHFOCH3)，然后将其氯化生成具有化学式为CF3CHFOCHCl2)的化合物。将得到的化合物用HF在五氯化锑存在下氟化。例如，参见German offen，2，361，058(1975)。这是一种复杂的，昂贵的过程，并不适合工业化规模。最近，大量制备desflurane的方法已被授予专利。Halpern等人的美国专利4，855，511(1989年8月8日颁发的)披露了通过将具有化学式CHCI2OCHCLCOCL的化合物与四氟化硫在高温的条件下反应制备desflurane的方法。Halpern等人的美国专利4，874，901(1989年10月17日颁布的)披露了一种在高温高压和无溶剂的条件下通过用氟化钠或钾反应氟化氯-氟醚中与醚氧原子相邻的碳原子上的氯的方法。通过这种方法将isoflurane(CF3CHCL-CHF2)转化成desflurane。在Robin等人的美国专利4，972，040(1990年11月20日颁发的)中，三氟乙醛甲醇半缩醛，CF3CH(OH)OCH3，与对-甲苯磺酰氯反应形成相应的甲苯磺酸酯。然后通过与氟化剂反应除去甲苯磺酸酯基从而形成CF3CHFOCH3。氯化该化合物的甲基，最好用氯气，接着再与氟化剂反应将该化合物转化成desflurane。Robin等人的美国专利5，015，781(1991年5月14日颁发的)披露了一种通过用三氟化溴直接氟化isoflurane(CF3CHCLOCHF2)形成desflurane的方法。Cicco的美国专利5026924(1991年6月25日颁发的)披露了一种desflurane的低温制备方法，该方法包括在含有五氯化锑单独或与三氯化锑结合作为催化剂存在的情况下将isoflurane与氟化氢反应。尽管这些方法都是合适的，但都可对其涉及的大量细节进行改进。例如，利用四氟化硫的合成方法是不利的，因为四氟化硫并不能从市场上得到且被认为毒性很大。由isoflurane生成desflurane的方法的缺点是isoflurane的制备根据下列反应进行其中所用的三氟乙醇是很昂贵的以及氯化二氟甲烷被认为不利于周围环境。因此，存在一种对效率高的，利用相对廉价的起始物质，以及环境可以接受的desflurane的合成的需要。本发明正是提供了这样一种方法。Desflurane是这样制备的将六氟环氧丙烷与甲醇反应形成2-甲氧基四氟丙酸甲酯，然后水解成相应的酸。将该酸脱羧形成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚，然后氯化形成1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚。通过常用的氟化作用进行醚的氟-氯交换生成desflurane。根据本发明，利用六氟环氧丙烷 作为起始物质，其中该化合物是已知的和商业上可得到的，经过五步制备desflurane即1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚(CF3CHFOCHF2)。六氟环氧丙烷作为起始物质的优点是稳定的，容易得到的，相对廉价的，且对环境是安全的。在本发明的合成的第一步中，根据下面的反应将六氟环氧丙烷与甲醇反应生成2-甲氧基四氟丙酸甲酯 该反应已由Sianesi等人在J.Org.ChemA2312(1966)，Vol，31中描述，该反应可在压力下或环境压力下简单地将气态六氟环氧丙烷通过甲醇来进行。该反应产率高，产物酯不用提纯即可在系统中进一步使用。将2-甲氧基四氟丙酸甲酯通过用含水碱，较好的是无机碱，例如氢氧化钾水溶液，加热回流水解成相应的酸。该酸然后根据下述反应在二元醇如三甘醇或二甘醇和含水碱的存在下加热脱羧得到1，2，2，2-四氟乙基甲基醚。然后将该醚用常用的方法氯化，例如在紫外线或白炽灯光存在下使用氯气。已经发现进行常用的光氯化作用直到在反应混合物中不再检测到原料醚是不能令人满意的。这是因为主要生成了一氯或二氯醚，即CF3CFHOCH2Cl和CF3CFHOCHCl2以及一些三氯醚，CF3CFHOCCl3混合物，该混合物在没有大量损失的条件下不可能用分馏分离。还有一种将一氯醚循环到氯化反应中的需要。根据本发明，一种替代的较好的氯化反应可一直进行，直到一氯醚在反应混合物中不再检测到。此时，反应混合物中含有约3∶2的二氯醚和三氯醚。粗的反应混合物可在低级链烷醇，较好的是异丙醇存在下用紫外线照射处理，将三氯醚有效地还原为二氯醚。最后，将二氯醚，CF3CFHOCHCl2氟化，用氟取代基取代两个氯取代基以形成desflurane，CF3CFHOCHF2。这个反应可通过利用本领域技术人员熟知的常用试剂在这种卤代醚中有效地进行氟/氯交换。较好的试剂包括在有五氯化锑作为催化剂存在下的氢氟酸和三氟化溴。将这样产生的desflurane分离，提纯和包装。根据本发明，上述两个或多个步骤可连序地进行而不用分离或提纯中间产物。例如，2-甲氧基四氟丙酸可通过将六氟环氧丙烷鼓泡通过甲醇和适当的碱的水溶液，较好为氢氧化钠或钾、的混合物6至15小时，并用水稀释和用酸中和反应混合物来形成。然后将该混合物蒸发除去水和甲醇，将残余物溶解在浓磷酸中，将得到的溶液蒸馏得到一种分成两相的馏分，其中所要的酸作为有机相。这个反应可在压力下和以连续方式适当地进行。为了在压力下进行该反应，将碱和甲醇的混合物冷却到约-75℃到-100℃，将所需量的六氟环氧丙烷冷凝在其中。停止冷却，使温度升高到50℃。该反应自动升压至175-200Psig需1-2小时。然后将该混合物中和，蒸发，固体用酸，较好地为磷酸，溶解，分馏得到产物酸。在较好的实施方案中，1，2，2，2-四氟乙基甲基醚可在不分离中间酸，加水或不加水的条件下从2-甲氧基四氟丙酸甲酯制备。1，2，2，2-四氟乙基甲醚也可以在单一反应器中经简化的步骤从六氟环氧丙烷直接制备。在后一方法中，在从约50℃至75℃温度下，将六氟环氧丙烷鼓泡通过水，甲醇和甲醇钠的混合物。将该混合物搅拌过夜，用适当的酸中和，并蒸发掉低沸点组分。将残余物用水溶解，与二甘醇结合并被逐渐加热到300℃，从而就地进行2-甲氧基四氟丙酸的脱羧反应。将得到的醚用干冰收集。利用六氟环氧丙烷作为起始物并形成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚的反应的本发明的实施方案较好地是在单一反应器中连续进行而不需分离和提纯中间产物。另外，从2-甲氧基四氟丙酸甲酯形成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚的步骤最好是在脱羧条件下，例如在有二元醇和强碱存在下加热进行。Desflurane和含其的麻醉剂组合物的进一步的性能和描述可参见Terrell的美国专利4，762，856。下面的实施例较完全地举例说明根据本发明的合成的较好的实施方案。这些实施例的目的是用于说明而不是限制本发明的范围。所有的温度除非特别说明都是摄氏温度。实施例1在室温下将六氟环氧丙烷(388.0克)气体鼓泡通入在2升烧瓶中的1000毫升甲醇中，该烧瓶装配有一磁力搅拌棒，气体入口管，干冰冷凝器和温度计。加成需要15小时。在该温和的放热反应完全后，将水(1000毫升)加入到该反应混合物中，将得到的有机相分离，用水洗涤两次并用氯化钙干燥。蒸馏得到2-甲氧基四氟丙酸甲酯，CF3CF(OCH3)COOCH3(385.0克，87%)沸点42℃(20mmHg)。实施例2将从实施例1形成的2-甲氧基四氟丙酸甲酯(41.9克)、水(500毫升)和氢氧化钾(56克)的混合物回流3小时，将该反应混合物用等量盐酸和水100ml酸化，并用3×200毫升乙醚萃取。将合并乙醚萃取液用硫酸钠干燥。将乙醚蒸发后，分馏得到2-甲氧基四氟丙酸(31.0克，80%)，沸点67-68℃(12mmHg)。实施例3将在实施例2中形成的2-甲氧基四氟丙酸(8.4克，0.048摩尔)，85%氢氧化钾(3.7克，0.056摩尔)，水(15.4克，0.86摩尔)和二甘醇(11.5克，0.114摩尔)的混合物在连有两个干冰冷阱和鼓泡器的蒸馏装置中加热。将水蒸馏完后，反应混合物的温度慢慢增加到250℃。在约180℃时开始放气。将在冷阱中收集的产物(约2毫升)在室温下用干冰冷凝器保留直到低沸点物质停止放出为止。将其用冷水洗涤并用氯化钙干燥。蒸馏得到1.5克(24%)的96%的1，2，2，2-四氟乙基甲基醚，沸点36-38℃。实施例4将在实施例1中形成的2-甲氧基-四氟丙酸甲酯(100.0克，0.53摩尔)，85%氢氧化钾(39.3克，0.6摩尔)和水(95.0克，5.3摩尔)的混合物加热回流2小时。将该混合物冷却，加入三甘醇(156.0克，1.04摩尔)，并按实施例3的方式继续该反应。蒸馏得到34.8克(50%)-1，2，2，2-四氟乙基甲基醚，沸点39-40℃。在无水情况下将该反应按下列方式重复。将2-甲氧基四氟丙酸甲酯(47.5克，0.25摩尔)，85%氢氧化钾片(16.1克，0.25摩尔)和三甘醇(112.6克，0.75摩尔)的混合物在与实施例3中所用的相类似的蒸馏装置中缓慢加热。在100℃下，该混合物变为均相，开始蒸出甲醇。在200℃开始放出二氧化碳。将该混合物的温度升到250℃并保持2小时。蒸馏得到16.2克(49%产率)的产物。实施例5向一装有磁力搅拌棒，温度计，气体扩散管，干冰冷凝器(连接空烧瓶，再连接水洗涤器)的100毫升套层玻璃圆筒反应器中加入在实施例3中形成的124.7克(0.95摩尔)1，2，2，2-四氟乙基甲基醚。将氯气缓慢地鼓入其中，同时将该反应器用250瓦白炽灯在+10℃到+15℃内照射。当反应混合物由58.5%的二氯产物(CF3CFHOCHCl2)和38.3%的三氯产物(CF3CFHOCCl3)组成时氯化反应停止。将其用水、碳酸氢钠溶液，再用水洗涤，然后用氯化钙干燥。粗产物(188.8克)经过分馏得到如下分析试样1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚(CF3CFHOCHCl2)沸点81-84℃;1，2，2，2-四氟乙基三氯甲基醚(CF3CFHOCCl3)沸点96-97℃。对CF3CFHOCCl3的元素分析计算值C15.31;H0.43;Cl45.18%测量值C15.45;H0.38;Cl44.80%实施例6将7.0克(0.03摩尔)实施例5中形成的1，2，2，2-四氟乙基三氯甲基醚和20.0克2-丙醇放在50毫升Pyrex3-颈烧瓶中，该烧瓶装有一磁力搅拌棒，气体入口管，连接着冷阱(-78℃)的干冰冷凝器。将该混合物用450瓦中压汞UV-浸渍灯泡(Canrad-Hanovia)在10厘米距离在室温下照射3小时，在此期间将氮气低速通入到该反应器中。将反应混合物用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用氯化钙干燥。蒸馏得到3.9克沸点为81-83℃的馏分，其中含有91%的1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚CF3CFHOCHCl2(GC，NMR)。产率(GC)59%。将从实施例5中分馏的具有如下组成(根据GC面积%)CF3CFHOCHCl2-70%，CF3CFHOCCl3-30%的氯化醚(86.0克)，和200克2-丙醇的混合物经过与上面相同的处理。蒸馏得到沸点为81-84℃，(60.0克，89%纯度)与上面报道相同(GC，NMR)的1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚。实施例7在氮气氛下，向装备有一磁性搅拌棒、聚(四氟乙烯)涂层的温度计，定量加料漏斗和连接冰水冷阱，再接到干冰冷阱的干冰冷凝器的25毫升3-颈烧瓶中加入10.0克(89.1%，44.4毫摩尔)的1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚和作为反应助催化剂的0.2毫升溴。将该混合物冷却到-15℃，并用100分钟时间逐滴加入三氟化溴(3.4毫升，69.5毫摩尔)。将反应温度保持在-15℃和-7℃之间。滴加完后，在-5℃下将反应混合物搅拌1小时，然后在水浴中升温至0℃。此时，将冷凝器中的干冰除去从而将低沸点产物蒸出。将反应瓶逐渐加热到47℃从而冲出剩余产物。将瓶内残余物冷却至-5℃，并将两个冷阱用新的干冰冷阱替代。将冰冷的10%氢氧化钠溶液小心加入以破坏溴和未反应的三氟化溴。将在所有4个冷阱中的物质用10%氢氧化钠溶液洗涤。将有机液体合并，并用10%氢氧化钠水溶液再用水(2×20毫升)洗涤。在干冰中将有机层中的水除去。这种处理得到3.7克的1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚，用GC分析纯度为92.8%。实施例8在氮气氛下在-5°向聚四氟乙烯反应瓶中加入5.7克(285.0毫摩尔)的无水氟化氢和0.3克(1.0毫摩尔)五氯化锑。在相同温度下用20分钟时间将1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚4.9克(77.3%纯度，18.8毫摩尔)加入到该混合物中，用1.5小时将反应混合物升到室温，然后用水浴加热至37℃以促使反应完全。再在冰水中将反应混合物冷却并用13%氢氧化钠水溶液中和。将在冷阱中收集的液体也中和。将有机液体结合并用水洗涤，将有机液体在干冰中冷冻干燥。这样得到0.3克透明的液体，其中含有69.5%的1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚(GC)。实施例9这个实施例说明从六氟环氧丙烷直接制备2-甲氧基四氟丙酸的方法。将195.8克的50%氢氧化钠水溶液和325毫升甲醇的混合物放置到1升3-颈烧瓶中，该烧瓶装配有一搅拌棒，一温度计，一干冰冷凝器，和一气体入口管。有室温下用8小时将六氟环氧丙烷(31.5克，0.19摩尔)鼓泡通过该混合物。将得到的白色浆液搅拌过夜。加入水(100.0克)，并用浓盐酸(200克)逐渐中和该反应混合物。旋转蒸发掉水和甲醇得到166.5克白色固体，并将其磨成粉末。将该粉末与100.5克99%磷酸混合并蒸馏得到沸点为35-43℃(7mmHg)分成两层的馏分。将有机相(26.9克)再蒸馏得到23.3克(69.4%)的2-甲氧基四氟丙酸(1H NMR)，沸点55-60℃(7mmHg)。实施例10在如下压力下进行实施例9的合成。向冷却到0℃的100毫升不锈钢搅拌反应器中装入32.8克氢氧化钠水溶液和50.1克甲醇。将反应器冷却到-78℃，并将23.7克(0.143摩尔)六氟环氧丙烷在其中冷凝。除去冷浴，并开始搅拌。反应温度升高到50℃，压力达185Psig。反应1小时完全，但继续搅拌1小时。用3克50%氢氧化钠水溶液中和反应混合物。蒸发除去低沸点物质，用40.7克99%磷酸与得到的白色固体(40.6克)结合并蒸馏得到17.1克(67.9%)的2-甲氧基四氟丙酸(1H NMR)沸点55-60℃(7mmHg)。实施例11这个实施例说明在单一反应器中不分离或提纯中间产物，从六氟环氧丙烷制备1，2，2，2-四氟乙基甲基醚。用六小时在室温下将六氟环氧丙烷(12.4克，0.075摩尔)鼓泡通入100.0克25%在甲醇中的甲醇钠和60.0克水的混合物中。将反应混合物搅拌过夜并用18%盐酸溶液(97.0克)中和。将低沸点物质蒸发后，剩余固体(32.3克)溶于水(150毫升)中，加入二甘醇(49.8克)并逐渐将得到的溶液加热到300℃以便将就地生成的2-甲氧基四氟丙酸脱羧。收集在干冰冷阱的产物(0.1克)，纯度为98%(GC，NMR)。权利要求1.一种制备1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚的方法，包括(a)将六氟环氧丙烷与甲醇反应生成2-甲氧基四氟丙酸甲酯；(b)水解步骤(a)的产物生成2-甲氧基四氟丙酸；(c)将所说的酸脱羧生成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚；(d)氯化所说醚生成CF3CFHOCHCl2；和(e)将步骤(d)的产物与氟化剂反应生成1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚。2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的产物在含水碱中通过加热水解生成2-甲氧基四氟丙酸。3.根据权利要求1的方法，其中将步骤(b)中得到的酸在二元醇和含水碱存在下加热脱羧。4.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)和(c)在相同反应器中进行而不用分离或提纯中间产物。5.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)至(c)在相同反应器中进行而不用分离或提纯中间产物。6.根据权利要求1的方法，其中所述的步骤(d)中的氯化在紫外线灯光或白炽灯光照射下通过步骤(c)形成的醚与氯气反应进行。7.根据权利要求6的方法，其中所述的氯化生成一种CF3CFHOCH2Cl，CF3CFHOCHCl2和CF3CFHOCCl3的混合物，并且所述的氯化一直进行直到在反应混合物中既无步骤(c)中生成的醚也无CF3CFHOCH2Cl存在为止，从而生成CF3CFHOCHCl2和CF3CFHOCCl3的混合物。8.根据权利要求7的方法，其中所述的方法还包括还原CF3CFHOCCl3生成CF3CFHOCHCl2的步骤。9.根据权利要求8的方法，其中所述的还原在低级链烷醇的存在下用紫外线灯照射反应物进行。10.根据权利要求1的方法，其中所述的氟化剂是在有五氯化锑存在下的三氟化溴或氟化氢。全文摘要一种用六氟环氧丙烷作为起始物质的制备desflurane，即1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚的改进方法。六氟环氧丙烷的优点是其相对廉价和周围环境是可以接受的。文档编号C07C43/12GK1083466SQ9310317公开日1994年3月9日 申请日期1993年2月20日 优先权日1992年8月14日发明者L·A·罗佐夫, C·黄, G·G·弗尼斯 申请人:安娜奎斯特有限公司