芳乙胺和取代的芳乙胺的制备方法

专利名称：芳乙胺和取代的芳乙胺的制备方法技术领域：本发明公开了一种通过氢化还原(α-氯-α-肟基)乙酰苯和取代的(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备芳乙胺的方法。取代和未取代的芳乙胺是重要的工业用化学中间体。它们用于制备药物活性化合物，且在某些情况下它们本身就是药物活性物。例如苯乙胺和对-羟基苯乙胺(酪胺)有拟交感(释放肾上腺素)作用。酪胺也是麻醉剂的一个成份，可用作制备其它药物活性化合物或组合物的中间体或代用品。酪胺盐酸盐是用于制备降脂苯酰，一种抗胆甾醇剂的重要的药用中间体。羟基酪胺(3-羟酪胺)是重要的药物神经抑制传递剂。它是Dopastat和盐酸多巴胺中的活性成份，也是自然界存在的降肾上腺素的直接母体的代表。因为芳乙胺的重要性，关于它们的合成是众所周知的，其中有U.S.Patents 1，995，709;2，567，906;2，505，645;2，784，228;and 3，966，813;Journal of Medicinal Chemistry，vol.25，p.1442(1982);J.Chem.Society，Vol.95，p.1127(1909);J.Amer.Chem，Society，Vol.55，p.3389(1933)，and Hakko Koqaku Kaishi，Vol.55(2)，pp.68-74(1977).美国专利5，041，699(转让给Hoechst Celanese Corporation)描述了由乙酰苯合成芳乙胺的方法。乙酰苯首先转化成α-肟基乙酰苯，然后氢化成芳乙胺。待审批的美国专利申请07/630，127(申请日1990年12月19日)描述了在含水反应介质存在下通过氢化还原α-肟基乙酰苯合成芳乙胺盐酸盐的方法。人们对改进的、低成本地制备芳乙胺的方法，最好从易得的原料或可方便且经济制得的原料如(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备苯乙胺的方法仍频感兴趣。(α-卤代-α-肟基)乙酰苯的合成是已知的。例如美国专利申请书07/801，999(1991年12月3日递交)描述了4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(N，4-二羟基-α-氧代苯乙酰亚胺氯)。类似4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯的化合物对用氢化铝锂还原(按H.Brachwitz，Zeischrift ful Chemie’Vol.14(7)，268(1974))生产芳氨乙醇盐酸盐是已知的。本发明包括一种由(α-卤-α-肟基)乙酰苯直接制备芳乙胺及其盐酸盐的方法。该方法包括(a)提供下式(Ⅰ)的(α-卤-α-肟基)乙酰苯 式中X是选自F，Cl，Br或I的卤化物;Ar是未取代或取代的苯基或萘基，取代基选自氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，烷氧基，烷基，苯基苄基，磺酸基，亚磺酸基，其中烷基是支化或非支化的C1-C8烷基，所述的烷基、苯基和苄基的任一个都可任选用一个或多个选自氨基、羟基、磺酸基和亚磺酸基的取代基取代且所述的苯基和苄基的取代基任选用C1-C8烷基或C1-C8烷氧基或两者取代;(b)将步骤(a)中的乙酰苯化合物与氢气在基本上无水的有机酸溶剂中在基本无水条件下和在含载于惰性载体上的过渡金属催化剂存在下进行反应，以消耗5当量的氢气;和(c)除去催化剂并分离芳乙胺。反应步骤最好是在同一容器中进行。本发明在一实施方案中提供一种按方案1所述的直接转化(α-卤-α-肟基)乙酰苯成芳乙胺的方法 其中X和Ar定义同上。作为举例，当X是Cl和Ar是4-羟苯基时，原料化合物是4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(下述的式2)，产品是酪胺盐酸盐。方案Ⅰ的反应是催化氢化反应且在最好能溶解式Ⅰ化合物的有机酸溶剂中进行。式Ⅰ化合物在该介质中的浓度通常在约5-30%(重量)，典型约10-20%(重量)，优选12-15%(重量)。该酸溶剂是有机酸如乙酸，丙酸，丁酸，戊酸等。然而在上述步骤(b)中所选的酸必须是基本无水的，氢化条件必须是基本无水分的。术语“基本无水”是指在溶剂中限制水含量小于1%(重量)这样的无水酸可商购。基本无水分的条件通常通过维持惰性气氛来达到，这对本领域技术人员是公知的。维持惰性气氛也有助于安全操作，因为一些反应混合物在空气或氧气存在下是易燃的。此外，氧气也可能使催化剂失活。氢化反应借助载于惰性载体上的过渡金属型催化剂催化。这样的催化剂是公知的且可商购。催化活性的过渡金属催化剂包括Pt.pd，阮内Ni，Rh，及其混合物。钯和铂是优选的，最好是钯。优选的惰性载体是炭。这样的催化剂以pd/c，pt/c等市售。按式Ⅰ化合物计，催化剂的浓度通常为约0.05～20%(重量)典型地为0.5-10%(重量)，优选2-6%(重量)。氢化反应通常在约30-120℃，典型地在40-100℃，优选约50-95℃下进行。氢化过程中氢化压力一般为0-1000psi，典型地为约0-500psi，优选0-300psi。如上所述，用于步骤(b)的溶剂必须是基本无水的。这是因为式Ⅰ(α-卤-α-肟基)乙酰苯或者可能易于被卤酸结构相似的水水解(由于它们结构相似)，或者可能离子化成可二聚或分解的中间体。这样，如果溶剂不是基本无水的，溶剂中的任何水分可能导致除所希望的芳乙胺盐外还有不希望的付产品，或完全是付产品，这取决于反应中水的量。但通过使用基本无水的溶剂及在反应步骤(b)中基本无水分的条件，这类付产品的形成可显著减少或避免。在一特别优选的实施方案中，本发明的方法可通过如下所示的方案Ⅱ转化4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(式2)或酪胺(式3)来说明。 这样，将4-羟基(α-氯-α-肟基乙酰(2)放在氢化装置如高压釜中，然后将载于惰性载体上的过渡金属催化剂如10% pd/c加到其中。通过提供氮气气氛的方法使高压釜中的气氛基本无水分，该气氛然后用氢气来置换。加入基本无水的酸溶剂例如冰醋酸，氢化反应进行到消耗5当量氢气，初始温度约20℃，在反应期间上升到约70℃。除去催化剂，生产产率高达90%的酪胺。提供下列实施例来进一步说明本发明，但本发明决不受限于此。在下列实施例中g指克，ml指毫升，rpm表示每分钟转数，psi表示磅/英寸2，环境温度指21-28℃。实施例1.制备4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯该化合物按美国专利申请书07/801，999所述的方法来制备。通过安装一个1升四颈烧瓶组成亚硝酰氯发生器，该烧瓶装有机械搅拌器加亚硝酸盐溶液的进口管，气体出口管和热电偶。反应烧瓶也通过安装一个1升四颈烧瓶组成，该烧瓶装有一机械搅拌器，一个与亚硝酰氯发生器气体出口相联的气体喷射器一个热电偶和装有干冰/异丙醇的Dewar冷凝器。反应烧瓶顶部用速率约为0.5标准立方英尺/小时的干氮气冲扫以确保不形成溶剂蒸汽，No和No2的爆炸性混合物。反应烧瓶中所有气体经Deawer冷凝器排出。在反应烧瓶中加入4-羟基乙酰苯(50g，0.37moles)和含约1M HCl的异丙醚(375ml)。将乙酰苯悬浮在该醚中。将反应烧瓶冷却到约5℃。在亚硝酰氯发生器中加入盐酸(30.5%，535g，4.5moles)。将NaNo2水溶液(40%，190.4g，1.1moles)用蠕幼泵以恒速引入发生器总共用约6小时。在发生器中形成的NOCl经喷射器流入到反应烧瓶中。亚硝酸盐的加入速率与外冷却一同维持反应在约5-10℃。在加入结束时，反应中固体溶解形成棕黑色溶液。加入完毕后，发生器用氮气吹扫约1小时，将剩余的NOCl移到反应烧瓶中。在环境温度下将反应混合物静置过夜。将反应混合物移到减压蒸馏系统，并在减压(约250托)下除去溶剂，以沉积4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(产率77%)。实施例2.在乙酸中制备酪胺盐酸盐在300ml高压釜中加入10%pd/c催化剂(3.2g)和4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(8.8g)。然后用氮气吹扫3次，然后用氢气吹扫3次。用氢气加压到50psi以预还原催化剂。冰醋酸(72ml)经吹气孔加到反应器中。反应器用氢气再加压到50psi。通过以约1500rpm的转速内搅拌在大约为环境温度下开始氢化反应，但消耗约3当量氢气后，氢气消耗减慢。在约1小时将温度增至约60℃。消耗5当量氢气的总时间约为7小时。在反应后，催化剂热过滤，并冷却滤液得产品酪胺(90%产率)。权利要求1.一种制备芳乙胺氢卤酸盐的方法，该方法包括(a)提供一下式的化合物式中X是选自F，Cl，Br或I的卤化物；Ar是未取代或取代的苯基或萘基，取代基选自氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，烷氧基，烷基，苯基苄基，磺酸基，亚磺酸基，其中烷基是支化或非支化的C1-C8烷基，所述的烷基、苯基和苄基的任一个都可任选用一个或多个选自氨基、羟基、磺酸基和亚磺酸基的取代基取代且所述的苯基和苄基的取代基任选用C1-C8烷基或C1-C8烷氧基或两者取代；(b)将步骤(a)中的化合物与氢气在有机酸溶剂中，在基本无水条件下和在含载于惰性载体上的过渡金属催化剂存在下进行反应，以消耗5当量的氢气；和(c)除去催化剂并分离芳乙胺盐。2.按权利要求1所述的方法，其中所述的有机酸选自乙酸，丙酸，丁酸和戊酸。3.按权利要求1所述的方法，其中所述的有机酸是乙酸。4.按权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中在所述有机酸中所述的化合物的浓度为约5-20%(重量)。5.按权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属选自铂，钯，镍，铑，钌及其混合物。6.按权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属包括钯。7.按权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属包括铂。8.按权利要求1所述的方法，其中所述的惰性载体是碳。9.按权利要求1所述的方法，其中Ar是用羟基在对位上取代的苯基。10.按权利要求1所述的方法，其中X是Cl。11.按权利要求1所述的方法，其中所述的步骤(b)是在温度约为10-120℃下进行。12.按权利要求11所述的方法，其中步骤(b)的温度约为15-90℃。13.按权利要求11所述的方法，其中步骤(b)的温度约为20-80℃。14.按权利要求1所述的方法，其中过渡金属的量约为0.05-20%(重量)。15.按权利要求1所述的方法，其中过渡金属的量约为0.5-10%(重量)。16.按权利要求1所述的方法，其中过渡金属的量约为2-6%(重量)。17.按权利要求1所述的方法，其中所述的芳乙胺卤酸盐通过碱化进一步转化成芳乙胺。18.一种由4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备酪胺盐酸盐的方法，该方法包括(a)提供一种在基本无水的有机酸溶剂中的所述乙酰苯溶液，其浓度约为10%(重量);(b)将所述溶液与氢气在约20-80℃下，在载于惰性载体上的过渡金属催化剂存在下进行反应，以消耗约5当量氢气;(c)除去所述的催化剂并分离酪胺盐酸盐。19.按权利要求18所述的方法，其中所述的有机酸是乙酸。20.按权利要求18所述的方法，其中所述的催化剂含钯。21.按权利要求18所述的方法，其中所述的催化剂按所述的乙酰苯计约为0.05～10%(重量)。全文摘要本发明提供一种由(α-氯-α-肟基)乙酰苯直接制备芳乙胺卤酸盐的方法。该方法包括在基本无水分的有机酸中，在过滤金属催化剂存在下的氢化反应。该方法通过转化4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯到酪胺盐酸盐来说明。文档编号C07C215/46GK1077946SQ9310352公开日1993年11月3日 申请日期1993年3月30日 优先权日1992年3月30日发明者A·塔费西, B·F·乌德, J·A·穆道努富, G·N·莫特 申请人:赫希斯特人造丝公司