间-尼索地平及其合成方法

专利名称：间-尼索地平及其合成方法专利说明 本发明涉及间-尼索地平及其合成方法。 目前，经查阅国内外文献均未发现间-尼索地平及其合成方法，而尼索地平(Nisoldipine)是近年西德研制的新型二氢吡啶钙通道拮抗剂，具有强效、长效、速效心血管扩张作用。对防止冠心病、高血压病及慢性充血性心力衰竭有显著的药效，能减少因急性心肌梗塞后导致的致命性心室颤动的危险性。但其见光极易分解、分解后的产物就会失去药效。 本发明的目的就是针对尼索地平见光极易分解从而使其失去药效的缺点而改造其化学结构，首创间-尼索地平(m-nisoldipine)并经UV、IR、NMR及MS四谱确证其化学结构。 本发明是这样实现的 一、间-尼索地平化学结构式 二、间-尼索地平结构测定及结构分析 1、元素分析 实验值C% 61.62，61.61;H% 6.26，6.33;N% 7.30，7.32 计算值C% 61.84;H% 6.24;N% 7.12 2、红外光谱(SPECORD IR 75型光栅红外仪，用KBr压片法) 3330cm-1(VNH);3000cm-1(VCH);1700cm-1;1650cm-1(共轭Ve＝0);1520cm-1，1350cm-1(芳香NO2化合物的对称和反对称伸缩振动);1200cm-1，1100cm-1(醇的C-O-C偶合振动)。 3、氢核磁共振谱(VARIAN FT-80A型，80MHz，CDCL3为溶剂)化学位移用δ表示(ppm) 0.83(d，3H)，0.87(d，3H)，J＝6.4Hz侧链异丁基上二个化学不等价的CH3，1.20(m，1H)，J＝6.4Hz侧链异丁基上的次甲基-CH;2.35(S，3H)，二氢吡啶环上两个不等价CH3-;3.65(S，3H)CH3O;3.83(d，2H)侧链异丁基亚甲基-CH2-;5.12(S，1H)二氢吡啶环4位氢;5.12(宽展的单峰，1H)＞NH;7.35-3.15(m，4H)芳香环上的氢。 4、质谱(ZAB-2F型质谱仪) m/Z 388(5.97)M+;3.31(6.14)M-57(失去侧链异丁基);315(8.01)M-73(失去侧链-O-C4H9);287(8.40)M-101(失去侧链-COOC4H9);266(100.00)基峰(通过α-碎裂失去硝基苯基);210(50.12)上面基峰碎片通过麦氏重排失去-C4H9。 从所测元素分析及各光谱数据，可以肯定合成品与本品所定的结构完全一致。 三、合成路线 四、本发明间-尼索地平可用多种方法进行合成，经研究反应溶剂可用丙酮、甲醇、异丙醇、异丁醇、无水乙醇，乙醇等，从粗品到纯品可用各种溶剂重结晶，如乙醚、丙酮、乙醇、异丙醇、异丁醇等，亦可用混合溶剂。其中间体的合成包括乙酰乙酸异丁酯，乙酰乙酸甲酯，氨基巴豆酸异丁酯，氨基巴豆酸甲酯;2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸异丁酯，2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯的制备。 以下结合实例对本发明加以详细叙述。 实施例1，见合成路线(1)。 取甲苯20ml，加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置12小时，减压蒸去溶剂，加入2.9g乙酰乙酸甲酯及4ml25%浓氨水，15ml 95%乙醇回流8小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后放置过夜，过滤，得结晶。用乙醇重结晶，干燥后测熔点为133-134℃。 实施例2见合成路线(2)。 甲苯20ml，加入乙酰乙酸甲酯2.9g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置12小时蒸去溶剂，加入乙酰乙酸异丁酯4.2g和4ml 25%浓氨水15ml 95%异丁醇，回流8-12小时，冷却后，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得结晶，抽滤后，结晶用乙醇重结晶，干燥后，测熔点为133-134℃。 实施例3见合成路线(3)。 甲苯20ml，加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置20小时，减压蒸去溶剂，残余物加入15ml乙醇，溶解后加入氨基巴豆酸甲酯2.9g，回流20小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得粗品，抽滤后，粗品用乙醇重结晶，干燥后，测熔点为133-134℃。 实施例4(见合成路线4) 取甲苯20ml，加入乙酰乙酸异丁酯2.9g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置20小时，减压蒸去溶剂，残余物加入15ml乙醇，溶解后加入氨基巴豆酸甲酯4.2g，回流20小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得结晶，抽滤后，结晶用乙醇重结晶，干燥后，测熔点为133-134℃。 实施例5见合成路线(5)。 2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯的合成加入乙酰乙酸甲酯63.1g，间-硝基苯甲醛48g，滴加哌啶0.3-1ml，外用冰盐浴冷却，温度控制在0-5℃，加毕，搅拌4小时，室温放置过夜，抽滤、水洗、烘干，熔点为153-154℃。 间-尼索地平的合成2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯31.25g，氨基巴豆酸异丁酯20.5g，混合后，加无水乙醇300ml，回流24小时，减压蒸馏至无馏出物为止，加100ml无水乙醇溶解，过滤，室温放置24小时，析出固体，抽滤得粗品，用95%乙醇重结晶，干燥，熔点为135.5-136.5℃。 上述反应，2-(间硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸异丁酯混合后，亦可加入异丁醇、异丙醇或丙酮等溶剂回流，其余操作同上，亦得到本品。 实施例6见合成路线(6) 2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸异丁酯的合成加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，间-硝基苯甲醛3.8g，滴加哌啶0.3-1ml，外用冰盐浴冷却，温度控制在0-5℃，加毕，搅拌4小时，室温放置过夜，抽滤、水洗、烘干。 间-尼索地平的合成将上述所得产物36.52g，氨基巴豆酸甲酯15.02g，混合后，加无水乙醇300ml，回流24小时，减压蒸馏至无馏出物为止，加100ml无水乙醇溶解，过滤，室温放置24小时，析出固体，抽滤得粗品，用95%乙醇重结晶，干燥，熔点为135.5-136.5℃。 实施例7见合成路线(7) 将间-硝基苯甲醛7.6g溶于80ml无水乙醇，然后加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，混匀后，加入氨基巴豆酸甲酯2.9g，全溶后回流加热24小时，放冷，减压蒸去溶剂，残余物加入少量乙醇，搅拌后析出固体，抽滤，洗涤得黄色固体，经乙醇重结晶得黄色晶体，熔点135.5-136.5℃。 实施例8见合成路线(8) 将间-硝苯吡啶43.5g与甲醇60ml混合，搅拌下加入氢氧化钠3.2g(溶于12ml水中)，搅拌回流10小时，蒸出部分甲醇，加水200ml，滤去未反应物。用稀盐酸酸化至PH 3左右，析出固体，干燥，用甲醇重结晶，将上产物3.3g，溴代异丁烷1.4g，异丁醇40ml混合，回流2小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于乙醚，用稀盐酸洗涤，再用水洗至中性，蒸除乙醚，粗品用乙醇重结晶，熔点133-134℃。 间尼索地平与尼索地平对比，其优点为 1、用紫外分光光度法测定尼索地平经阳光照射0.5小时，外观由亮黄色变为蓝色，经分离提纯得蓝绿色结晶，熔点为79.5-80.5℃，经UV、IR、NMR及MS四谱测定化学结构已经改变。已将尼索地平化学结构上硝基转变为亚硝基，二氢吡啶环转变为吡啶环。在相同条件下，间-尼索地平无上述现象。另测定间-尼索地平及尼索地平曝光后药理活性变化，把它们各配制成等浓度溶液后，在自然光线下放置24小时后测定，间-尼索地平抑制率为53%，而尼索地平活性全部消失。 2、间-尼索地平和尼索地平的心血管作用相比，更有其优越性。 a、光稳定性强。 b、对dp/dt max20min的抑制作用弱于尼索地平，因此，对心脏的抑制作用较弱，副作用小。 c、对麻醉兔仅用90μg/kg，20min即开始降压，并能持续2小时以上，说明其降压作用迅速。 d、选择性抑制氯化钙引起的兔离体主动脉条的收缩，而对专用肾上腺素所致的收缩无影响，此为其优点。 e、5ug/kg即能显著增加豚鼠Langendorff心脏的冠脉血流量，说明其小剂量即有显著扩张冠脉作用，又因其仅有轻度抑制心脏收缩作用，故其可望成为治疗冠心病心肌缺血的理想药物。 f、1μg/kg与等量尼索地平相比，其降低总外周血管阻力(TPR)作用较强。 g、1μg/kg及3μg/kg间-尼索地平比尼索地平提高心脏指数更为显著。 总之，间-尼索地平比尼索地平在治疗冠心病、心肌缺血、高血压病、心力衰竭及心原性休克等方面更有优越性。此外，由于间-尼索地平光稳定性强，原料价廉易得，合成工艺较简单，是治疗上述疾病的理想药物。权利要求1、一种间-尼索地平化学结构式为其制备方法为在反应器中加入一定量的甲苯，再加入乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸异丁酯中一种、及间硝基苯甲醛、放置一定时间后，减压蒸去溶剂，再加入一定量乙酰乙酸异丁酯、乙酰乙酸酯中的一种及25%浓氨水或氨基巴豆酸酯、醇，回流8-12小时，冷却，蒸去溶剂，剩余物加醇溶解后，放置过夜，抽滤、结晶，用醇重结晶、干燥。2、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为取甲苯20ml，加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置12小时，减压蒸去溶剂，加入2.9g乙酰乙酸甲酯及4ml 25%浓氨水，15ml 95%乙醇回流8小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后放置过夜，过滤，得结晶，用乙醇重结晶，干燥后测熔点为133-134℃。3、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为将甲苯20ml，加入乙酰乙酸甲酯2.9g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置12小时蒸去溶剂，加入乙酰乙酸异丁酯4.2g和4ml 25%浓氨水15ml 95%异丁醇，回流8-12小时，冷却后，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得结晶，抽滤后，结晶用乙醇重结晶，干燥后，测熔点为133-134℃。4、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为将甲苯20ml，加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置20小时，减压蒸去溶剂，残余物加入15ml乙醇，溶解后加入氨基巴豆酸甲酯2.9g，回流20小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得粗品，抽滤后，粗品用乙醇重结晶，干燥后，测熔点为133-134℃。5、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为取甲苯20ml，加入乙酰乙酸异丁酯2.9g，间-硝基苯甲醛3.8g，放置20小时，减压蒸去溶剂，残余物加入15ml乙醇，溶解后加入氨基巴豆酸甲酯4.2g，回流20小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得结晶，抽滤后，结晶用乙醇重结晶，干燥后，测熔点为133-134℃。6、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为将2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯的合成加入乙酰乙酸甲酯63.1g，间-硝基苯甲醛48g，滴加哌啶0.3-1ml，外用冰盐浴冷却，温度控制在0-5℃，加毕，搅拌4小时，室温放置过夜，抽滤、水洗、烘干，熔点为153-154℃。7、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸异丁酯的合成加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，间-硝基苯甲醛3.8g，滴加哌啶0.3-1ml，外用冰盐浴冷却，温度控制在0-5℃，加毕，搅拌4小时，室温放置过夜，抽滤、水洗、烘干。8、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为将间-硝基苯甲醛7.6g溶于80ml无水乙醇，然后加入乙酰乙酸异丁酯4.2g，混匀后，加入氨基巴豆酸甲酯2.9g，全溶后回流加热24小时，放冷，减压蒸去溶剂，残余物加入少量乙醇，搅拌后析出固体，抽滤，洗涤得黄色固体，经乙醇重结晶得黄色晶体，熔点135.5-136.5℃。9、根据权利要求1所述的间-尼索地平，其特征在于该制备方法为将间-硝苯吡啶43.5g与甲醇60ml混合，搅拌下加入氢氧化钠3.2g(溶于12ml水中)，搅拌回流10小时，蒸出部分甲醇，加水200ml，滤去未反应物。用稀盐酸酸化至PH 3左右，析出固体，干燥，用甲醇重结晶，将上产物3.3g，溴代异丁烷1.4g，异丁醇40ml混合，回流2小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于乙醚，用稀盐酸洗涤，再用水洗至中性，蒸除乙醚，粗品用乙醇重结晶，熔点133-134℃。全文摘要本发明涉及一种间-尼索地平及其合成方法，该结构式为间-尼索地平在其稳定性，治疗冠心病、心肌缺血，高血压病，心力衰竭及心原性休克方面更有优越性，原料价廉易得，合成工艺简单，是治疗上述疾病理想药物。文档编号C07D211/90GK1094397SQ93103759公开日1994年11月2日 申请日期1993年4月19日 优先权日1993年4月19日发明者袁凤燕, 武引文, 聂辉, 颜廷仁, 鲍春和, 陈子明, 杜玉民, 赵敬琴, 满道谦, 耿惠琳 申请人:河北医学院