7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯的制作方法

专利名称：7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯的制作方法技术领域：本发明涉及7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其酯，它们的制备方法和它们做为药物，特别是做为抗病毒活性药物的用途。1，8-桥-4-喹诺酮羧酸的抗细菌作用公开于EP-A-253235。本发明涉及通式(Ⅰ)的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其酯、水合物和盐 式中R1代表1-哌啶基或下式基团 式中A代表式-NR7基团，氧原子或-CH-2基团其中R7代表氢或直链或支链的不超过6个碳原子的烷基或被羟基或苯基取代的该烷基，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、环己基、苯基或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基，R2代表氢;或代表不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基;或代表不超过6个碳原子的直链/支链的烷基或被苯基、羟基、卤素、或最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基取代的该烷基;或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基或被囟素或不超过3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基单取代的这些基团;R3代表氢、苯基、三氟甲基、不超过4个碳原子的直链或支链烷基、氟甲基或羟甲基，R4代表氢或不超过4个碳原子的直链或支链烷基。假如适合，以异构体形式存在，但不包括9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸和它的3-及4-甲基-1-哌嗪基衍生物，9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和它的2-甲基衍生物。本发明化合物的生理上可接受盐是本发明的物质与无机酸、羧酸或硫酸形成的盐。例如，特别好的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。生理上可接受的盐也可以是本发明化合物的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和胍盐。优选的本发明通式(Ⅰ)化合物及其水合物和盐是如下定义的化合物，适当时以异构体存在，式中R1代表1-哌啶基或下式基团 式中A代表-NR77基团，氧原子或-CH2-基团其中R7代表氢或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基或被羟基或苯基取代的该烷基，R5和R6是相同的或不同的氢、环己基、苯基或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基，R2代表氢，或代表不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基;或代表不超过5个碳原子的直链或支链的烷基或被苯基、羟基、氟、氯或最多2个碳原子的烷氧基或烷硫基取代的该烷基;或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，或被氟、氯、溴或最多3个碳原子的烷基或烷氧基单取代的这些基团;R3代表氢、苯基、三氟甲基、不超过4个碳原子的直链或支链烷基、氟甲基或羟基甲基，R4代表氢或不超过4个碳原子的直链或支链烷基。特别优选的通式(Ⅰ)化合物及其水合物、盐是如下定义的化合物，适当时以异构体形式存在式中R′代表1-哌啶基，或下式基团 式中A代表式-NR7基团，氧原子或-CH2-基团。其中R7代表氢或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基或被羟基或苯基取代的该烷基，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、环己基、苯基或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基，R2代表氢;或代表不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基;或代表不超过5个碳原子的直链/支链的烷基或被苯基、羟基、氟、氯、甲氧基、乙氧基或甲硫基取代的该烷基;或代表苯基、吡啶基或呋喃基，或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基单取代的这些基团;R3代表氢、苯基、三氟甲基、不超过4个碳原子的直链或支链烷基、氟甲基或羟甲基，R4代表氢原子或不超过4个碳原子的直链或支链烷基另外还发现了本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于[A]通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)化合物在碱存在下，在保护性气氛和惰性溶剂中反应，通式(Ⅱ)为 式中R2和R3具上述意义，R4具上述意义，但代表氢原子较好，和T代表卤素，氟较好，通式(Ⅲ)为式中R′具上述意义，或[B]当R2和R3代表氢原子时，先将通式(Ⅳ)的醛与通式(Ⅲ)或通式(Ⅲa)化合物，最好与通式(Ⅲa)化合物，在碱存在下反应，瞬时环化，按常规方法除去保护性基团，然后根据希望的R4，按常规方法酯化或水解。通式(Ⅳ)为 R4具上述意义，但代表氢较好，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)为式中R′具上述意义，和W具R′的上述意义，但是其中有一个环氨官能团被保护基团保护，被甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基保护较好，本发明方法可通过以下反应式的举例来予以说明。本发明内容中的保护基团是来源于肽化学的基团，例如苯甲氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基或异丁氧基羰基。甲氧基羰基和乙氧基羰基较好。所有制备过程的适当溶剂是在反应条件下不变化的常规惰性溶剂。较好的包括有机溶剂醚类，例如二乙醚、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚、二氧六环或四氢呋喃;或碳氢化合物，如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或矿物油馏分;或卤代碳氢化物，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳;或二甲基亚砜;N，N-二甲基甲酰胺;六甲基磷酰胺;四氢噻吩砜;乙酸乙酯;吡啶;三乙胺;N-甲基吡咯烷;苯甲醚或甲基吡啶。也可以使用上述的混合溶剂。二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺较好。适当的碱是常规的碱性化合物。较好的包括碱金属或碱土金属氢氧化物，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺或N-甲基哌啶，或二环脒类，如1，5-二氮杂二环[3，4，0]-壬-5-烯(DBN)、1，5-二氮杂二环[3，4，0]-十一-5-烯(BBU)、1，5-二氮杂二环[3，4，0]-十一-5-烯(BBU)、或DABCO。三乙胺，二异丙基乙基胺和DABCO较好。一般地，相对于相应的1mol的羧酸，碱的用量为1mol至3mol，1至1.5mol较好。通常反应方法[A]和[B]于+0℃至+150℃进行，+0℃至+120℃较好。一般地，该反应在常压下进行。但，该反应也可在减压或加压的条件下进行(如于0.5-5巴)。水解的适当的溶剂是水或水和常规有机溶剂的混合物。较好的有机溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;或醚类如四氢呋喃或二氧六环;或二甲基甲酰胺;或二甲基亚砜;或乙酸。使用甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇之类的醇特别好。用酸进行水解反应，例如盐酸，乙酸，氢溴酸，甲磺酸，硫酸或高氯酸。通常水解反应于0℃-130℃进行，20℃至110℃反应较好。一般地，水解反应在常压下进行。但，也可在减压或加压条件下进行(如0.5至5巴)。当进行水解反应时，相对于1mol相应的酯，通常酸的用量是1至3mol，1至1.5mol较好。用反应物的摩尔量特别好。叔丁酯的水解一般用酸，如盐酸或三氟乙酸，在上述溶剂之一和/或水或它们的混合物，最好是二氧六环或四氢呋喃存在下进行。通过将常规方法，即在催化剂的存在下，在适当的上述溶剂之一中将酸和相应的醇反应进行酸的酯化反应。使用的催化剂是无机酸如硫酸，或无机酰氯如亚硫酰氯。一般地，相对于1mol反应物，催化剂用量0.01至1mol，0.5至0.5mol较好。通过文献[Houben-Weyl，"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry)，Synthese von Peptiden(Peptide synthesis)II，4th Edition，vol.15/1，15/2，Georg Thieme Verlag]的方法消除氨基保护基团，用苯甲醚-三氟乙酸较好。通式(Ⅱ)的化合物已知于文献[与EP 253，235 A1联接;J.Hetercocycl.J.Chem.28，1067(1991)]或是新化合物，通过通式(Ⅴ) (式中R8代表C1至C4烷基)，和通式(Ⅵ)的α-卤代羰基化合物反应制得， 式中R2和R3具上述意义;B代表卤素，溴较好。反应在上述的溶剂和碱中进行，在二甲基甲酰胺和碳酸中进行较好，或通过将通式(Ⅶ)的化合物 (式中，R8具上述意义，R9代表C1至C4烷氧基)与通式(Ⅷ)的化合物反应制得， 式中R3具上述意义;R10代表氢原子或C1至C4烷基，反应在上述溶剂之一中进行，乙醇较好，并且必要时在上述胺的存在下进行，然后用二甲氧基乙烷和氢化钠将其转化为通式(Ⅸ)的化合物， 式中R8，R3和R10具上述意义，根据常规方法，用臭氧氧化打开双键给出羰基，最后进行如上述的环化反应，在上述R2和R3的其它取代基的情况下，根据常规方法改变所述反应。与通式(Ⅷ)的化合物的反应在常压，-20℃至+30℃温度范围内，最好在0℃至室温进行。一般地，臭氧氧化反应在保护性气体保护下，于-78℃，甲醇/二氯甲烷的混合溶剂中进行。通式(Ⅶ)和(Ⅷ)在有些情况下是已知的，或可根据常规方法制得。通式(Ⅸ)的化合物大多数是新的，且可根据上述方法制得。通式(Ⅴ)和(Ⅵ)是已知的或可根据已知方法制得(参见EP-A-253，235)。通式(Ⅲ)和(Ⅲa)也是已知的，在某些情况下可购得或能通过常规方法制得。通式(Ⅳ)的醛本身是已知的或可根据文献公布的方法制得[EP-A-253，234]。本发明化合物还显示意外的有用的药学作用谱。惊人的是，它们适用于病毒引起的疾病的治疗。通式(Ⅱ)的中间体也显示此作用谱。在乙型肝炎病毒DNA感染肝肿瘤细胞(HEP G2.2.15)中进行药物活性测定。根据文献[Sells，M.A.;Chen.M.L.，Acs，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.pp1005-1009，Vol.84(1987)]描述的HBV检测系统，测定得下列实例的结果已转化的肝肿瘤细胞(HEP G2.2.15)与各种浓度的相应化合物一起培养。根据本发明，已转化的肝肿瘤细胞数(HEP G2.2.15)与化合物浓度呈线性，显示上清液病毒性的HBV-DNA的减少和HBs Ag水平的下降。进一步发现，本发明的化合物导致肝炎病毒复制中间体的减少。在PEG沉淀之后，测定细胞组织上清液HBV-DNa的浓度。这是通过用非放射性标记的HBV基团组的DNA标本测定的[Pauly，P.1982，Ph.D.Thesis，University of Gottingen，F.R.G.;Kochel et al.，1990，EMBL，Accession No.X 51790]。同时，通过商业上可行的Elisa测试的手段，测定对HBs Ag形成的作用。IC50值是在上述测试条件下，上清液HBV-DNA50%抑制率的物质浓度。表A制备例号 IC50(μM) SI1 0.1 >10033 0.5 >2038 5 ～539 0.1 >10016 5 ～20有时，本发明化合物的细胞病毒效应可通过结晶紫染色法或放射活性标记的胸腺嘧啶脱氧核苷与细胞DNA联合检测。通过HEL和MEF细胞的培养测定本发明化合物对其它细胞的作用。250μM浓度以下不影响细胞的活性。根据本发明，化合物适用的范围是例如可导致肝炎的急性和慢性病毒感染，如肝炎病毒感染;甲型和乙型肝炎病毒，巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和HIV引起的病毒感染。对漫性和急性乙型肝炎病毒感染的治疗特别有效。本发明包括药物制剂，除含无毒性、惰性可供药用的载体外，还含有一个或多个的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的化合物，或者含有一个或多个通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的活性化合物，本发明还包括上述制剂的生产方法。在上述制剂中，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物含量为总混合物的0.1至99.5%(重量)，0.5至95%(重量)较好。上述药物制剂也可以除包含通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物之外还包含其它药学活性化合物。上述的药物制剂可通过常规的已知方法进行，例如将一种或多种活性化合物与一种或多种载体混合。一般地，已证实了本发明的活性化合物，当每日用药量为体重的0.5至500mg/Kg，最好1至100mg/Kg时，对人及动物均有药效。假如用适当的数个单剂量，可获得理想结果，单剂量含有效化合物或化合物占体重的大约1至80mg/Kg，1至30mg/Kg较好。但，也可能偏离上述的剂量，这取决于治疗病体的状况和体重，病症的性状和程度，制剂的形式、给药的方式和给药的周期或间隔时间。原料化合物实例19，10-二氟-2-(2-甲氧基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 将0.7g(2.58mmol)的6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，0.892g(6.45mmol)的碳酸钾和1.183g(5.16mmol)的2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮于40ml的DMF中，氩气保护下，于90℃加热6小时。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷溶解用50ml×31N盐酸洗涤，合并有机层，水洗二次，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗产品通过硅胶(洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝10G∶1)层析，甲苯重结晶纯化。产量300mg(产率2.9%)m.p.＞230℃实例29，10-二氟-7-氧代-2-(2-丙基)-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 将2.0g(7.38mmol)乙基6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸酯氩气保护下，混浮于50ml DMF中。加入2.55g(18.44mmol)碳酸钾和2.43g(14.75mmol)1-溴-3-甲基-2-丁酮的10ml DMF溶液，于90℃加热8小时。冷却并倒入冰水中，产生沉淀，抽滤，水洗，然后用石油醚洗涤，真空干燥。通过硅胶柱层析(洗脱液二氯甲烷∶甲醇二100∶1.5)纯化，获得1.5g(产率61%)的标题化合物。m.p.170℃。实例32-叔丁基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 将2.55g(18.44mmol)碳酸钾和2.64g(14.75mmol)的1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮在氩气保护下，加入到2.0g(7.38mmol)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的100ml DMF溶液中，于90℃加热混合物4小时。真空除去溶剂，固体与水搅拌并抽滤。液相用二氯甲烷萃取，萃取液通过硫酸镁干燥，真空除去溶剂。沮产品通过硅胶(洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝100∶1.5)纯化。三氯化碳重结晶。产量1.24g(产率48%)m.p.185℃ 实例Ⅳ2-(4-氯苯基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 类似于实例1，获得标题化合物M.P.213℃实例59，10-二氟-2(4-甲氧基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 将1.9g(7mmol)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，3.2g(14mmol)2-溴-4′-甲氧基苯乙酮和2.43g(18mmol)碳酸钾于14ml DMF中，在90℃加热6小时，真空蒸去溶剂，残余物与水搅拌。通过柱层柱纯化粗产品。产量2.48g(产率89%)M.P.214℃实例62-(叔丁基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将2ml乙酸，1.3ml水和0.17ml硫酸加入到393mg(1.12mmol)得自实例Ⅲ的化合物中，该混合物回流2小时。冷却之后，加少量水，过滤得固体。用水洗。干燥，氯仿重结晶。产量230mg(产率64%)M.P.＞230℃实例79，10-二氟-2-(2-甲氧基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将9ml乙酸，6ml水和0.8ml硫酸加入到得自实例1的500mg(1.25mmol)的化合物中，回流该混合物3小时。冷却之后，过滤得固体并水洗。真空干燥得一产物。产量450mg(产率97%)M.P.＞230℃用类似于实例6和7的步骤制得表Ⅰ所列化合物; 表1 表Ⅰ 实例 R2R3M.p.℃8 -C6H4-p-Cl H >3009 -C6H4-p-OCH3H >30010 -CH(CH3)2H >230实例1110-(4-丁氧基羰基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羰酸 在3.0ml二异丙基乙基胺和2.5ml DMSO的混合物中，加入500mg(1.75mmol)6，7，8-三氟-1-呋喃基甲基-4-氧-4H-喹啉-3-羧酸和652mg(3.50mmol)1-丁氧基羰基-哌嗪，回流4小时。冷却之后，乙醚溶解混合物，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯和甲醇研制。产量282mg(产率37%)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝6.93 and 7.10(2d，J＝5 Hz;each 1H，2-H and 3-H);7.45(d，J＝12.5 Hz;1H，8-H);8.75(s，1H，5-H). 实例126，7，8-三氟-(1-(1′-甲基-乙基)-2-丙基)-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯 于4.55(14.2mmol)3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)丙烯酸乙酯和4.95ml(28.4mmol)异丙基乙基胺的20ml乙醇溶液中，于0℃逐滴加入1.41g(14.2mmol)3-氨基-4-甲基-1-戊烯的20ml乙醇溶液。于室温1.5小时之后，真空浓缩混合物，残余物于水相和二氯甲烷相中分配，用硫酸钠干燥有机相，再次浓缩。残留物溶解于20ml无水二甲氧基乙烷，于0℃逐滴加入倒含552mg(18.3mmol)的钠的氢化物(80%浓度)的45ml无水二甲氧基乙烷。于0℃1小时之后，加入4ml冰醋酸，浓缩混合物，残余物于二氯甲烷和水中分配。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，用硅胶层析，甲苯/乙酸乙酯洗脱。产量3.35g(67%); M.P.65-67℃。实例136，7，8-三氟-4-氧代-1-(1-苯基-3-丙基)-4H-喹啉-3-羧酸乙酯 通过类似于实例12的步骤，从3-氨基-3-苯基-1-丙烯制得标题化合物。产率36%; M.P.120℃. 实例141-(1-乙基-2-丙基)-6，7，8-三氟-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯 用类似于实例12的步骤，由3-氨基-1-戊烯制得标题化合物。产率50%; M.P.90℃实例159，10-二氟-3-(1-甲基-乙基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-羧酸乙酯 于-78℃，将臭氧通入3.35g(9.5mmol)得自于实例12的化合物的85ml甲醇和21ml二氯甲烷溶液中，直至溶液颜色变兰。用氮气除去过多的臭氧，加入7.5ml二甲基硫，让混合物温度回到室温，真空浓缩5小时。残余物溶解于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.31g(9.5mmol)碳酸钾处理，室温搅拌1小时。加入5ml冰醋酸和500ml的水，产生的沉淀过滤，水洗，真空干燥。产量2.50g(79%)1H-NMR(DMSO-d6)1.19(d，J＝7 Hz;3′-CH3)，1.28(t，J＝7 Hz;3H，6′-CH3)，2.99(h，J＝7 Hz;1H，3′-H)，4.24(q，J＝7 Hz;2H，6′-CH2)，6.77(s，1H，2-H)，7.56(dd，J＝8 Hz，J＝11 Hz;1H，8-H)，8.36(s;1H，5-H). 实例163-乙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羰酸乙酯 用类似于实例15的步骤，由实例14的产物制得标题化合物。产率69%1H-NMR(DMSO-d6)1.14 and 1.28(2t，J＝7 Hz;each 3H，3′-CH3and 6′-CH3)，4.24(q，J＝7 Hz;2H，6′-CH2)，6.79(s;1H，2-H)，7.55(dd，J＝8 Hz，J＝11 Hz;1H，8-H)，8.28(s;1H，5-H). 实例179，10-二氟-7-氧代-3-(1-甲基-乙基)-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将2.50g(7.5mmol)实例15的产物加入到100ml水，110ml冰酯酸和10ml硫酸的混合溶液中，加热回流4小时。冷却之后，加入适量水。产生沉淀，抽滤，真空干燥。产量1.76g(77%); M.P.253-255℃。实例183-乙基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 用类似于实例17的步骤，由实例16的产物制备标题化合物。产率68%; M.P.246℃。实例199，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将11.0g 6，7，8-三氟-1，4-二羟基-4-氧代-1-(1-甲基-2-氧-乙基)-3-喹啉羧酸加入到100ml叔丁醇与4.62g叔丁醇钾的溶液中，加热回流3小时。冷至室温，加水，酸化，产生沉淀，分离沉淀。产量8.5g; M.P.258-260℃。实例20 10-(4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。 将0.21g 9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和0.36g乙氧基羰基哌嗪加入到7.5ml二甲亚砜中，120℃加热3小时。高真空蒸去挥发性成分，残余物与乙醇搅拌。产量0.22gM.P.290-292℃实例219，10-二氟-2-(4-甲基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 用类似于实例3的步骤，用2-溴-4′-甲基-苯乙酮，获得0.52g(52%产率)的标题化合物。M.P.237℃实例222-乙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 用类似于实例2的步骤，用1-溴-2-丁酮制得0.9g(38%产率)的标题化合物。M.P.210℃用类似于实例6和7的步骤制得表Ⅱ所列的化合物表Ⅱ 实例号 R2M.p.℃23 -C2H5>23024 -C6H4-p-CH3>230实例252-[1，1-二(氟甲基)-乙基]-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 用类似于实例3的步骤，获得23%产率的标题化合物。M.P.225℃。实例262-[1，1-二(氟甲基)-乙基]-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 用类似于实例6的步骤，制得产率为85%的标题化合物。M.P.＞230℃实例279，10-二氟-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 用类似于实例15的步骤，由实例13的产物制得标题化合物。实例289，10-二氟-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 用类似于实例27的步骤，由实例27的产物制得标题化合物。实例291-(2-乙基-1-丙基-2-丙烯基)-6，7，8-三氟-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯 用类似于实例12的步骤，由3-氨基-2-乙基-1-己烯制得标题化合物。实例302-乙基-9，10-二氟-7-氧代-3-丙基-7H-吡啶并-[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 用类似于实例15的步骤，由实例29的产物制得标题化合物。实例311-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-6，7，8-三氟-7-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯 用类似于实例12的步骤，用3-氨-2-甲基-1-丁烯制得标题化合物。M.P.122℃。实例322-乙基-9，10-二氟-7-氧代-3-丙基-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 用类似于实例17的步骤，由实例30的产物制得标题化合物。M.P.170℃。实例339，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 用类似于实例15的步骤，由实例31的产物制得标题化合物。M.P.186℃实例349，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 用类似于实例的步骤，由实例33的产物制得标题化合物。实施例351-(1-(1′，1′-二甲基乙基)-2-丙烯基)-6，7，8-三氟-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯 用类似于实例12的步骤，由3-氨基-4，4-二甲基-1-戊烯制得标题化合物。实例363-(1，1-二甲基-1-乙基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯 按类似于实例15的步骤，由实例35的产物制得标题化合物。实例373-(1，1-二甲基-1-乙基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 按类似于实例17的步骤，由实例36的产物制得标题化合物。制备例例12-叔丁基-9-氟-10-(4-甲基-1-，哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸 将100mg(0.31mmol)实例6的产物，80mg(0.62mmol)的二异丙基-乙氨和93mg(0.93mmol)N-甲基哌嗪加入到2ml纯的二甲亚砜中，于氩气保护下，140℃加热3小时。冷却之后，加水适量，搅拌，过滤，水洗，真空干燥。产量88mg(产率70%); M.P.＞230℃例29-氟-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将130mg(0.30mmol)的实例11的的产物，1ml苯甲醚和10ml三氟乙酸的混合物室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，残余物与适量乙醚混合，过滤。固体溶解于水，用乙酸钠调节至PH5，通过RP-18层析，水/乙腈/乙酸洗脱。产量35mg(产率35%)1H-NMR(CF3CO2D)δ＝7.02，(s;2H，2-H and 3-H);7.88(d，J＝11 Hz;1H，8-H);8.37(s;1H，5-H). 例39-氟-10(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将1.0g(3.5mmol)-6，7，8-三氟-1-甲酰基甲基-4-氧-4H-喹啉-3-羧酸和0.7g(7.0mmol)2-甲基哌嗪加入到5ml二甲基甲砜和6ml二异丙基乙胺的混合液中，加热回流4小时。冷却之后，与适量乙醚混合，滤去溶液，用乙酸乙酯和乙酸研制残余物。为了纯化，残余物溶解于水，通过RP-18层析，水/乙腈/乙酸洗脱。产量25mg(产率2%)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.96(d，J＝6 Hz;3H，CH3);6.94 and 7.08(2d，J＝5 Hz;each 1H，2-H and 3-H);7.42(d，J＝12.5 Hz;1H，8-H);8.72(s;1H，5-H). 例410-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 按例3步骤，制得标题化合物。产率15%1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.30(d，J＝6 Hz;3H，CH3);6.98 and 7.13(2d，J＝5 Hz;each 1H，2-H and 3-H);7.48(d，J＝13 H;，1H，8-H);8.76(s;1H，5-H). 例510-(4-乙基-1-哌嗪基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将300mg(1.075mmoo)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸悬浮于8ml二甲亚砜中，加入139.8mg(1.075mmoo)1-乙基-哌嗪和240.8mg(2.15mmol)DABCO，于100℃加热1小时。反应完全后，高真空蒸去溶剂，残余物悬浮于异丙醇中，过滤得一固体，干燥。产量354mg(产率85%)按类似于例1-5的步骤，制得表1，2，3，4，5和6所列的化合物，在酯(R4≠H)的情况下，直接用相应后者的酯反应 表1 例号 R5R6R7M.p.℃ 产率(%)6 H H -CH2-C6H5237 827 H H -(CH2)2-OH 183 838 H H H3C-CH(OH)-CH2- 238 649 H H -CH(C6H5)-CH3210 5010 H -C6H5H 242 3711 H -C6H11H 195 5312 -H3C -H3C H >250 7313 H -C2H5H 170 3914 H -C(CH3)3H 145 31表2 例号 R5R6M.p.℃ 产率(%)15 -CH3-CH3>251 5116 H H >265 83 例号 R5R6R7R' M.p.℃ 产率(%)18 H H -CH3o-OCH3>230 2319 H H H o-OCH3>230 2520 -CH3-CH3H o-OCH3>230 9621 H H -CH3H22 H H H H23 -CH3H H m-CH3>230 41 表5 例号 R2R4R5R6R7类似于例 M.p.℃ 产率(%)24 -C(CH3)3-C2H5-CH3H H 1 110 7025 -C(CH3)3-C2H5H H -CH31 160 5726 -CH(CH3)2-C2H5H H -CH31 103 5527 -CH(CH3)2H H H -CH31 >230 5028 -CH(CH3)2H -CH3H H 1 >230 1729 -CH(CH3)2H -CH3-CH3H 1 >230 25 例342-叔丁基-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 类似于例1，用2，6-二甲基哌嗪制得96mg(产率54%)的标题化合物。M.P.＞230℃例352-叔丁基-9-氟-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 类似于例1，用2-甲基-吡嗪制得72mg(产率58%)的标题化合物。M.P.＞230℃例362-叔丁基-9-氟-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 类似于例1，用哌嗪制得90mg(产率37%)的标题化合物。M.P.＞230℃例3710-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(4-氯苯基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯盐酸盐 将0.4g(1mmol)2-(4-氯苯基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，0.31g(1.6mmol)3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷(和0.22g(2mmol)1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷加入到10ml N-甲基吡咯烷酮溶液中，于140℃加热2小时。混合物悬浮于水中，滤取粗产物。通过柱层析纯化。0.4g的产物与3.7ml甲醇和3.7ml的浓盐酸混合液搅拌2小时。高真空蒸去溶剂，残余物与异丙醇搅拌。产量0.23gM.P.271℃(分解)。例3810-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-2-(4-甲氧苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯盐酸盐 类似于例37，由9，10-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-羧酸乙酯制得标题化合物。M.P.250℃(分解)按类似于例5，37和38的步骤制得表7所列的化合物表7 按图中给出的例子的步骤制得表8所列的化合物表8 例号 R2R5R6R7类似于例 M.p.℃ 产率(%)40 -CH(CH3) H H H 1 >230 4441 -C2H5H H H 1 >230 4342 -C2H5-CH3H H 1 >230 4743 -C2H5-CH3-CH3H 1 >230 7544 -C2H5H H -CH31 >230 35例459-氟-3-(1-甲基-乙基)-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-哌啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将307mg(1.0mmol)例17的产物，5ml二甲基亚砜，1.7ml二异丙基乙按类似于例45的步骤制得标题化合物。产率25%。按类似于例45的步骤，制得表9所列的化合物表9 例号 R3R5R7产率 (%)48 -CH(CH3)2-CH3H 5549 -C2H5H H 5850 -C2H5-CH3H 43以上化合物有1H-NMR图谱数据。按类似于例1步骤，制得表10所列的化合物 基胺和172mg(2.0ml)哌嗪加热回流4小时。冷却之后，加入50ml乙醚，抽滤得沉淀，乙醚洗涤，真空干燥。产量298mg(80%)。例463-乙基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 按类似于例45的步骤制得标题化合物。产率23%例473-乙基-9-氟-10-(N-吗啉基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 表10 例532-(1，1-二(氟甲基)-1-乙基]-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐 将200mg(0.56mmol)例26的产物，145mg(1.12mmol)异丙基乙基胺和1.92mg(1.68mmol)2，6-二甲基哌嗪加入到2ml无水二甲亚砜中，于140℃加热4小时。冷却后，与15ml乙醚混悬，抽滤得一沉淀，乙醚洗涤。固体物溶解于1.5ml浓盐酸中，加75ml乙醇，混合物搅拌过夜。抽滤得一产物，高真空干燥。获得51mg(产率19%)的标题化合物。M.P.＞230℃。例542-[1，1-二(氟甲基)-1-乙基]-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐 按类似于例53的步骤，获得标题化合物89mg(产率34%)。M.P.＞230℃。例559-氟-2-甲基-10(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 将200mg(0.72mmol)按EP253235例13的类似方法制备的起始原料，悬浮于6ml二甲基亚砜、174mg(1.43mmol)二异丙基乙胺和215mg(2.15mmol)2-甲基哌嗪混合液中，氩气保护下，于140℃加热5小时。冷却之后，真空除去二甲亚砜。残余物悬浮于适量水中，调节PH3。抽滤得一沉淀，真空干燥，获得97mg(产率38%)标题化合物。M.P.＞230℃。按类似于例1的步骤，制得表11所列的化合物表11 例号 R5R6R7M.p.℃ 产率(%)56 -CH3-CH3H >230 6457 -CH3H H >230 50 按类似于例45的步骤，制得表12所列的化合物 表12 例782-叔丁基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐 将5.5g(13.71mmol)例1的产物溶解于57ml浓盐酸中。加入1.6升乙醇，搅拌混合液过液。抽滤沉淀物，高真空干燥。产量4.2g(产率70%); M.P.＞230℃。权利要求1.如下通式的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物和它们水合物、盐，式中R1代表1-哌啶基或下式基团A代表式-NR7基团，氧原子或-CH2-基团其中R7代表氢或直链或支链的不超过6个碳原子的烷基或被羟基或苯基取代的该烷基，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、环己基、苯基或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基，R2代表氢；或代表不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基；或代表不超过6个碳原子的直链/支链的烷基或被苯基、羟基、卤素、或最多3个碳原子的直或支链烷氧基或烷硫基取代的该烷基；或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基或被卤素或不超过3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基单取代的这些基团；R3代表氢、苯基、三氟甲基、不超过4个碳原子的直链或支链烷基、氟甲基或羟甲基，R4代表氢或不超过4个碳原子的直链或支链烷基，它以消旋或光学异构体的形式存在，但不包括9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸和它的3-及4-甲基-1-哌嗪基衍生物，9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及它的2-甲基衍生物。2.根据权利要求1的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪羧酸衍生物，式中R1代表氟，1-哌嗪基或下式基团式中A代表式-NR7基团，氧原子或-CH2-基团其中R7代表氢或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基或被羟基或苯基取代的该烷基，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、环己基、苯基或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基，R2代表氢，或代表不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基;或代表不超过5个碳原子的直链或支链的烷基或被苯基、羟基、氟、氯或最多2个碳原子的烷氧基或烷硫基取代的该烷基;或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，或被氟、氯、溴或最多3个碳原子的烷基或烷氧基单取代的这些基团;R3代表氢、苯基、三氟甲基、不超过4个碳原子的直链或支链烷基、氟甲基或羟甲基，R4代表氢或不超过4个碳原子的直链或支链烷基。3.根据权利要求书1的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物R1代表1-哌啶基，或下式基团式中A代表式-NR7基团，氧原子或-CH2-基团，其中R7代表氢或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基或被羟基或苯基取代的该烷基，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、环己基、苯基或直链或支链的不超过4个碳原子的烷基，R2代表氢;或代表不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基;或代表不超过5个碳原子的直链/支链的烷基或被苯基、羟基、氟、氯、甲氧基、乙氧基或甲硫基取代的该烷基;或代表苯基、吡啶基或呋喃基，或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基单取代的这些基团;R3代表氢、苯基、三氟甲基、不超过4个碳原子的直链或支链烷基、氟甲基或羟甲基，R4代表氢原子或不超过4个碳原子的直链或支链烷基。4.权利要求1的7-氧-7H吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于[A]通式(Ⅱ)的化合物(式中，R2，R3和R4具上述意义;T代表卤素)与通式(Ⅲ)的化合物式中，R′具上述意义，在保护性气体中，在碱的存在下在惰性溶剂中反应，或[B]当R2和R3代表氢时，通式(Ⅳ)的醛(式中，R4具上述意义)也与通式(Ⅲ)或(Ⅲa)的化合物在碱存在下，惰性溶剂中瞬时环合，按常规方法除去保护基团，然后根据期望的R4，按常规方法进行酸化反应或水解反应，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)为式中，R1具上述意义和W具R′的上述意义，但是其中有一个环氨基官能团被保护基团保护。5.用权利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物控制疾病。6.用权利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物控制病毒感染。7.用权利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物控制肝炎。8.包含权利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的药物。9.包含权利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的抗病毒药物。10.将权利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于药物生产。全文摘要本发明涉及7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯，它们的制备方法和作为药物，特别是抗病毒活性药物的用途。文档编号C07D498/04GK1079744SQ9310407公开日1993年12月22日 申请日期1993年4月2日 优先权日1992年4月2日发明者S·施奈德, S·巴特尔, M·卢佩特, M·施里瓦, T·J·舒尔兹, R·努曼 申请人:拜尔公司