含喹啉和喹唑啉衍生物的药用组合物及其新化合物的制作方法

专利名称：含喹啉和喹唑啉衍生物的药用组合物及其新化合物的制作方法技术领域：本发明涉及含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎剂，特别是治疗关节炎的药剂;涉及用作抗炎剂的新喹啉衍生物或其盐。关节炎是关节的炎性疾病，其主要实例有在关节中观察到炎症的类风湿关节炎及其类似疾病。其中，类风湿关节炎，也称慢性风湿病，是多关节炎慢性病，它的主要损伤是关节囊内层滑膜的炎性变化。关节炎和类风湿关节炎是进行性的，并引起关节疾病和关节变形、强直等。如不进行有效的治疗，病情恶化，常引起严重的运动障碍。迄今为止，在上述关节炎的治疗中，一直采用下述药物进行化学治疗类固醇类，如肾上腺皮质激素(如可的松等)等;非甾体抗炎剂，如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛等;金制剂和如硫代苹果酸金等;抗风湿剂，如氯喹制剂、D-青霉胺等;抗痛风药，如秋水仙碱等;免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、盐酸左咪唑等;等等。然而，用于化学治疗的药物存在一些问题，例如严重的副作用(这些副作用使它们难以长期使用)、效果不佳、对已有症状的关节炎无效。因此在关节炎的临床治疗中一直需要低毒、高效的防治关节炎药物。本发明的目的之一是提供新的含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎剂。本发明的目的之二是提供用作抗炎剂的新的喹啉或喹唑啉衍生物。本发明的目的之三是提供制备上述喹啉或喹唑啉衍生物的方法。本发明的上述目的和其它目的及优点，从下面的描述中对专业人员是显而易见的。本发明人已发现在其2-位通过亚甲基连接有任意氧化的硫原子、氧原子或亚烷基的喹啉或喹唑啉衍生物具有抗关节炎活性、抗炎活性、退热活性和止痛活性、抗IL-1活性、抗原反应性T细胞生长抑制活性等等，因此可用作抗炎剂。于是完成了本发明。也就是说，本发明提供了(1)含有式(Ⅰ)化合物或其盐的抗炎剂 式中Y是氮原子或C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子、氧原子或-(CH2)q-(其中q是整数1至5);R是任意取代的烃基或环碳原子与X相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;k是0或1;(2)式(Ⅰ′)化合物或其盐 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-(其中q是整数1至5);R是任意取代的烃基或环碳原子与X相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;k是0或1;(3)制备式(Ⅰ-1)化合物或其盐的方法 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的酸羧基);Z是任意氧化的硫原子;R是任意取代的烃基或环碳原子与Z相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;该方法包括将式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物反应，必要时对产物进行氧化，式(Ⅱ)为 式中Q′是离去基团，Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)，A环和B环均可任意地带有至少一个取代基，k是0或1;式(Ⅲ)为式中R是任意取代的烃基或环碳原子与硫原子连接的任意取代的杂环基;(4)制备式(Ⅰ-2)化合物或其盐的方法 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);R是任意取代的烃基或环碳原子与-(CH2)q-(其中q是整数1至5)相连接的任意取代的杂环基;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;该方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，并对反应产物进行还原，式(Ⅳ)为 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Q2是卤原子;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;式(Ⅴ)为式中R是任意取代的烃基或环碳原子与-(CH2)q-(其中q是整数1至5)相连接的任意取代的杂环基。式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的烃基实例是脂肪族链状烃基、脂肪族环状烃基、芳烃基等。脂肪族链状烃基包括直链或支链脂肪族烃基，如烷基，优选C1-10烷基;烯基，优选C2-10烯基;C2-10炔基等。烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烯基的优选实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。炔基的优选实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。脂肪族环状烃基包括饱和或不饱和脂环烃基，如环烷基、环烯基、环二烯基等。环烷基的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.1]癸基等。环烯基的优选实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。环二烯基的优选实例包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。芳烃基包括单环或稠多环芳烃基。其优选实例包括C6-14芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。其中优选苯基、1-萘基、2-萘基等。式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的杂环基指的是芳杂环基，或饱和或不饱和的非芳杂环基(脂族杂环基)，所述杂环基都具有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子作为构成环系的原子(成环原子)。所述杂环基通过其成环碳原子与前面定义为Ⅹ的基团相连。芳杂环基包括芳单杂环基、芳稠杂环基等。芳单杂环的优选实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。芳稠杂环基的优选实例包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氧硫杂蒽基、硫茚基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基，等等。非芳香杂环基团的优选实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂茂烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等。上述的脂肪族链烃基、脂肪族环烃基、芳香族烃基和杂环基等均可具有至少一个，优选1至3个适宜的取代基。所述取代基的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、芳烷基、氨基、N-单取代的氨基、N，N-二取代的氨基、脒基、酰基、氨甲酰基、N-单取代的氨甲酰基、N，N-二取代的氨甲酰基、氨磺酰基，N-单取代的氨磺酰基、N，N-二取代的氨磺酰基、羧基、具有C1-6烷氧基的低级烷氧羰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、C1-6烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、卤素等。当式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)或(Ⅳ)的化合物是喹啉衍生物，即Y代表C-G时，由G代表的酯化羧基的实例包括烷氧羰基和芳烷氧羰基。烷氧羰基中的烷基的实例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。芳烷氧基羰基中的芳烷基指的是具有芳基作为取代基的烷基(芳烷基)。该芳基的实例包括苯基、萘基等。芳基可以有与R代表的芳基上的取代基相同的取代基，作为烷基，C1-6烷基是优选的。芳烷基的优选实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中更优选苄基、苯乙基等。由X和Z代表的任意氧化的硫原子包括硫基、亚硫酰基和磺酰基。式(Ⅱ)中由Q′代表的离去基团的实例包括卤素，优选氯、溴或碘;通过酯化而活化的羟基，如有机磺酸残基(例如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)和有机磷酸残基(例如二苯基磷酰氧基、二苄基磷酰氧基、二甲基磷酰氧基等);等等。式(Ⅳ)中由Q2代表的卤原子的实例包括氯、溴和碘。在式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)和(Ⅳ)中的环A和环B可具有一个或多个取代基。所述取代基的实例包括卤素、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羟基、任意取代的硫羟基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基和任意取代的芳环基。作为取代基的卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。任意取代的烷基可以是任何直链、支链或环状的C1-10烷基、例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。任意取代的羟基的实例有羟基、具有适宜取代基(尤其是用作羟基保护基的基团，例如烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等)的羟基。烷氧基的实例包括C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烯氧基的实例包括C1-10烯氧基，例如烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯基甲氧基、2-环己烯基甲氧基等。芳烷氧基的实例包括苯基C1-4烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基等。酰氧基的优选实例包括C2-4烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基等。芳氧基的实例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。任意取代的硫羟基的实例有硫羟基、具有适宜取代基的硫羟基(尤其是用作硫羟基保护基的基团，例如烷硫基、芳烷硫基、酰硫苯等)。烷硫基的优选实例包括C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。芳烷硫基的实例包括苯基C1-4烷硫基，例如苄硫基、苯乙硫基等。酰硫基的实例包括2-4烷酰硫基，如乙酰硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基、异丁酰硫基等。任意取代的氨基的实例有具有1或2个选自C1-10烷基、C1-10烯基和芳基的取代基的氨基，例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、环己基氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基等。任意取代的酰基的实例有甲酰基;与C1-10烷基、C1-10烯基或芳基相连的羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚酰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基、烟酰基等。任意酯化的羧基的实例有羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基等。烷氧羰基中烷基的实例包括C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。芳烷氧羰基中的芳烷基指的是具有取代基芳基的烷基(芳基烷基)。芳基的实例包括苯基、萘基等。这些基团可以具有与由R代表的上述芳环基上的取代基相同的取代基。作为烷基，优选C1-6烷基。芳烷基的优选实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基甲基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中优选苄基和苯乙基。任意取代的芳环基的实例有C6-14芳烃基，如苯基、萘基、蒽基等;芳杂环基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等。A环和B环的取代基可以在每个环的任何位置上，且可以相同或不同。取代基的数目为1至4。当A环或B环的取代基彼此相邻时，这两个取代基可以连接在一起形成一个下式的环式中m是整数3至5，n是整数1至3。形成的环包括与苯环碳原子一起形成的5至7元环。式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ′)化合物是新化合物。式(Ⅰ′)化合物的优选实例包括6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亚磺酰甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2);6，7-二甲氧基-4-(4-甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例33);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例35);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例36);6，7-二甲氧基-4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例69);6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例72);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例87);2-[(2-苯并咪唑基)亚磺酰甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(5-氟苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例54);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并噻唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例60);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3，4-二氢-4-氧代喹唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例64);6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例27);6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例28);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例42);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(吡啶并[1，2-a][1，3，4]三唑-5-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例66);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例41);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例53);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(6-(1H)-嘧啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例45);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3-羟基吡啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例64);6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-噻唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例47);括号中的实施例号与下文公开的相同。化合物(Ⅰ′)的最优选实例是6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯。本发明目标化合物的盐最好是药学上可接受的盐，例如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐，如钠盐、钾盐等;碱土金属盐，如钙盐、镁盐等;铝盐;铵盐等。与有机碱形成的盐的优选实例包括三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。上述的化合物(Ⅰ)可按下述方法制备。 式中Y′是氮原子或C-G′(其中G′是酯化的羧基)，其它符号的定义同前。在此方法中，在一种碱存在下，将化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)于适宜溶剂中反应，制得化合物(Ⅰ-3)。溶剂的实例包括芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如二恶烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷基)、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸、乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮，及它们的混合溶剂。碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾;碱金属盐如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等;碳酸银(Ag2CO3);胺类，如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。碱的用量为每摩尔化合物(Ⅱ)用约1至5摩尔碱。本反应通常在-20℃至150℃下进行，优选-10℃至100℃。得到的喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-3)可按已知的纯化和分离方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等进行分离和纯化。方法B在此方法中，将化合物(Ⅰ-4)，即其中X′是硫原子的式(Ⅰ-3)化合物氧化，制得化合物(Ⅰ-4) 式中P是1或2，其它符号定义同前。按常规方法，用一种氧化剂，例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过酸酯、偏高碘酸钠等，可进行该氧化反应。按化合物(Ⅰ-4)计算，当用等摩尔或更少的氧化剂时，优先生成P是1的式(Ⅰ-5)化合物;当用大于等摩尔量的氧化剂时，通过氧化P是1的式(Ⅰ-5)化合物而产生P是2的式(Ⅰ-5)化合物。该氧化反应最好在反应条件下是惰性的溶剂中进行，例如卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烃类(如苯、甲苯等)、和醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)。此反应在室温或更低的温度下，优选约-50℃至20℃下进行，通常反应0.5至10小时。按已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，可分离和纯化喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-5)。方法C 其中每个符号的定义同前。在此方法中，将醛衍生物(Ⅴ)与鏻盐(Ⅳ)缩合，得化合物(Ⅵ)，然后将其还原，得化合物(Ⅰ-2)。化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的缩合反应在一种碱存在下于适宜的溶剂中进行。溶剂的实例包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚类(如乙醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯亚砜，和它们的混合溶剂。碱的实例包括碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、醇盐(如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾等)、有机锂化合物(如甲基锂、丁基锂、苯基锂等)、氨基钠等。碱的用量最好为每摩尔化合物(Ⅳ)用约1至1.5摩尔碱。该反应通常在-50℃至100℃，优选-20℃至50℃下进行。反应时间是0.5至20小时。得到的化合物(Ⅵ)就新形成的双键而言是(E)和(Z)型异构件的混合物，分离后或不分离，将(E)和(Z)型异构体还原，得化合物(Ⅰ-2)。此还原反应按常规方法在一种催化剂存在下，并在氢气氛下于一种溶剂中进行。所述催化剂的实例包括例如钯催化剂(如钯炭、钯黑等)、铂催化剂(如二氧化铂等)、阮尼镍等。溶剂的实例包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚类(如乙醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，及其混合溶剂。氢气的压力为1至150个大气压，优选1至20个大气压。通过已知的纯化和分离方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，可分离和纯化得到的喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-2)。可按下述方法制备本发明中的起始原料(Ⅱ)和(Ⅳ)。方法D 式中每个符号的定义同前。在此方法中，在一种酸存在下，将2-氨基二苯酮衍生物(Ⅵ)与化合物(Ⅷ)于适宜的溶剂中反应，制得化合物(Ⅱ-1)。溶剂的实例包括芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸等。酸的实例包括路易斯酸(如氯化铝、氯化锌等)、对甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸等。酸的用量最好为每摩尔化合物(Ⅶ)用约0.05至0.5摩尔酸。该反应通常在20℃至200℃，优选约30℃至150℃下进行，反应时间为0.5至20小时，优选1至10小时。按已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，可分离和纯化得到的化合物(Ⅱ-1)。方法E 式中每个符号的定义同前。在这一方法中，在一种酸存在下，将2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)与乙酰乙酸酯衍生物(Ⅸ)反应，得化合物(Ⅹ)。然后溴化化合物(Ⅹ)，得2-溴甲基喹啉衍生物(Ⅱ-2)。化合物(Ⅶ)和(Ⅸ)间的反应按方法D中的相同方法进行。按常规方法，在自由基引发剂的存在下，于适宜的溶剂中进行化合物(Ⅹ)的溴化。溶剂的实例包括卤代烃，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。自由基引发剂的实例包括过氧化苯甲酰、2，2-偶氮二(异丁腈)等。自由基引发剂的用量最好为每一摩尔化合物(Ⅹ)用约0.001至0.01摩尔。此反应通常在20℃至150℃，优选约30℃至100℃下进行。反应时间为0.5-20小时，优选1-10小时。通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，可分离和纯化所得的化合物(Ⅱ-2)。方法F 式中每个符号的定义同前。在此方法中，将2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)与卤乙腈衍生物(Ⅺ)反应，制得2-卤甲基喹唑啉衍生物(Ⅱ-3)。在一种酸存在下，用过量的化合物(Ⅺ)作为溶剂，进行化合物(Ⅶ)和(Ⅺ)之间的反应。作为所述的酸，可采用方法D中所述的那些酸。酸的用量是每1摩尔化合物(Ⅶ)用约1至5摩尔，优选1至2摩尔酸。反应时间通常是0.5-30小时，优选1-10小时。反应温度通常为20℃至200℃，优选约30℃至150℃。通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，可分离和纯化所得到的喹唑啉衍生物(Ⅱ-3)。方法G 式中每个符号的定义同前。在此方法中，将2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)与乙腈反应，得2-甲基喹唑啉衍生物(Ⅻ)。化合物(Ⅻ)然后经溴化反应，制得2-溴甲基喹唑啉衍生物(Ⅱ-4)。按方法F的相同方法进行化合物(Ⅶ)与乙腈的反应。按方法E中化合物(Ⅹ)的溴化方法进行化合物(Ⅻ)的溴化。通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，能分离和纯化喹唑啉衍生物(Ⅱ-4)。方法H 式中每个符号的定义同前。在此方法中，分别氧化通过方法D、E、F和G得到的化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)和(Ⅱ-4)，得化合物(Ⅱ-5)。用一种氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过酸酯、偏高碘酸钠等，按相同的方法进行该氧化反应。氧化剂的用量是每一摩尔化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)或(Ⅱ-4)，用1至5摩尔、优选1至3摩尔。最好在反应条件下为惰性的溶剂中进行氧化反应。所述溶剂的实例是卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烃(如苯、甲苯等)和醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)。该反应一般在-10℃至150℃，优选0℃至100℃下进行，反应时间通常为0.5-10小时。通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配、色谱法等，能分离和纯化所得的喹啉1-氧化物衍生物或喹唑啉1-氧化物衍生物(Ⅱ-5)。方法I 式中每个符号的定义同前。在此方法中，将式(Ⅱ-6)化合物与相应量的三苯基膦反应，得式(Ⅳ)化合物的盐衍生物。在一溶剂中，例如芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、乙腈和它们的混合溶剂中，进行上述反应。该反应在10℃至200℃，优选30℃至150℃下进行0.5至50小时。方法J 式中每个符号的定义同前。在此方法中，将式(Ⅰ-6)水解，得到化合物(Ⅰ-7)。按常规方法于水或含水溶剂中进行水解反应。适用的含水溶剂的水与醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氢呋喃或二噁烷)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮混合物。该反应在一种碱(如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)或一种酸(如盐酸、硫酸、乙酸或氢溴酸)存在下进行。酸或碱的用量最好过量，按化合物(Ⅰ′a)计算，碱为1.2至6当量，酸为2至50当量。反应通常在约-20℃至150℃、优选约-10℃至100℃下进行。本发明提供的化合物及其盐具有抗炎活性及退热和止痛活性。此外，在能产生类似于风湿性关节炎症状的佐剂关节炎的哺乳动物实验模型中，也观察到了优良的抗关节炎活性。另外还观察到抗IL-1活性和抗原反应性T细胞生长抑制活性，这些活性揭示了本发明化合物的抗炎活性的作用机制。本发明化合物是低毒性的，例如，将实施例36、45、47、54和64中制备的化合物以300mg/kg的剂量口服给予小鼠，未见有死亡。因此，本发明化合物可用作人和其它哺乳动物的抗炎剂，尤其是作为治疗产生炎性症状的关节炎药物。本发明化合物(Ⅰ)与药理上可接受的载体一起制剂，并以固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂)或液体制剂(如糖浆剂、注射剂)等形式，经口服或非肠道给药。作为药理上可接受的载体，可采用作为制药物质惯用的各种有机或无机载体物质。所述载体物质在配制固体制剂中用作赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂;而在液体制剂中用作溶解剂、溶液助剂、助悬剂、张力剂、缓冲剂或安定剂。必要时，也可使用制药添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体二氧化硅等。粘合剂的优选实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(sodium croscalmerose)、羧甲基淀粉钠等。液体制剂中溶解剂的优选实例包括注射用水、醇类、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。溶液助剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。助悬剂的优选实例包括表面活性剂，例如硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂氨基丙酸、孵磷脂、洁尔灭、氯苄乙胺、一硬脂酸甘油酯等;亲水大分子化合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。张力剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。安定剂的优选实例包括苄醇等。防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。本发明化合物(Ⅰ)的剂量变化很大，取决于具体的给药途径、欲治疗的具体病人的状况等。成年病人的日剂量通常选自下述范围口服给药为5-1000mg，非肠道给药为1至100mg。上述化合物(Ⅰ)的日剂量可分1至4次给药。通过下述试验实施例评价本发明化合物(Ⅰ)或其盐的药理活性。实验方法和结果表示如下。试验实施例1对大鼠佐剂关节炎的作用将弗氏完全佐剂(灭活的结核杆菌在液体石蜡中的0.5%混悬液)(0.05ml)皮下注入Lewis大鼠(雄性，7周龄，Charles River Japan Inc.)的右后腿足爪部使其致敏。试验药物(50mg/kg)混悬于5%阿拉伯胶中，一天给药一次，共14天，致敏前(0天)开始给药。在致敏前(0天)和第14天测量左后腿的体积和体重，并相对于未给药大鼠组计算肿胀抑制率(%)和体重增加率(%)。通过Dunnett检验法比较和评价所得结果。危险率小于5%被评价为具有显著性。如表1中所示，本发明化合物能有效改善以足爪部水肿抑制和体重增加为指标观察到的所有症状。表 1化合物 肿胀抑制率(%) 体重增加率(%)(实施例号)2 73**39**33 67**1236 48**30**69 63**1772 50**27**35 64**1187 75**27**88 62**24****;p<0.01, *;p<0.05试验实施例2大鼠角叉菜胶足爪水肿抑制活性测量JclSD大鼠(雄性，6周龄)的右后腿足底部位的体积，然后口服给予试验药物(50mg/kg)在5%阿拉伯胶中的5%混悬液，再给予水，使给予的液体总量为每只大鼠5ml。1小时后，将含有10%角叉菜胶的生理盐水混悬液(0.05ml)皮下注射到大鼠右足底部诱发肿胀[Winter，C.A.et al;Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962)]。注射角叉菜胶3小时后再次测量右后腿的体积，由注射前后的体积差计算出肿胀抑制率。结果示于表2中，本发明化合物显示出对角叉菜胶足爪水肿抑制活性。表 2化合物 肿胀抑制率(%)(实施例号)3 2354 2160 3164 36试验实施例3小鼠体内的止痛活性将混悬于5%阿拉伯胶中的药物(50mg/kg)口服给予SlcICR小鼠(雄性，4周龄)。30分钟后腹膜内给予溶于5%乙醇中的0.02%苯基苯醌溶液(0.1ml/10kg体重)。计算每只小鼠注射后20分钟的翻滚和伸展反应，以评价试验药物的止痛活性[Siegmun d，E.et al.;Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729(1957)]。结果示于表3中，本发明化合物在小鼠苯基苯醌翻滚模型中显示出显著的止痛活性。表 3化合物 抑制率(%)(实施例号)27 3928 4336 5942 4766 5864 27试验实施例4抗IL-1活性按已知方法[fujio Suzuki et al.，Sin Seikagaku Jikken Kohza，18，P.871-875(1990)]制备大鼠软骨细胞，并培养于含10%胎牛血清的Dulbecco培养基中。8天后加入各种浓度的试验化合物和IL-1β(0.2ng/ml)，并再培养细胞3天，测定产生的细胞外基质的量。结果示于表4中。虽然IL-1β抑制软骨细胞的细胞外基质的合成，但加入药物能抑制IL-1活性，使细胞外基质的合成量复原。表 4化合物 IL-1 抑制活性(%)(实施例号) 1μM 10μM28 34 4436 22 4841 17 5053 39 7164 23 50试验实施例5抗原反应性T细胞生长抑制活性按试验实施例1的方法，在Lewis大鼠(雄性，7周龄)中诱发佐剂关节炎。14天后，切出腹股沟淋巴节，用含5%胎牛血清的RPMI-1640培养基制备单细胞混悬液，然后于一尼龙纤维柱中在37℃培养1小时。用相同的培养基从柱中洗脱出细胞。未吸附的细胞级分用作T细胞。另一方面，从未致敏的Lewis大鼠(雄性，8至9周龄)中取出脾细胞，用软X-射线(20，000R)照射。向所述脾细胞(1×105个细胞/井)中加入上述的T细胞(5×105个细胞/井)、PPD(纯化的蛋白衍生物，最终浓度为2μg/ml)和2% Lewis大鼠血清(在56℃处理30分钟)。于5%二氧化碳培养箱中在37℃将混合物培养72小时。此外，加入3H-Tdr(0.5μCi/井)，然后再培养24小时。回收细胞，测定结合入细胞中的3H-Tdr的放射性。恰在加入PPD之前将试验药物加入细胞混悬液中，并观察其对细胞中3H-Tdr结合量的影响。结果示于表5中，本发明化合物对PPD刺激的T细胞生长具有抑制活性。表 5化合物 抗原反应性T细胞生长抑制率(%)(实施例号) 1μM 10μM36 33 7945 36 7046 39 9247 61 9353 51 9160 59 9164 53 78下述的参照实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不对其范围构成限制。参照实施例1将浓缩硫酸(0.3ml)加入2-氨基-3′，4′-二甲氧基-4，5-亚乙基二氧基二苯酮(6.5g)、4-氯乙酰乙酸乙酯(3.7g)和乙酸(60ml)的混合物中，所得混合物于100℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，残余物注入水中，用2N NaOH调至碱性，用氯仿提取。水洗氯仿层并干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，从用氯仿/乙酸乙酯(7∶3，V/V)洗脱出的级分中，得到2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-甲酸乙酯(5.5g，60%)。于丙酮中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.197-198℃。元素分析计算值C23H22NO6ClC，62.24;H，5.00;N，3.16测定值C，61.95;H，5.15;N，3.01.参照实施例2至25按参照实施例1的相同方法制得表6至8中化合物。表6 注1)NMR(δppm)in CDCl30.92(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，7.33-7.37(2H，m)，7.50-7.55(3H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.26(1H，d，J＝9.4Hz).表7 表8 参照实施例26将浓硫酸加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按参照实施例1的相同方法处理，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(83%)，于乙醇中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.147-148℃。参照实施例27将浓硫酸加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸丙酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按参照实施例1的相同方法处理，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸丙酯(79%)，于乙酸乙酯/异丙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.153-155℃。参照实施例28将浓硫酸加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸丁酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按参照实施例1的相同方法处理，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸丁酯(53%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.119-120℃。参照实施例29将6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(411mg)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(214mg)、2，2′-偶氮二(异丁腈)(10mg)和四氯化碳(10ml)的混合物搅拌回流5小时，水洗反应混合物，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/乙酸乙酯(10∶1，V/V)洗脱出的级分得到2-溴甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(285mg，58%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.135-136℃。元素分析计算值C23H24NO6BrC，56.34;H，4.93;N，2.86测定值C，55.98;H，5.23;N，2.62.参照实施例30按参照实施例29的相同方法，制得了2-溴甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-喹啉-3-甲酸丙酯(48%)，于乙酸乙酯/异丙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.160-161℃。元素分析计算值C24H26NO6BrC，57.15;H，5.20;N，2.78测定值C，56.75;H，5.30;N，2.68.参照实施例31按参照实施例29的相同方法，制得了2-溴甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-喹啉-3-甲酸丁酯(56%)，于乙酸乙酯/乙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.160-161℃。元素分析计算值C25H28NO6BrC，57.92;H，5.44;N，2.70测定值C，57.96;H，5.53;N，2.50.参照实施例32将2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)、间氯过苯甲酸(85%，2.3g)和甲醇(40ml)的混合物回流下搅拌2小时，减压蒸去反应混合物中的溶剂，残余物倒入氯仿中，水洗氯仿层，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/乙酸乙酯(6∶4，V/V)洗脱出的级分得到2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯1-氧化物(2.0g，65%)，于丙酮/异丙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.193-194℃。元素分析计算值C23H24NO7ClC，59.81;H，5.24;N，3.03测定值C，59.69;H，5.32;N，3.05.参照实施例33将三氯化铝粉末(6.7g)加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮(8.0g)和氯乙腈(25ml)的混合物中，所得混合物于100℃搅拌2小时后倒入水中，用氯仿提取，水洗氯仿层，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/乙酸乙酯(10∶1，V/V)洗脱出的级分得到2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉-3-甲酸乙酯(4.9g，52%)，于丙酮中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.183-184℃。参照实施例34将2-氯甲基-6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(7.1g)、三苯基膦(3.9g)和甲苯(70ml)的混合物回流下搅拌2小时，冷却后，过滤分离出沉淀的固体，得氯化[6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基-三苯基鏻(9.6g，87%)，m.p.172-174℃(分解)。参照实施例35按参照实施例34的相同方法，制得了氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻，m.p.200-202℃(分解)。参照实施例36按参照实施例34的相同方法，制得了氯化[6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基，m.p.178-180℃(分解)。参照实施例37按参照实施例34的相同方法，制得了氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]甲基三苯基，m.p.208-210℃(分解)。参照实施例38按参照实施例1的相同方法制得了2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基喹啉-3-甲酸乙酯，于乙醇中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.125-126℃。参照实施例39将碘化钠(1.68g)和甲基乙基酮(15ml)的混合物于80℃搅拌1小时后，加入2-氯-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g)，所得混合物同温下搅拌12小时，滤除不溶物，减压浓缩滤液，残余物倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，残余的油状物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/乙酸乙酯(1∶1，V/V)洗脱出的级分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-碘甲基喹啉-3-甲酸乙酯(1.4g，58%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.170-171℃。元素分析计算值C23H24NO6IC，51.41;H，4.50;N，2.61测定值C，51.25;H，4.53;N，2.58.实施例1将2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)、1-乙基-2-巯基咪唑(1.0g)、碳酸钾(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物室温下搅拌3小时后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/乙酸乙酯(3∶2，V/V)洗脱出的级分得到2-[(1-乙基咪唑-2-基)硫基甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.8g，78%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.157-158℃。元素分析计算值C28H31N3O6SC，62.55;H，5.81;N，7.82测定值C，62.55;H，5.84;N，7.79.实施例2冰冷却下，将间氯过苯甲酸(85%，830mg)一点一点地加入6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)的二氯甲烷(75ml)溶液中，室温下搅拌2.5小时后，相继用5% NaHSO3水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用乙酸乙酯/甲醇(10∶1，V/V)洗脱出的级分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亚磺酰基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(1.8g，58%)，于丙酮/乙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.193-194℃。元素分析计算值C27H29N3O7SC，60.10;H，5.42;N，7.79测定值C，59.80;H，5.60;N，7.51.实施例3按实施例2的相同方法制得2-[(2-苯并咪唑基)亚磺酰基甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯，于丙酮中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.160-161℃。元素分析计算值C30H29N3O7SC，62.60;H，5.08;N，7.30测定值C，62.21;H，5.10;N，7.09.实施例4冰冷却下，将间氯过苯甲酸(85%，2.5g)一点一点地加入6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.5g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，室温下搅拌4小时后，相继用5% NaHSO3水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用乙酸乙酯/甲醇(10∶1，V/V)洗脱出的级分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)磺酰基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g，58%)，于丙酮/乙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.183-184℃。元素分析计算值C27H29N3O8SC，58.37;H，5.26;N，7.56测定值C，58.46;H，5.24;N，7.20.实施例5按实施例4的相同方法制得2-[(2-苯并咪唑基)磺酰基甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯，于丙酮/异丙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.181-182℃。元素分析计算值C30H29N3O8SC，60.90;H，4.94;N，7.10测定值C，60.76;H，4.86;N，7.09.实施例6室温下将氯化氢的乙醇溶液(27%，1.3g)滴入6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(4.9g)的乙醇(100ml)溶液中。减压蒸去约2/3溶液后加入乙醚，过滤分离出沉淀的结晶，将其于异丙醇中重结晶，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐-水合物(3.0g，55%)，无色棱状结晶，m.p.133-134℃。元素分析计算值C27H29N3O6S·HCl·H2OC，56.10;H，5.58;N，7.27测定值C，55.84;H，5.72;N，7.16.实施例7将2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸丙酯(3.3g)、2-巯基-1-甲基咪唑(821mg)、碳酸钾(1.08g)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物室温下搅拌3小时后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/乙酸乙酯(7∶3，V/V)洗脱出的级分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-乙基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸丙酯(1.77g，51%)，于丙酮/异丙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.131-132℃。元素分析计算值C28H31N3O6SC，62.55;H，5.81;N，7.82测定值C，62.18;H，5.72;N，7.73.实施例8按实施例7的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸丁酯(60%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.131-132℃。元素分析计算值C29H33N3O6SC，63.14;H，6.03;N，7.62测定值C，62.87;H，6.00;N，7.39.实施例9按实施例1的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸甲酯(69%)，于丙酮/乙醚中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.159-160℃。元素分析计算值C26H27N3O6SC，61.28;H，5.34;N，8.25测定值C，61.05;H，5.59;N，8.13.实施例10按实施例1的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(89%)，油状物。NMR(δppm)in CDCl30.90(3H，t，J＝7Hz)，3.34(3H，s)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，4.03(3H，s)，4.64(2H，s)，6.66(1H，s)，6.86(1H，s)，7.01-7.16(4H，m)，7.34(1H，s)，7.45(1H，双t，J＝8和2Hz).将上述的油状物溶于乙醇(15ml)中，加入氯化氢的乙醇溶液(23%，1.2g)，减压蒸去溶剂，得6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐(2.0g)，于乙醇/乙醚中重结晶，得淡黄色棱状结晶，m.p.180-181℃。元素分析计算值C26H27N3O5S·HCl·1/2H2OC，57.93;H，5.42;N，7.80测定值C，58.05;H，5.32;N，7.72.实施例11按实施例1的相同方法，制得了6，7-二甲基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(97%)，油状物。NMR(δppm)in CDCl30.93(3H，t，J＝7Hz)，2.31(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.44(3H，s)，3.42(3H，s)，4.03(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，s)，6.88(1H，d，J＝1Hz)，7.03-7.10(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，s)，7.78(1H，s).将上述的油状物溶于乙醇(10ml)中，加入氯化氢的乙醇溶液(23%，0.584g)，减压蒸去溶剂，得6，7-二甲基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐(1.1g)，于乙醇/乙醚中重结晶，得淡黄色棱状结晶，m.p.133-134℃。元素分析计算值C27H29N3O2S·HCl·3/2H2OC，62.00;H，6.36;N，8.03测定值C，62.31;H，6.01;N，7.98.实施例12按实施例1的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯1-氧化物(69%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.171-172℃。元素分析计算值C27H29N3O7SC，60.10;H，5.42;N，7.79测定值C，60.29;H，5.53;N，7.49.实施例13-72按实施例1的相同方法，制得了表9至17中化合物。表 9 表 10 表 11 表 12 表 13 表 14 表 15 表 16 表 17 实施例73-75按实施例1的相同方法，制得了表18中化合物。表 18 实施例76将2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(4.5g)、2-巯基乙醇(1.13g)、碳酸钾(2.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物室温下搅拌2小时后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，得-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙硫基)甲基]喹唑啉(4.1g，82%)，于乙醇中重结晶得无色棱状结晶，m.p.154-155℃。实施例77-83按实施例76的相同方法制备了表19中化合物。表 19 实施例84-86按实施例2的相同方法制备了表20中化合物。表 20 实施例87将氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻(17.4g)于室温下加入乙醇钠的乙醇溶液(由0.62g Na和150ml乙醇制备)中，然后滴入2-甲酰基-1-甲基咪唑(3.7g)的乙醇(20ml)溶液。混合物于室温搅拌3小时，倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/甲醇(100∶1，V/V)洗脱出的级分得到(E)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(8.3g，67%)，于乙醇中重结晶得无色棱状结晶，m.p.206-208℃。从随后洗脱出的级分中得(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.6g，21%)，油状物。NMR(δppm CDCl3)0.96(3H，t，J＝7Hz)，3.35(3H，s)，3.78(3H，s)，3.87(3H，s)，3.96(3H，s)，3.97(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝12Hz)，6.8-7.1(7H，m)，7.13(1H，s).在5%钯/炭存在下于乙醇/四氢呋喃(1∶1，V/V)中，将(E)-和(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯分别在一个大气压的氢气压力下氢化，得到-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯，于乙醇中重结晶得无色棱状结晶，m.p.147-148℃。实施例88将氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]甲基三苯基鏻(9.1g)于室温下加入乙醇钠的乙醇溶液(由0.394g Na和100ml乙醇制备)中，然后滴入2-甲酰基-1-甲基咪唑(1.7g)的乙醇(10ml)溶液。混合物于室温搅拌3小时，倒入水中，用氯仿提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用氯仿/甲醇(20∶1，V/V)洗脱出的级分得到(E)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉(5.1g，82%)，于乙醇/氯仿中重结晶得无色棱状结晶，m.p.254-255℃。元素分析计算值C24H24N4O4·3/2H2OC，62.73;H，5.92;N，12.19测定值C，62.62;H，5.85;N，11.90.从随后洗脱出的级分中得(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉(0.61g，10%)，于乙醇/氯仿中重结晶，得无色片状结晶，m.p.180-181℃。元素分析计算值C24H24N4O4·1/2H2OC，65.29;H，5.71;N，12.69测定值C，65.28;H，5.66;N，12.42.在5%钯/炭存在下于氯仿/乙酸乙酯(1∶1，V/V)中，将(E)-和(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉分别在一个大气压的氢气压力下氢化，得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹唑啉，于乙酸乙酯中重结晶得无色棱状结晶，m.p.170-171℃。实施例89-94按实施例87的相同方法制得了表21中化合物。表 21 注 1)1/2水合物实施例95将6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯(9.0g)混悬于乙醇(40ml)中，加入氯化氢乙醇溶液(22%，10g)，室温下搅拌5分钟，加入乙醚(150ml)，过滤出沉淀的结晶，并于乙醇/乙醚中重结晶，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯二盐酸盐(9.1g)，淡黄色棱状结晶，m.p.154-160℃。元素分析计算值C28H31N3O6·2HCl·1/3C2H5OH·1/2H2OC，57.11;H，6.02;N，6.97测定值C，57.03;H，6.15;N，7.00.实施例96将氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻(3.0g)于室温下加入乙醇钠的乙醇溶液(由0.13g Na和45ml乙醇制备)中，然后加入3-(1-甲基咪唑-2-基)丙醛溶液(0.787g)。混合物于室温搅拌3小时，倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，由用乙酸乙酯/甲醇(30∶1，V/V)洗脱出的级分得到(E)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.36g，15%)，油状物。NMR(δppm CDCl3)1.03(3H，t，J＝7Hz)，2.7-3.0(4H，m)，3.60(3H，s)，3.79(3H，s)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，4.05(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，6.7-7.2(8H，m)，7.43(1H，s).从随后洗脱出的级分中得(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.2g，8%)，油状物。NMR(δppm CDCl3)1.02(3H，t，J＝7Hz)，2.8-3.2(4H，m)，3.58(3H，s)，3.80(3H，s)，3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，4.05(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，6.08(1H，dt，J＝7.4 & 1.4Hz)，6.6-7.0(7H，m)，7.42(1H，s).在5%钯/炭存在下于乙醇/四氢呋喃(1∶4，V/V)中，将(E)-和(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯的混合物在一个大气压的氢气压力下氢化，然后用氯化氢乙醇溶液处理，得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基咪唑-2-基)丁基]喹啉-3-甲酸乙酯，于氯仿/乙酸乙酯中重结晶，得淡黄色棱状结晶，m.p.180-183℃。元素分析计算值C30H35N3O6·2HCl·H2OC，57.69;H，6.29;N，6.73测定值C，57.48;H，6.09;N，6.60.实施例97将2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g)、2-羟基-6-甲基吡啶(0.4g)、碳酯钾(0.511g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物于120℃搅拌2小时后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，残余的油状物经硅胶柱色谱纯化，由用乙酸乙酯洗脱出的级分得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-甲基-6-吡啶基)氧基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.79g，46%)，于氯仿/己烷中重结晶，得黄色棱状结晶，m.p.173-174℃。元素分析计算值C29H30N2O7C，67.17;H，5.83;N，5.40测定值C，66.97;H，6.02;N，5.16.实施例98将2-碘甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(9.0g)、2-羟基-1-甲基咪唑(1.8g)、碳酸银(Ⅰ)(Ag2CO3，5.1g)和苯(100ml)的混合物于50℃搅拌18小时，滤除不溶物，水洗滤液，干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，残余的油状物经硅胶柱色谱纯化，从氯仿/乙酸乙酯(5∶1，V/V)洗脱出的级分中得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-咪唑基)氧甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.8g，9%)，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得无色棱状结晶，m.p.151-152℃。元素分析计算值C27H29N3O7C，63.90;H，5.87;N，8.28测定值C，63.74;H，5.87;N，7.99.实施例99将6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹唑-3-甲酸乙酯(0.6g)、2N NaOH(1.7ml)和乙醇(12ml)的混合物回流6小时，反应混合物真空浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯提取。水洗提取液，用MgSO4干燥，真空浓缩得结晶，于乙醇/乙醚中重结晶后得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹唑-3-甲酸(0.3g，53%)，无色棱状结晶，m.p.213-214℃。元素分析计算值C25H25N3O6S·1/2H2OC，59.51;H，5.19;N，8.32.测定值C，59.38;H，5.40;N，7.93。权利要求1.一种抗炎剂，该抗炎剂含有式(Ⅰ)化合物或其盐式中Y是氮原子或C-G(其中G是可被酯化的羧基)；X是任意氧化的硫原子、氧原子或-(CH2)q-(其中q是整数1至5)；R是任意取代的烃基或环碳原子与X相连接的任意取代的杂环基团；A环和B环均可任意地带有至少一个取代基；k是0或1。2.按权利要求1的抗炎剂，其中X是-(CH2)q-。3.按权利要求1的抗炎剂，其中由R代表的杂环基团是芳杂环基或非芳杂环基。4.按权利要求1的抗炎剂，其中Y是C-G，G是C1-6烷氧羰基。5.按权利要求1的抗炎剂，其中A环和B环各自独立地可被相同或不同的1至4个取代基取代，所述取代基选自卤原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羟基、任意取代的硫羟基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基和任意取代的芳环基，而且相邻的两个取代基可以连接在一起形成下式基团而成环其中m是整数3至5，n是整数1至3。6.按权利要求1的抗炎剂，它是一种抑制关节损害的药物。7.按权利要求1的抗炎剂，它是一种抗风湿药物。8.式(Ⅰ′)化合物或其盐式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-(其中q是整数1至5);R是任意取代的烃基或环碳原子与X相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;k是0或1;9.按权利要求8的化合物或其盐，其中R是脂族链状饱和烃基、脂族链状不饱和烃基、脂族环状烃基、或芳烃基。10.按权利要求8的化合物或其盐，其中R是芳杂环基或非芳杂环基。11.按权利要求8的化合物或其盐，其中X是-(CH2)q-。12.按权利要求11的化合物或其盐，其中R是脂族链状不饱和烃基、脂族环状烃基、或芳烃基。13.按权利要求11的化合物或其盐，其中R是芳杂环基或非芳杂环基。14.按权利要求8的化合物或其盐，其中G是C1-6烷氧羰基。15.按权利要求14的化合物或其盐，其中G是乙氧羰基。16.按权利要求8的化合物或其盐，其中G是芳基-C1-6烷氧羰基，其中芳基可任意带有1个或多个取代基。17.按权利要求16的化合物或其盐，其中芳基是苄基或苯乙基，它们各自可任意地被取代。18.按权利要求8的化合物或其盐，其中X是硫基、亚磺酰基或磺酰基。19.按权利要求18的化合物或其盐，其中X是硫基。20.按权利要求11的化合物或其盐，其中q是1。21.按权利要求8的化合物或其盐，其中A环和B环各自独立地可被相同或不同的1至4个取代基取代，所述取代基选自卤原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羟基、任意取代的硫羟基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基和任意取代的芳环基，而且相邻的两个取代基可以连接在一起形成下式基团而成环-(CH2)m-或-O-(CH2)n-O-其中m是整数3至5，n是整数1至3。22.按权利要求21的化合物或其盐，其中A环的取代基是在喹啉环的6或7位上的甲氧基。23.按权利要求21的化合物或其盐，其中B环的取代基是甲氧基或亚甲基二氧基。24.按权利要求23的化合物或其盐，其中甲氧基位于B环的3或4位。25.按权利要求8的化合物或其盐，其中K是0。26.按权利要求8的化合物或其盐，它们是下述化合物或其盐6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亚磺酰甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(4-甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯;2-[(2-苯并咪唑基)亚磺酰甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(5-氟苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并噻唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3，4-二氢-4-氧代喹唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(吡啶并[1，2-a][1，3，4]三唑-5-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(6-(1H)-嘧啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3-羟基吡啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;或6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-噻唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯。27.制备式(Ⅰ-1)化合物或其盐的方法式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Z是任意氧化的硫原子;R是任意取代的烃基或环碳原子与Z相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;该方法包括将式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物反应，必要时对产物进行氧化，式(Ⅱ)为式中Q′是离去基团，式中Y是C-G(其中G是酯化的羧基);A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;k是0或1;式(Ⅲ)为式中R是任意取代的烃基或环碳原子与硫原子连接的任意取代的杂环基。28.按权利要求27的方法，其中Q′是卤素、或通过用有机磺酸或有机磷酸酯化而活化的羟基。29.按权利要求28的方法，其中Q′是氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、二苯基磷酰氧基、二苄基磷酰氧基或二甲基磷酰氧基。30.按权利要求29的方法，其中Q′是氯或溴。31.制备式(Ⅰ-2)化合物或其盐的方法式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);R是任意取代的烃基或环碳原子与-(CH2)q-(其中q是整数1至5)相连接的任意取代的杂环基;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;该方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，并对反应产物进行还原，式(Ⅳ)为式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Q2是卤原子;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;式(Ⅴ)为式中R是任意取代的烃基或环碳原子与-(CH2)q-1-(其中q是整数1至5)相连接的任意取代的杂环基。32.按权利要求31的方法，其中R是脂族链状不饱和烃基、脂族环状烃基或芳烃基。33.按权利要求31的方法，其中R是芳杂环基或非芳杂环基。34.按权利要求31的方法，其中Q2是氯或溴。35.治疗哺乳动物炎症的方法，它包括将有效量的权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物给予需要治疗的哺乳动物。36.按权利要求35的方法，其中炎症是关节炎。全文摘要本发明公开了含有式(Ⅰ)化合物的抗炎剂。化合物(Ⅰ)中的喹啉化合物是新化合物。还公开了制备它们的方法。文档编号C07D417/12GK1079222SQ93104980公开日1993年12月8日 申请日期1993年4月24日 优先权日1992年4月24日发明者左右田隆, 牧野治彦, 马场厚生 申请人:武田药品工业株式会社