制备7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素的新方法

专利名称：制备7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素的新方法技术领域：本发明涉及制备用作抗生素药剂的[4S-(4α，12α)]-4-(二甲氨基)-7-取代-9-[(取代氨基)取代的]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺类(下文称作7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类)的新方法。本发明还涉及对制备本发明新化合物有用的新的直链或支链9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素中间体的制备。本发明涉及制备式Ⅰ所表示的7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素的新方法 其中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝正丙基时，R2＝正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝正丁基时，R2＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基;R选自R4(CH2)nCO-，n＝0-4，当n＝0时，R4选自α-氨基(C1-C4)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体]，α-芳烷基氨基[选自苯甘氨酰基及所述芳烷基氨基的对映体];当n＝1-4时，R4选自氨基;一取代氨基[选自直链或支链的(C1-C6)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基)，环丙基氨基，环丁基氨基，苄氨基和苯氨基];二取代氨基[选自二甲氨基，二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、1-吡咯基、1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)];羧基(C2-C4)烷氨基[选自氨基乙酸，α-氨基丙酸及所述羧基(C2-C4)烷氨基的对映体];该方法包括将下式所示卤代酰卤化合物 其中，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基];当n＝1-4时，Y为卤素(选自溴、氯、碘和氟)、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯;Q为卤素[选自溴、氯、氟和碘]和下式所示9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素化合物 (其中X定义如上)或其药理学上可接受的有机和无机盐进行反应，得下式所示中间体9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素 (其中X、Y和n定义如上)或它的有机或无机盐，将此中间体9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与式R4H所示亲核试剂(其中R4定义如上)反应，得到按式Ⅰ所示7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素化合物或其有机或无机盐。这一新方法是制备7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐的有效方法。第一步反应导致生成一个共用中间体9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐。第二步反应使共用中间体与各种各样胺类反应，得到广谱的7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类或其药理学上可接受的有机和无机盐。困难的保护基的使用可被省去，因而使终产物只用二步反应就可生成。较佳的是制备按上式Ⅰ所示如下化合物及其药理上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、NR1R2或卤素，卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2和R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基;R选自R4(CH2)nCO-，n＝0-4，当n＝0时，R4选自α-氨基(C1-C4)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体];α-芳烷氨基[选自苯基甘氨酰基及所述芳烷基氨基的对映体];当n＝1-4时，R4选自氨基;一取代氨基[选自直链或支链(C1-C6)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基)，环丙基氨基，环丁基氨基，苄氨基和苯氨基];二取代氨基[选自二甲氨基，二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、1-吡咯基、1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)];羧基(C2-C4)烷氨基[选自氨基乙酸，α-氨基丙酸及所述羧基(C2-C4)烷氨基的对映体];更佳的是制备按上式Ⅰ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;R选自R4(CH2)nCO-，n＝0-4，当n＝0时，R4选自α-氨基(C1-C4)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体]，α-芳烷基氨基[选自苯基甘氨酰基及所述芳烷基氨基的对映体];当n＝1-4时R4选自氨基;一取代氨基[选自直链或支链(C1-C6)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基)，环丙基氨基，环丁基氨基和苄氨基];二取代氨基[选自二甲氨基，二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、1-吡咯基、1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)];羧基(C2-C4)烷氨基[选自氨基乙酸，α-氨基丙酸及所述羧基(C2-C4)烷氨基的对映体];最佳的是制备按上式Ⅰ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;R选自R4(CH2)nCO-，n＝0-4，当n＝0时，R4选自α-氨基(C1-C4)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体];当n＝1-4时R4选自氨基;一取代氨基[选自直链或支链(C1-C6)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基)，环丙基氨基，环丁基氨基和苄氨基];二取代氨基[选自二甲氨基，二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基和1-吡咯基;羧基(C2-C4)烷氨基[选自氨基乙酸]。特别令人感兴趣的是制备按式Ⅰ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时R2＝甲基或乙基;R选自R4(CH2)nCO-，n＝0-4，当n＝0时R4选自α-氨基(C1-C2)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体];当n＝1-4时，R4选自氨基;一取代氨基[选自直链或支链(C1-C6)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、正戊基和正己基)，环丙氨基和苄氨基];二取代氨基[选自二甲氨基、二乙氨基、甲基(丁基)氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和1-咪唑基]。本发明中还包括对制备上述式Ⅰ化合物有用的新的直链或支链9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素中间体的制备方法。这样的中间体包括具有分子式Ⅱ的化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐本发明中还包括对制备上述式Ⅰ化合物有用的新的直链或支链9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素中间体的制备方法。这样的中间体包括具有分子式Ⅱ的化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐 其中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝正丙基时，R2＝正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝正丁基时，R2＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基;而且，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基];当n＝1-4时，Y为卤素[选自溴、氯、碘和氟]、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。制备式Ⅱ所示中间体化合物的新方法包括将9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素和下式所示化合物反应 其中，Y、n和Q定义如上。较佳的为制备按上述式Ⅱ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基;而且，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基];当n＝1-4时，Y为卤素[选自溴、氯、碘和氟]、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。更佳的是制备按上述式Ⅱ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;而且，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基];当n＝1-4时，Y为卤素[选自溴、氯、碘和氟]、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。最佳的是制备按上述式Ⅱ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基];当n＝1-4时Y为卤素[选自溴、氯、碘和氟]、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯;特别令人感兴趣的是制备按上述式Ⅱ所示如下化合物及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，式中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基或乙基，其中，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基];当n＝1-4时，Y为卤素[选自溴、氯、碘和氟]、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。本发明的新方法(反应流程Ⅲ)提供一种制备7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类或其药理学上可接受的有机和无机盐的较简易的方法。该新方法提供了制备某些7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类或其药理学上可接受的有机和无机盐的方法，这些化合物用反应流程Ⅰ或Ⅱ所示现有技术的方法是难以制备的。反应流程Ⅰ 反应流程Ⅱ 反应流程Ⅰ所示方法是以9-(甘氨酰氨基)-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素的还原性N-烷基化为前提的。只有当两个相同的取代基结合到氮上时才能用此方法。要将两个不同的取代基相继结合到氮上是难以实现的，因为还原性烷基化条件是两个氢同时被取代。因此，用反应流程Ⅰ的方法不能有效地结合单个取代基。而且，(琥珀酰氧羰基)甲基氨基甲酸叔丁酯和相应的9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素的初始反应只有中等收率。反应流程Ⅱ所示方法的前提是从一或二取代(C1-C6)氨基取代酰基酸生成酰氯，将所生成的酰氯与9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素9位上的氨基进行反应。酰氯的生成典型地是通过相应的一或二取代(C1-C6)胺和卤代乙酸(或酯)或其等价合成物(如对甲苯磺酰氧乙酸或甲基磺酰氧乙酸)进行反应。在用N-(一取代)氨基酸时，流程Ⅱ所示方法只有通过使用氮保护基团才能加以利用。然而，保护基团必须在酰氯形成的反应中被保存下来，但还必须容易地从终产物中去除而不损坏附加的四环素核。该方法中保护基团的引入带来了外加的步骤，操作上变得复杂。用反应流程Ⅱ的方法，对每一新的实体来说，例如9-[(取代甘氨酰)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素，至少须四步合成，多则8步合成。相反，本发明的新方法使终产物的生成仅须二步合成。按照反应流程Ⅲ的新方法，一取代(C1-C6)胺类或二取代(C1-C6)胺类结合到9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素上无须使用氮保护基团。因此，本方法可使用结构单一、化学上敏感的胺类，例如可用过量酸而分解的胺类。这些珍贵的胺类在本方法中可被操作上有效地加以利用。因为很多胺是挥发性的，用真空蒸馏从反应混合物中将它们除去可使副产品降到最低限度，这些副产品可使提纯过程复杂化。根据推理，这些胺类也可回收再用。最重要的是，用不多于两个合成步骤可得到更广泛变化的结构实体。反应流程Ⅲ 按照本发明的新方法(反应流程Ⅲ)，将按美国专利申请序列号No.771，576(1991年10月4日申请)所述方法制备的起始物质9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与下述物质混合，这些物质是a)极性非质子传递溶剂，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(下文称作DMPU)、六甲基磷酰胺(下文称作HMPA)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧乙烷或它们的等同物;b)惰性溶剂，如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、乙醚、正丁基甲基醚、异丙醚或它们的等同物;c)碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、碳酸铯、碳酸锂或碳酸氢盐等同物;d)具有以下分子式的直链或支链卤代酰卤 (其中Y、n和Q定义如上)，如溴乙酰溴、氯乙酰氯或2-溴丙酰溴，卤代酰卤中的卤和卤素可以是相同或不同的，选自氯、溴、碘和氟在室温至反应液的回流温度下混合0.5-5小时，生成相应的9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐。为了制备7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐，在氩、氮或氦氛围气下，在极性非质子传递溶剂如DMPU、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧乙烷、四氢呋喃，或极性质子溶剂如水、甲醇或其等同物中，将9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐用一亲核试剂R4H(其中R4定义如上)如胺或取代胺(诸如甲胺、二甲胺、乙胺、正丁胺、丙胺或正己胺)，在室温或回流温度下处理0.5-2小时，以制得所需的7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐。在需要无机和有机盐形式的情况下，可以用熟悉现有技术的人员所知的方法得到7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素的无机和有机盐(Richard C. Larock，Comprehensive Or-ganic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)。熟悉现有技术的人熟知，适当的盐形式是根据物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解性而加以选择的。较佳的是，7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素以无机盐的形式(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸或硫酸盐)，或以有机盐的形式(如乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、半胱氨酸或其他氨基酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐)而得到。根据所用酸的化学计量，所生成的盐有C(4)-二甲氨基(1当量酸)或有C(4)-二甲氨基和R4基团上的取代基(2当量酸)。盐对于口服和非胃肠道给药均佳。上述反应流程Ⅲ的某些化合物在带R4取代基的碳上有不对称中心，因此，化合物至少可以两个立体异构体的形式存在。本发明包括制备立体异构体的外消旋混合物及化合物的所有立体异构体(不管它们是与其他立体异构体分离的还是与其他立体异构体按任何比例对映体相混合的)的方法。任何化合物的绝对构型可用常规的X-射线结晶学进行测定。在整个反应顺序中，四环素单元上的中心立体化学(即C-4、C-4a、C-5a和C-12a)保持完整。用下面的非限制性实施例对本发明作更为详细的描述。实施例1(琥珀酰氧羰基)甲基氨基甲酸叔丁酯在5℃下，向8.76gN-(叔丁氧羰基)甘氨酸和5.75gN-羟基琥珀酰亚胺在100ml二噁烷和160ml1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入10.3g二环己基碳二亚胺。混合物在0℃下保持24小时。将反应混合物过滤，用二噁烷洗涤，将滤液真空浓缩直至形成固体。将此固体与乙醚一起研磨，收集并干燥，得12g所需中间体。上述实验是文献方法，见于JACS，Vol86，1839(1939)。实施例2[7S(7α，10aα)]-2-[[[9-(氨基羰基)-4，7-二(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧-2-并四苯基]氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将0.850g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素、0.680g乙酸钠在25ml四氢呋喃和5ml水中的混合物在25℃下搅拌5分钟。用0.359g实施例1的产物处理该溶液，搅拌2小时，用氯仿提取。有机层真空浓缩，得0.50g所需产物。MS(FAB)m/z630(M+H)。实施例3[4S-(4α，12aα)]-9-[(氨基乙酰)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺-(三氟乙酸盐)将0.030g实施例2产物和1.0ml三氟乙酸的溶液在室温下保持24小时，然后真空浓缩。残渣和甲醇一起研磨，收集固体，得到0.024g所需产物。MS(FAB)m/z530(M+H)。实施例4二甲氨基乙酰氯氢氯化物将15gN，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(磨成粉末，在45-50℃真空烘箱中干燥24小时)和13.85ml亚硫酰二氯的混合物在沙浴中缓缓加热到78℃，在此温度下保持11/2小时。将甲苯加到混合物中，用移液管除去过量液体。这一步重复数次。然后将固体转到布氏瓷漏斗中，用二氯甲烷洗涤，在50℃下真空干燥24小时，得到14.2g所需中间体。实施例5[4S-(4α，12aα)]-4，7-二(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物向6.68g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸氢盐在120mlDMPU和乙腈的混合物中，加入6.57g碳酸钠。将混合物搅拌5分钟，接着加入2.83g实施例4的产物。将反应液搅拌1小时，过滤，滤液缓缓加入二氯甲烷/乙醚(1200ml/400ml)的混合液中。收集固体，溶于250ml甲醇中，并缓缓加到1600ml二氯甲烷中。收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得5.75g所需产物。MS(FAB)m/z558(M+H)实施例6[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物在室温下，向0.034g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸氢盐、6ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(下文称作DMPU)和2ml乙腈的溶液中加入0.318g碳酸钠。将混合物搅拌5分钟，接着加入0.068g氯乙酰氯。将反应液搅拌30分钟，过滤，滤液滴加到100ml乙醚中，该乙醚中含1ml1M盐酸。收集所得固体，干燥，得到0.340g所需中间体。MS(FAB)m/z549(M+H)。实施例6A[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺(游离碱)按实施例6的步骤制备标题化合物，用0.51g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素盐酸盐、50mlDMPU、5ml乙腈、0.668g碳酸钠和0.452g氯乙酰氯，得到0.52g所需产物，为游离碱。1H NMR(DMSO-d6);δ9.3(s，1H);7.9(s，1H);4.45(s，2H)。实施例7[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴乙酰)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺-氢溴酸盐向5.01g9-氨基-4，7-二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸氢盐、100mlDMPU和25ml乙腈的溶液中加入5.0g碳酸钠。在氩气中，在室温下，将反应液搅拌5分钟，然后加入3.03g溴乙酰溴。搅拌再继续1小时。收集固体，将滤液慢慢加入到异丙醇/乙醚(200ml/750ml)中。收集黄色固体，用异丙醇和乙醚洗涤，得5.77g所需中间体。MS(FAB)593(M+H)实施例7A[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴乙酰)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a四羟基-1，11-二氧-2-氧-2-并四苯甲酰胺(游离碱)向0.20g实施例7产物的3ml1，3-甲基-2-咪唑烷酮液中加入0.30g碳酸氢钠。反应液在室温下搅拌15分钟并过滤。滤液加到15ml乙醚中，收集所生成的沉淀，得到0.150g所需中间体，为游离碱。MS(FAB)m/z593(M+H)实施例8[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴乙酰)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物用0.668g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸氢盐、6mlDMPU、2ml乙腈、0.636g碳酸钠和0.215g溴乙酰氯，按实施例6的步骤制备标题化合物。得到7/10克所需中间体。MS(FAB)m/z593(M+H)实施例9[4S-(4α，12aα)]-9-[2-溴-1-氧丙基)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐按实施例6的步骤制备标题化合物，用1.00g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸氢盐、1.0g碳酸钠和0.648g2-溴丙酰溴，得到0.981g所需中间体。MS(FAB)m/z607(M+H)实施例10[4S-(4α，12aα)]-9-[(4-溴-1-氧丁基)氨基]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物按实施例6的步骤制备标题化合物，用1.34g9-氨基-4，7-二(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素硫酸氢盐、1，3g碳酸钠、24mlDMPU、8ml乙睛和0.38g4-溴丁酰氯得到1.45g所需产物。实施例11[4S-(4α，12aα)]-4，7-二(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物向0.15g实施例6产物在4mlDMPU的溶液中加入0.85g二甲胺(40%水溶液)。将反应液搅拌20分钟，接着真空浓缩以去除过量二甲胺。将混合物过滤，滤液滴加到70ml异丙醇/乙醚(1∶1)中。向此溶液中加入1ml1M盐酸/乙醚。收集生成的沉淀，用异丙醇和乙醚洗涤，干燥，得0.11g所需产物。MS(FAB)m/z558(M+H)。实施例12[4S-(4α，12aα)]-4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物将0.1258g实施例7产物、5ml40%二甲胺水溶液和5ml甲醇的混合物在氩气中，在室温下搅拌30分钟。过量二甲胺真空去除，残渣用少量甲醇稀释。将稀释的反应溶液滴加到含1ml1M氢氯酸(乙醚)的100ml乙醚和10ml异丙醇中。收集生成的固体，干燥，得0.106g所需产物。MS(FAB)m/z544(M+H)。基本上按上面详述的实施例12的方法，制得下面实施例13-33中所列的本发明化合物。实施例34〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-4，7-二(二甲氨基)-5，5a，6，7，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧乙基〕甘氨酸苯甲酯向0.30g苄基甘氨酸盐酸酸盐的3ml1，3-二甲基-2-咪唑烷酮溶酸中加入0.60g碳酸氢钠。将混合液在室温下搅拌15分钟并过滤。向滤液中加入0.20g实施例7A的产物。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加到乙醚中，收集生成的固体。实施例35〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-4，7-二(二甲氨基)-5，5a，6，7，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧乙基〕甘氨酸在帕尔摇动器中，在30磅/时2(2.106公斤/厘米2)氢气下，用0.10g10%钯炭将1/10克实施例34的产物(在10ml 2-甲氧乙烷中)催化还原2小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩，得0.050g所需产物。FAB-MSm/z588(M+H)。权利要求1.制备下式所示7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素及其药理学上可接受的有机和无机盐的方法其中X选自氨基、-NR1R2或卤素；卤素选自溴、氯、氟和碘；当X=-NR1R2，R1=氢时，R2=甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；当R1=甲基或乙基时，R2=甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R1=正丙基时，R2=正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R1=1-甲基乙基时，R2=正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R1=正丁基时，R2=正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；当R1=1-甲基丙基时，R2=2-甲基丙基；R选自R4(CH2)nCO-，n=0-4当n=0时，R4选自α-氨基(C1-C4)烷基[选自α-氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基、α-氨基丁基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体]，α-芳烷基氨基[选自苯基甘氨酰基及所述芳烷基氨基的对映体]；当n=1-4时，R4选自氨基；一取代氨基[选自直链或支链(C1-C4)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正已基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和1-甲基-2-乙基丙基)，环丙基氨基，环丁基氨基，苄氨基和苯氨基]；二取代氨基[选自二甲氨基、二乙氨基、甲基(丁基)氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、一甲基苄氨基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、呱啶基、吗啉基、咪唑基、1-吡咯基、1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)]；羧基(C2-C4)烷氨基[选自氨基乙酸、α-氨基丙酸及所述羧基(C2-C4)烷氨基的对映体]；该方法包括(a)将9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与极性非质子传递溶剂、惰性溶剂、碱混合，使其与下式所示直链或支链卤代酰卤其中，Q为卤素[选自溴、氯、氟和磺]；并且，当n=O时，Y为直链或支链a-卤代(C1-C4)烷基[选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯异丁基]；当n=1-4时，Y为卤素[选自溴、氯、碘和氟]、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；在室温至反应液的回流温度下，反应0.5-5小时，回收9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐；(b)在极性非质子传递溶剂中，在氦、氮或氩惰性气体氛围下，将9-[(卤代酰基)氨基]-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐是与具有分子式为R4H(其中R4定义如上)的亲核试剂在室温至反应液的回流温度下反应0.5-2小时，并分离式Ⅰ化合物其药理学上可接受的有机和无机盐。2.按权利要求1所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ所示化合物中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基或乙基;R选自R4(CH2)nCO-，n＝0-4当n＝0时，R4选自α-氨基(C1-C4)烷基〔选自α-氨基甲基、α-氨基乙基和所述α-氨基(C1-C4)烷基的对映体〕;以及当n＝1-4时，R4选自氨基;一取代氨基〔选自直链或支链(C1-C6)烷基(取代基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、正戊基和正己基)、环丙基氨基和苄氨基〕;二取代氨基〔选自二甲氨基、二乙氨基、甲基(丁基)氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、吗啉基和1-咪唑基〕。3.制备下式所示直链或支链9-〔(卤代酰基)氨基〕-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐的方法其中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝氢时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;当R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝正丙基时，R2＝正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝1-甲基乙基时，R2＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝正丁基时，R2＝正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基;当R1＝1-甲基丙基时，R2＝2-甲基丙基;并且，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基〔选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基〕;当n＝1-4时，Y为卤素〔选自溴、氯、碘和氟〕、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯;该方法的特征在于将9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素或其药理学上可接受的有机和无机盐与极性非质子传递溶剂、惰性溶剂、碱混合，使其与下式所示直链或支链卤代酰卤(其中Y、n和Q定义如上)在室温至反应液的回流温度下反应0.5-5小时，分离式Ⅱ的化合物或其药理学上可接受的有机和无机盐。4.按权利要求3所述的方法，其特征在于式Ⅱ所示化合物中X选自氨基、-NR1R2或卤素;卤素选自溴、氯、氟和碘;当X＝-NR1R2，R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基或乙基;并且，当n＝0时，Y为直链或支链α-卤代(C1-C4)烷基〔选自溴甲基、氯甲基、碘甲基、α-溴乙基、α-氯乙基、α-溴丁基和α-氯-异丁基〕;当n＝1-4时，Y为卤素〔选自溴、氯、碘和氟〕、O-甲苯磺酸酯、O-甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。5.按权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述极性非质子传递溶剂选自1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧乙烷、四氢呋喃、水、甲醇和它们的等同物。6.按权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述惰性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢映喃、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚和它们的等同物。7.按权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、碳酸铯、碳酸锂和它们的等同物。全文摘要本发明提供制备式I化合物的新方法。其中X和R如说明书中所定义的。本发明还提供用于制备式I化合物的中间体的制造方法。用一个通用的中间体，该新方法可有效地制备式I的多种化合物。文档编号C07CGK1083047SQ9310746公开日1994年3月2日 申请日期1993年6月17日 优先权日1992年8月13日发明者费克-恩格·萨姆, 维因J·李 申请人:美国氰胺公司