新的硫取代环状膦酸盐化合物，药物组合物和处置异常钙和磷酸盐代谢的方法

专利名称：新的硫取代环状膦酸盐化合物，药物组合物和处置异常钙和磷酸盐代谢的方法技术领域：本发明涉及新的硫取代环状膦酸盐化合物，包括二膦酸盐，膦酰烷基次膦酸盐，膦酰基羧酸盐和膦酰基磺酸盐;尤其是二膦酸盐和膦酰烷基次膦酸盐。本发明还涉及含有这些新化合物的药物组合物。本发明也涉及采用本发明化合物或药物组合物对以异常的钙和磷酸盐代谢为特征的代谢骨失调进行处置和预防的方法。本发明尤其涉及采用本发明化合物或药物组合物对骨质疏松症和关节炎，特别是类风湿关节炎和骨关节炎进行处置和预防的方法。可以折磨人体和低等动物的大量病理学疾病包括异常的钙和磷酸盐代谢。这种疾病可区分为两大类(1)一种疾病以钙和磷酸盐的异常活动为特征，可导至一般或专门的骨损坏，诸如骨质疏松症和佩吉特(Paget)病;或者导至体内流体中超高含量的钙和磷酸盐，诸如肿瘤源的高钙血。这种疾病有时在这里叫作病理学硬组织失矿质。(2)另种疾病可造成或归因于体内钙和磷酸盐的异常沉着，诸如关节炎。这种疾病有时在这里叫作病理学钙化。第一类包括最普通的骨代谢失调，骨质疏松症;骨质疏松症的状况是骨硬组织不成比例地损耗使得新的硬组织发育。骨质疏松症一般可定义为骨定量的减少，或骨骼组织的萎缩。骨髓和骨腔变大，纤维质的联结降低和坚实的骨变脆。骨质疏松症可细分类作更年期的，年老期的，药物引发的(例如，用类固醇治疗产生的肾上腺皮质激素类)，疾病引发的(关节炎和肿瘤引发)，等等;然而，表现是相同的。一般而言，有两类的骨质疏松症原发的和病发的。“病发的骨质疏松症”是单独可视为相同的疾病过程或药剂的结果。然而，差不多90%的骨质疏松症情况是“原发的骨质疏松症”。这种原发骨质疏松症包括更年期后的骨质疏松症，废弃型骨质疏松症，年龄伴生的骨质疏松症(对大多数超过70-80年龄的个体起作用)以及对中青年男女起作用的特发的骨质疏松症。对某些骨质疏松症的个体而言，骨组织的损坏特别严重，以至于造成骨结构的机构衰竭。例如，骨折常常发生在患更年期后骨质疏松症妇女的髋骨和脊柱。还可能造成驼背(异常增大的胸脊弯曲)。骨质疏松症中的骨损坏机理被认为是包括“骨改型”过程中的不平衡。骨改型发生在整个生命期间，更新骨骼并保持骨的强度。这种改型包括在骨表面上不同部位细胞组织团的侵蚀和填充，这种细胞叫作“基础的多细胞单元”或“BMUs”。BMUs主要包括“破骨细胞”，“成骨细胞”及其细胞前体。在改型循环周期中，骨在“活化的”BMU部位被破骨细胞再吸入，形成一种再吸收腔。这种腔随后用成骨细胞以骨的形式填充。成年人中，改型循环常常在骨中造成少量短缺，这是由于再吸收腔的不完全填充。因此，甚至在健康成年人中也发生与年龄相关的骨损坏。然而在骨质疏松症中，在被活化的BMUs数量上可有个增量。这种增大的活化可加速骨改型，造成异常高的骨损坏。虽然并未完全了解它的病因学，仍可结合骨质疏松症想到许多危险因素。这些因素包括低体重，低钙纳入，身体不活动，和雌性激素缺乏等。流行的骨质疏松症处置主要包括钙和雌性激素的给药。第二类，包括以异常的钙和磷酸盐沉着为表现的疾病，包括进行性骨化性肌炎，普遍性钙质沉着和患关节炎病(例如包括类风湿关节炎和骨关节炎)，神经炎，粘液囊炎，腱炎和被钙质沉着组织拖累患病的其他情况。除了骨质疏松症以外，骨损坏可由类风湿关节炎和骨关节炎引起。类风湿关节炎是种慢性的，系统的和关节的炎症失调，以削弱关节囊和韧带为特征，继之损坏软骨，韧带，腱和骨，并减弱粘滞性以及其他变更滑液流体。类风湿关节炎症状包括系统的虚弱，疲劳，局部疼痛，具体关节的僵硬和虚弱和肿胀以及形变。类风湿关节炎在40-60岁妇女中最常见。导至关节损坏的类风湿关节炎的发病机理以两种相为特征;1)一种是渗出相，包括微循环和允许血浆蛋白和细胞成分流入关节的滑液细胞，2)发生在亚滑膜和亚软骨中的一种慢性炎症相，以血管翳肉芽组织为特征，它在关节间隙、骨侵蚀和软骨毁坏中生成。该血管翳可生成粘连和瘢痕组织，造成类风湿关节炎的关节变形特征。类风湿关节炎的病因学仍然模糊不明。诸如细菌和病毒传染因素已被认为有关系。当今的假说是Epstein-Barr(EBV)病毒为类风湿关节的病原体。当前类风湿关节炎的处置主要包括以非甾族的消炎药物给药方式来减轻症状。非甾族消炎药的处置主要在早期类风湿关节炎阶段有作用;如果患病超过一年它将产生对关节炎症的抑制，这是不受欢迎的。金，甲氨蝶呤，免疫抑制药和皮质类甾醇经尝试都是有限的成就。另一方面，骨关节炎是种活动关节固有的非炎症失调，以关节软骨恶化和磨损为特征，也可以关节表面生成新骨为特征。当骨关节炎发展时，关节软骨的表面破裂且磨损的颗粒得以进入滑液流体，该流体本身又以巨噬细胞激励吞噬作用。因此，一种炎症的响应最终导至骨关节炎。骨关节炎的临床症状通常包括手指关节的软骨化和肿大，睡醒时的僵硬，以及运动时疼痛。骨关节炎的普通症状处置包括镇痛药，消炎药，类甾醇药和物理疗法。已提出将各种膦酸衍生物用来处置和预防包括异常钙和磷酸盐代谢的疾病。例如大量的参考资料(此处结合参照)公开了含多膦酸盐的组合物，特别是二膦酸盐，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，在抑制动物组织内钙和磷酸盐的异常沉着及活动性的用途US专利3683080，1972.8.8颁布，US专利4230700，1980.10.28颁布，两者作者皆为Francis，US专利4868164，Ebetino，1989，9.19颁布。许多其他资料叙述了用于处置骨关节炎和/或关节炎的杂环取代二膦酸，此处也结合参照Ebetino等人的US专利4868164，1989.9.19颁布，Benedict等人的US专利5104863，1992.4.14颁布，Blum等人的US专利4267108，1981.5.12颁布，Boehringer Mannheim GmbH EP 170228，1986.2.5公开，Benedict和Perkins的EP186405，1986.7.2.公开，Bosies等人的US4754993，1988.11.15颁布，Jaeggi等人的US4939130，1990.7.3.颁布，Bosies等人的US4971958，1990.11.20颁布，Jaeggi.K.的DE4011777，1990.10.18公开，Dunn等人的WO90/12017，1990.10.18公开，Youssefyeh.R.等人的WO 91/10646，1991.7.25公开，Jaeggi的AU-A-26738/88，1989.6.15公开，AU-A-45467/89(受让给Ciba-Geigy)，1990.5.31公开，以及Bauman的US4208401，1980.6.17颁布。另外，几个参考文献叙述了含硫膦酸，也说了用它来处置发炎症状，见Breliere等人(让给Sanofi)的US专利4746654，1988.5.24颁布，Barbier等人的US专利4876247，1989.10.24颁布，Breliere等人(受让给Sanofi)的EPO100718，1984.2.15公开。还有Ebetino等人的US专利5071840，1991.12.10颁布，公开了一种含硫杂环取代的二膦酸盐，其中，取代的二膦酸盐的碳部分经含硫连接链被接到含氮六元杂环中的碳原子上。此处所说的化合物用来处置包括异常的钙及磷酸盐代谢的疾病，尤其是骨质疏松症和关节炎的疾病。再者，Ebetino等人的EP0298553，1989.1.11.公布，叙述了硫取代基，其中包括许多其他取代基，适合于在亚甲基膦酰烷基次膦酸上取代。然而，该文未告诉我们硫取代增大亚烷基膦酰烷基次膦酸的抗吸收和抗关节炎活性超过已公开的大量的其他取代基。而且，这些参考资料中;没有一篇公开了硫取代单或双环二膦酸盐、膦酰基羧酸盐和膦酰基磺酸盐在预防和处置任何骨关节炎、类风湿关节炎或骨质疏松症中的实用性。本发明化合物进一步具有骨保护活性。此处所用术语“骨保护活性”意指对在关节炎疾病中关节损坏部位处骨和所环绕的软组织减轻疾病的活性。骨保护活性在处置关节炎中有额外的优点;超过以上有限的缓解发炎症状的情况。此处限定的硫取代基包括硫醇、硫酯、烷基硫酯、硫代氨基甲酸酯、烷基硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、烷基硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯。还出乎意外地发现，本发明硫取代环状膦酸盐化合物具有更令人心服的骨的抗吸收活性，以及处置骨质疏松症及关节炎的治疗实用性，它超过无硫取代的环状膦酸盐化合物。因此，本发明的一个目的是提供新的更加有力的化合物，该化合物用在骨质疏松症治疗中是有力的骨吸收抑制剂，用在处置关节炎特别是骨关节炎和类风湿关节炎时是抗关节炎剂。本发明的另一个目的是提供一些药物组合物，用来处置和预防异常的钙及磷酸盐代谢以及处置和预防关节炎，尤其是类风湿关节炎和骨关节炎。此外，这也是本发明的目的，即在人体或其他动物中对异常的钙和磷酸盐为特征的疾病提供一种处置和预防的方法，这些疾病包括骨质疏松症和关节炎，尤其是类风湿关节炎和骨关节炎。在下文提供的本发明的详述公开中，本发明的这些目的和其他目的将进一步明确。本发明涉及硫取代单环及双环膦酸盐化合物，包括二膦酸盐，膦酰烷基次膦酸盐，膦酰基羧酸盐，膦酰基磺酸盐，及其药学上可接受的盐和酯。此处公开的优选化合物是二膦酸盐和膦酰烷基次膦酸盐。本发明还涉及药物组合物，该组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学可接受的赋形剂。最后，本发明涉及对人体或其他哺乳动物中以异常的钙及磷酸盐代谢为特征的病理疾病进行处置或预防的方法，包括处置或预防骨质疏松症和关节炎，尤其是类风湿关节炎和骨关节炎。该方法包括以这种处置所需要的安全及有效量的本发明化合物或组合物向人体或其他哺乳动物给药。这些化合物的一般结构式如下 其中(a)X和Y分别选自无，O，S和N;(b)R是COOH，SO3H，PO3H2，P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(c)m和n是0-5整数，且m+n＝0-5;(d)p和q是0-3整数，且p+q＝0-3;(e)s是0-2整数，且当m+n＝0及X是无时，s是2;(f)每个R1分别选自-SR6、R8SR6、无、氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代芳基、羟基、-CO2R3、-O2CR3、-NR32、-OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)C(O)R3、取代或未取代苄基、硝基、及其混合体;(g)R2是一个或多个X及Y的取代基，分别选自R8SR6、无、氢、取代或未取代C1-8烷基、取代或未取代芳基、-CO2R3，-C(O)N(R3)2，取代或未取代苄基，或其混合体;(h)R3分别选自氢、取代或未取代C1-8烷基、或R8SR6;(i)R6分别选自H、C(O)R7、-C(S)R7、C(O)N(R7)2、C(S)N(R7)2、C(O)OR7、和C(S)OR7，其中R7是氢，或取代或未取代的C1-8烷基;以及(j)R8是取代或未取代C1-8烷基;条件是至少一个R1，R2和R3是SR6或R8SR6。如上所述，R1、R2和R3中至少一个是SR6或R8SR6，这是个根本条件。当R1或R2为SR6时，本发明化合物的取代基是硫醇、硫酯、二硫酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯和二硫代碳酸酯。当任何R1，R2或R3是R8SR6时，本发明化合物的取代基是烷基硫醇、烷基硫酯、烷基二硫酯、烷基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、烷基硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯。本发明还涉及药物组合物，它含有安全及有效量的本发明化合物和药学可接受的赋形剂。最后，本发明涉及处置和预防在人体或其他哺乳动物中以异常的钙和磷酸盐代谢为特征的病理疾病的方法。这个方法包括以这种处置所需要的安全及有效量的本发明化合物或组合物对人体或其他哺乳动物给药。下面列出本文所用术语的意义。“杂原子”是氮、硫或氧原子。含一个或多个杂原子的基可含不同杂原子。“烷基”是个饱和或不饱和，取代或未取代，直链或支链，含1-8个碳原子的烃链，除非另有指明，优选1-4个碳原子。因此术语“烷基”包括含2-8个碳原子的烯基，优选2-4个碳原子，至少有一个烯双键，以及含2-8个碳原子的炔基，优选含2-4个碳原子，至少有一个三键。优选的烷基包括(而非限制性)甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。“杂烷基”是一个取代或未取代，饱和或不饱和具有3-8节并包含碳原子及一个或两个杂原子的链。本文所用“碳环的环”或“碳环”是一个未取代或取代，饱和或不饱和，或芳香烃环，一般含3-8优选5-7个原子。碳环的环可为单环，具有3-8优选5-7个碳原子，或者是多环。多环的碳环-由双环构成，一般具有6-16个，优选10-12个原子，而具有三个环的多环碳环一般含3-17个，优选14-15个原子。使用本文提供的结构式时，在单环碳环情况下X是无，m+n是0，S＝2和Y是无。在多环碳环时X是无，m+n＝1-3，s＝0-2和Y是无。本文所用“杂环的环”或“杂环”是一个取代或未取代，饱和或不饱和，或芳香的环，包括在环内有碳原子及一个或多个杂原子。本文所用术语“杂环的环状部分”包括单环或多环体系，稠合或非稠合，饱和或不饱和，取代或未取代。除非另有说明，杂原子可分别选自氮，硫和氧。杂环的环可是单环或多环。单环一般含3-8个原子，优选5-7个原子。由双环组成的多环体系一般含6-16个，优选10-12个原子。由三环组成的多环体系一般含13-17个原子，优选14-15个原子。另外，多环杂环的环部分可单独包括杂环，或包括二个杂环，或碳环。每个杂原子可选自氧，氮或硫。用本文提供的结构式时，在单环杂环中X是无，m+n＝0，s＝2，而Y是O、S或N。在杂多环中，X是无、O、S或N;m+n＝1-3，s＝0-2，且Y是无、O、S或N。“芳基”是一个芳族碳环。优选的芳基包括(并非限制性)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。“杂芳基”是一个芳香杂环。优选的杂芳基包括(并非限制性)噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基和四唑基。“烷氧基”是一个含有一个氧原子的烃链取代基，其中烃链是烷基或链烯基(例如-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括(并非限制性)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷基氧。“羟烷基”是一个取代链烃，有一个羟基取代基(如-OH)，并可有其他取代基。优选的羟烷基包括(而非限制性)羟乙基、羟丙基和羟烷基。“羧烷基”是个取代的链烃，有一个羧基取代基(如-COOH)和其他取代基。优选的羧烷基包括羧甲基，羧乙基及其酸和酯。“氨烷基”是用一个胺部分(如NH-烷基-)取代的链烃(如烷基)，诸如氨基亚甲基。“烷氨基”是氨基部分有一个或两个烷基取代基(如-N-烷基)，诸如二甲胺。“烯氨基”是氨基部分有一个或两个烯基取代基(如-N-烯基)。“炔氨基”是氨基部分有一个或两个炔基取代基(如-N-炔基)。“烷亚氨基”是亚氨基部分有一或二个烷基取代基(如-N-烷基-)。“芳烷基”是烷基部分用一个芳基取代。优选的芳烷基包括苄基和苯乙基。“芳氨基”是胺基部分用一个芳基取代(如-NH-芳基)。“芳氧基”是芳基取代基上有个氧原子(例如，-O-芳基)。“酰基”或“羰基”是碳与氧双键连接(如R-C(＝O)-)。优选的烷酰基包括(而非限制性)乙酰基、丙酰基、丁酰基和苄酰基。“酰氧基”是酰基取代基连个氧原子(如-O-酰基)，例如，-O-C(＝O)-烷基。“酰氨基”是氨基部分有个酰基取代基(如-N-酰基)，例如，-NH-(C＝O)-烷基。“卤”，“卤素”或“卤化物”是氯，溴，氟或碘原子的基。氯，溴和氟化物是优选的卤化物。本文涉及的还有，“低级”烃部分(如“低级”烷基)，除非另有指明，是个链烃，含有1-6个，优选1-4个碳原子。本文所用术语“硫取代基”是以SR6和R8SR6来描述的，其中R8是C1-8烷基。特殊的硫取代基包括硫醇(-SH，这里R6＝H);硫酯( ，这里R6＝C(O)R7);二硫酯( ，这里R6是C(S)R7);硫代氨基甲酸酯( ，这里R6是C(O)N(R7)2);二硫代氨基甲酸酯( ，这里R6是C(S)N(R7)2);硫代碳酸酯( ，这里R6是C(O)OR7);以及二硫代碳酸酯( ，这里R6是C(S)OR7)。此处所用R7是氢或者取代或未取代的C1-8烷基。应当了解，当上面限定的SR6基先被一个R8(C1-8烷基)取代时，则硫取代基是R8SR6;这就会产生烷基硫醇、烷基硫酯、烷基二硫酯、烷基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、烷基硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯。本文所用术语“二膦酸盐”或“二膦酸”涉及的那些膦酸盐或膦酸是具有两个膦酸基团，它接到同一个碳上，且与术语双膦酸盐和双膦酸互换。在这些化合物中用于本文所述结构时，R部分是PO3H2。“药学上可接受的盐”是一种阳离子盐，它是与任何酸基(如羧基)形成的，或是一种阴离子盐，它是与任何碱基(如氨基)形成的。本领域公知许多这种盐，如Johnston等人的WO 87/05297，1987.9.11.公开中所述，此处结合参照。优选的阳离子盐包括碱金属盐(诸如钾和钠)，及碱土金属盐(诸如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)，乙酸盐和磷酸盐。“可生物水解的酯”是一种硫取代膦酸化合物的酯，它不干扰化合物的活性，或者可被人体或其他哺乳动物迅速代谢产生活性膦酸盐化合物。本领域公知许多这种酯，如1987.9.11公开Johnston等人的WO 87/05297中所叙述的那些，此处结合参照。这些酯包括低级烷基酯，低级酰氧烷基酯，(诸如乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、氨羰氧甲基、新戊酰氧甲基和新戊酰氧乙基的酯)，内酰(lactonyl)酯(如苯酞基和硫代苯酞基的酯)，低级烷氧酰氧烷基酯(如甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧乙基和异丙氧羰氧乙基的酯)，烷氧烷基酯，胆碱酯，和酰氨基烷基酯(如乙酰亚氨甲基酯)。如上定义及本文所用的取代基自身可被取代。这种取代可用一个或多个取代基。这些取代基包括(而非限制)列在C.Hansch和A.Leo的文献中的那些，见Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)，此处结合参照。优选的取代基包括(并非限制)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、卤、羧基、烷氧酰基(如碳乙氧基等)、硫、硫醇基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯啉基等)，亚氨基，硫代，羟烷基，芳氧基，芳烷基，及其混合体。本发明化合物属于硫取代的含单环或双环膦酸盐化合物一类，该化合物是成双成对地被取代，可用两个膦酸，一个膦酸和一个次膦酸盐，一个膦酸和一个磺酸盐，或一个膦酸和一个羧酸盐。优选的是用两个膦酸或用一个膦酸和一个次膦酸盐成对地取代的膦酸盐化合物。含磷碳是碳环结构的一部分，可有如下的一般结构式 其中(a)X和Y分别选自无，氧，硫或氮;(b)R是COOH，SO3H，PO3H2，P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-8烷基;(c)m和n为0-5的整数，且m+n等于0-5;(d)p和q为0-3的整数，且p+q等于0-3;(e)s为0-2的整数，当m+n＝0且X是无时，s＝2;(f)每个R1分别选自-SR6;-R8SR6;无;氢;取代或未取代的C1-8烷基;取代或未取代芳基;羟基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-OR3;-C(O)N(R3)2;取代或未取代苄基，硝基，和其混合体;(g)R2是一个或多个X及Y的取代基，且分别选自R8SR6;无;氢;取代或未取代C1-8烷基;取代或未取代芳基;-CO2R3;-C(O)N(R3)2;取代或未取代苄基;或其混合体;(h)R3分别选自氢，取代或未取代C1-8烷基，或R8SR6;(i)R6是H;-C(O)R7;-C(S)R7;C(O)N(R7)2;C(S)N(R7)2、C(O)OR7或C(S)OR7，这里的R7是氢或取代或未取代C1-8烷基;(j)R8是取代或未取代C1-8烷基;条件是R1，R2和R3中至少有一个是SR6或R8SR6。R1部分是取代基，且分别选自硫取代基SR6或R8SR6(包括硫醇、硫酯、二硫酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、烷基硫醇、烷硫酯、烷基二硫酯、烷基硫代碳酸酯、和烷基二硫代碳酸酯);无;氢;卤;取代或未取代C1-8烷基;取代或未取代芳基;取代或未取代苄基;羟基;-OR3;-C(O)NR32;-CO2R3;-O2CR3;NR32;N(R3)C(O)R3;硝基;及其混合体;这里的R3分别选自氢、R8SR6、或取代或未取代C1-8烷基，优选氢。当任何R1是无时，紧邻的R1必须是无，这表示一个不饱和链。优选的R1是SR6、R8SR6、氢、C1-8烷基，-NR32，以及羟基;优选的R2是R8SR6、氢、及C1-8烷基。较佳的R1是SR6、R8SR6、氢、甲基、乙基、-NH2和羟基;最佳的R1是SR6、氢。较佳的R2是R8SR6、氢、甲基和乙基;最佳的R2是氢。在双环膦酸盐化合物中，含X部分可是一个3-，4-，5-或8-元环键连到含Y环。X可是氧，硫，氮或无，并可用R2取代或不取代。在单环膦酸盐化合物中，X是无，m+n＝O且s＝2。在单环和多环两者的膦酸盐化合物中，含Y部分是个3-，4-，5-，6-，7-或8-元环，其中的每个Y分别选自氧，硫，氮或无，且可用R2取代或不取代。不可避免的是R1，R2或R3中至少一个或是SR6或是R8SR6。当R1，R2或R3任一个是SR6或R8SR6时，双环膦酸盐化合物是硫取代的。对本发明化合物合适的硫取代基包括硫醇、硫酯、烷基硫酯、二硫酯、烷基二硫酯、硫代氨基甲酸酯、烷基硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、烷基硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯;因此R6表示在含硫取代基上的取代基，-SR6。R6是氢，-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)NR72;-C(O)(OR7);C(S)(OR7);这里R7是氢，或取代或未取代C1-8烷基。优选的R8是H、-C(O)R7、-C(O)NR72;最优选的R6是H和-C(O)R7，优选的R7是甲基和乙基;最优选的R7是CH3。R8是取代或未取代C1-8烷基。本发明优选化合物是硫取代八氢氮茚二膦酸及其药学上可接受的盐和酯，具有一般结构式 此处称为“硫取代八氢-1-氮茚-5，5-二膦酸”; 此处称为“硫取代八氢-2-氮茚-5，5-二膦酸”; 此处称为“硫取代八氢-1-氮茚-6，6-二膦酸”; 此处称为“硫取代八氢-2-氮茚-6，6-二膦酸”; 此处称为“硫取代八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸”; 此处称为“硫取代八氢-2-氮茚-7，7-二膦酸”; 此处称为“二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸”; 此处称为“二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸”; 此处称为“硫取代环戊烷-1，1-二膦酸”;本发明更为优选的化合物是取代或未取代八氢-1-氮茚-6，6-二膦酸及其药学可接受的盐和酯;和取代或未取代八氢-2-氮茚-6，6-二膦酸及其药学可接受的盐和酯。本发明最优选的化合物是取代或未取代八氢-1-氮茚-6，6-二膦酸及其药学可接受的盐和酯。本发明化合物的特殊实例包括八氢-2-巯基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-巯基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-巯基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-硫甲基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-硫乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-硫丙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-硫丁基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-2-硫乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-硫丙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-2-甲氧基-4-硫丁基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-2-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-硫甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-硫乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-硫丙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-硫丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-2-硫乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-硫丙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-2-甲氧基-4-硫丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-2-巯基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-巯基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-巯基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-硫甲基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-硫乙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-硫丙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-硫丁基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-2-硫乙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-硫丙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-2-甲氧基-4-硫丁基-1-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-1-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-硫甲基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-硫乙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-硫丙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-硫乙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-1-硫丙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-1-甲氧基-4-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-氨基-1-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-4-羟基-4-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-1-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-硫甲基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-硫乙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-硫丙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-硫乙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-1-硫丙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-1-甲氧基-4-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-氨基-1-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-羟基-4-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-1-巯基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-巯基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-巯基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-硫八氢-3-氨基-5-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-八氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-5-(2-硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-7-硫甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-7-硫丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-氨基-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-氨基-5-硫丙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-甲氧基-7-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-3-氨基-5-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;八氢-4-硫丙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-3-硫乙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-1-硫丙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-1-甲氧基-4-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-氨基-1-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-4-羟基-1-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;八氢-7-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-羧基-7-硫丁基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-3-甲氨基-6-硫甲基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-7-硫乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-6-羟基-7-硫丙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;八氢-6-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-2-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-硫甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-硫乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-硫丙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-硫丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-2-硫乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-硫丙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-2-甲氧基-4-硫丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-1-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-硫甲基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-硫乙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-硫丙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-硫乙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-1-硫丙基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-1-甲氧基-4-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-氨基-1-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-4-羟基-1-硫丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-5-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-7-硫甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-7-硫丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-氨基-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-氨基-5-硫丙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-3-甲氧基(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-6，6-二膦酸;二氢-1-巯基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-巯基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-巯基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-硫甲基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-硫乙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-硫丙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-硫乙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-1-硫丙基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-1-甲氧基-4-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-氨基-1-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-羟基-4-硫丁基-2-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-2-巯基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-巯基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-巯基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-硫甲基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-硫乙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-硫丙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-3-硫丁基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-2-硫乙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-4-硫丙基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-2-甲氧基-4-硫丁基-1-氮茚-7，7-二膦酸;二氢-7-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-羟基-7-硫丁基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-二甲氨基-6-硫甲基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-7-硫乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-6-羟基-7-硫丙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-6-(1-巯基-1-甲基)乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-1-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-巯基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-硫甲基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-硫乙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-硫丙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-硫乙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-1-硫丙基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-1-甲氧基-4-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-氨基-1-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-羟基-4-硫丁基-2-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-2-巯基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-巯基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-巯基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-硫甲基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-硫乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-硫丙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-3-硫丁基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-2-硫乙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-4-硫丙基-1-氮茚-5，5-二膦酸;二氢-2-甲氧基-4-硫丁基-1-氮茚-5，5-二膦酸;及其药学可接受的盐和酯。本发明最优选的化合物是八氢-7-(2-巯基乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸及其药学可接受的盐和酯。进一步要求的是本发明二环化合物有个“顺式”环接头。因此，例如，优选的八氢-7-(2-巯基乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸盐具有如下结构 为了测定及评估药理学活性，使用本领域熟知的各种试验来对动物进行该膦酸盐化合物的实验。因此，设计试验检查这些化合物对骨吸收抑制的能力，以此可方便地演示出体内骨的抗吸收活性，骨吸收的特征是异常的钙和磷酸盐代谢。这种公知实验的实例包括Schenk模式实验。另一个有用的技术公知的实验是辅佐关节炎实验。离体的羟磷灰石晶体生长抑制实验也是有用的。对于药理学活性这些及其他适宜的实验公开和/或涉及在下列资料中Shinoda等人，Calcified Tissue International，35，P87-99(1983);Schenk等人，Calcified Tissue Research，11，P196-214(1973);Russell等人，Calcified Tissue Research，6，P183-196(1970);Muhlbauer和Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.5，P296-303(1981);Nancollas等人，Oral Biol.15，7.31(1970);Frans的US专利3683080，1972.8.8.颁布，Schmiclt-Dunker的US专利4134969，1979.1.16.颁布，以及EPO 189662，1986.8.6.公开;所有这些文章及专利说明书公开在此完全结合参照。对药理学活性的某些特定实验将在下文提供的实施例中详述。除了用于处置及预防以异常的钙和磷酸盐代谢为特征的病理学疾病以外，本发明化合物也有另外用途。例如，可以认为本发明化合物用作99m-锝标记后的骨扫描剂。另外，本发明化合物可用作对多价金属离子，特别是两价金属离子(如钙和镁)及三价金属离子(如铟)的螯合剂。因此，本发明化合物在洗涤剂和清洁剂中用作助洗剂，或用来处理水。它们也可用作过键化合物(Percompound)的稳定剂。此外，它们还可用来防止在牙上生成牙垢(即结石)和/或牙斑。最后，本发明化合物可用作对动物无毒的除草剂。本发明硫取代含氮环状膦酸盐化合物的制备可利用实施例A-O所列的方法。本发明新的硫取代膦酸盐化合物可对人体及其他哺乳动物给药，其途径有多种，它包括(并非限制性)口服剂量形式及注射方式(静脉的，肌肉的，腹腔的和皮下的注射)。含有本发明新的硫取代膦酸盐化合物的大量其他剂量形式也可被本领域技术人员很容易地调配，利用下文限定的合适的药物赋形剂即可。从病员方便接受的情况考虑，口服剂量形式一般是最优选的。本文所用术语“药物组合物”意指一种混合物，包括安全及有效量的硫取代膦酸盐化合物的活性成分或其混合物，和药学可接受的赋形剂。本文所用短语“安全及有效量”意指化合物或组合物的数量，该数量大到足够明显改善所处理的症状和/或疾病，同时又小到足够避免严重的副作用(是合理的效益/危险之比)，是在明智的医疗判断范围之内。用于本发明方法中的药物组合物的安全有效量的活性成分根据所处置的特殊情况可以改变，如所处置病员的年龄和身体情况，疾病的严重性，处置时间，治疗同时发生的性质，所采用的特殊活性成分，所用的专门的药学可接受的赋形剂等因素，这些皆在参与治疗医师的经验及公知范围内。本文所用术语“药学可接受的赋形剂”包括本领域公知的任何生理惰性，无药物活性的材料，只要与特定的膦酸盐化合物活性成分的物理及化学性质不相矛盾的材料皆可选来使用。药学可接受的赋形剂包括(而非限制性)聚合物，树脂，成形剂，填充剂，粘结剂，润滑剂，滑动剂(glida'ant)，崩解剂，溶剂，共溶剂，缓冲剂体系，表面活性剂，防腐剂，甜味剂，香味剂，药物级染料或色素，以及增粘剂。此处所用术语“口服剂量形式”意指打算将任何药物组合物向个体系统地给药，通过所说个体的嘴将所说组合物传送到个体的胃肠道。对本发明目的而言，传送形式可为片剂，涂层或不涂层的;溶液;悬浮液;胶囊，涂层或不涂层的。此处所用“注射”术语意指打算将任何药物组合物通过含有活性成分的溶液或乳液传送方式向人体或其他哺乳动物系统地给药，给药时要穿刺所说个体的皮肤，为了向个体的循环系统传送所说的溶液或乳剂，可通过静脉的，肌肉内的，腹膜内的或者皮下的注射方式。系统传送的速度可由本领域熟练技术人员满意地控制，可按如下操作其一或多个步骤(a)活性成分合适;(b)药学可接受的赋形剂;只要其变体不影响所选择特定活性成分的活性;(c)赋形剂的类型，所说赋形剂的附随物所要求的厚度和渗透性(膨胀性质);(d)赋形剂自身和/或其内与时间有关的条件;(e)研磨的活性成分的颗粒大小;(f)赋形剂的与PH有关的条件。特别是不同硫取代膦酸盐活性成分水解时，其溶解度，酸度及感受性，皆可用作合适选择时的参考，诸如酸式加成盐，与羧基生成的盐，如碱金属盐，碱土金属盐等等，以及酯，如烷基、链烯基、芳基、芳烷基的酯。另外，可按照所要求的释放图样通过加入对活性成分适宜的缓冲剂，使得在口服剂量形式内建立合适的PH条件。如上所述，药学可接受的赋形剂包括(非限制性)树脂、填充剂、粘结剂、溶剂、润滑剂、滑动剂、崩解剂、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、缓冲剂体系、药物级染料或色素、以及增粘剂。优选的溶剂是水。本文中使用的香味剂包括Remington's Pharmaceutical Science，第18版，Mack出版公司，1990，P1288-1300中所述的那些，此处结合参照。适合本文所用的药物组合物一般含有0-2%的香味剂。本文中所用的染料或色素包括“药物赋形剂手册”(1986年，P81-90，美国药物联合会和英国药物学会编辑)中所述那些，此处结合参照。此处的药物组合物一般含有0-2%的染料或色素。优选的共溶剂包括(非限制性)乙醇、甘油、丙二醇、乙二醇。本发明药物组合物包括0-50%的共溶剂。优选的缓冲体系包括(非限制性)乙酸、硼酸、石炭酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸、戊二酸、戊酰胺酸和它们的钠、钾及铵盐。特别优选的是磷酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸和它们的盐。本发明药物组合物一般含有0-5%的缓冲剂体系。优选的表面活性剂非限制性地包括聚氧亚乙基去水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧亚乙基单烷基醚，蔗糖单酯和羊毛脂的酯和醚，烷基硫酸盐，脂肪酸的钠、钾及铵盐。本发明药物组合物包括0-2%的表面活性剂。优选的防腐剂非限制性地包括酚，对羟苯甲酸的烷基酯，邻苯基苯酚苯甲酸及其盐，硼酸及其盐，山梨酸及其盐，氯丁醇，苄醇，乙基汞硫代水杨酸钠，乙酸苯汞及硝酸苯汞，硝甲酚汞，洁尔灭，氯化十六烷基吡啶，对羟苯甲酸甲酯及丙酯。特别优选的是苯甲酸的盐，氯化十六烷基吡啶，对羟苯甲酸的甲酯及丙酯。本发明组合物一般含0-2%的防腐剂。优选的甜味剂包括(并非限制)蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露醇和天冬酰苯丙氨酸甲酯。本发明药物组合物包括0-5%甜味剂。优选的增粘剂非限制性地包括甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，藻酸钠，聚羧乙烯制剂，聚烯吡酮，阿拉伯胶，苍耳胶，瓜耳胶，和西黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素，聚羧乙烯制剂，苍耳胶，瓜耳胶，聚烯吡酮，羧甲纤维素钠，及硅酸铝镁。本发明组合物包括0-5%增粘剂。优选的填充剂非限制性地包括乳糖，甘露醇，山梨糖醇，三元磷酸钙，二元磷酸钙，可压缩的糖，淀粉，硫酸钙，右旋及微晶纤维素。本发明组合物含有0-75%的填充剂。优选的润滑剂非限制性地包括硬脂酸镁，硬脂酸，及滑石。本发明药物组合物包括0.5-2%的润滑剂。优选的滑动剂包括(非限制性)滑石和胶体二氧化硅。本发明组合物包括1-5%的滑动剂。优选的崩解剂非限制性地包括淀粉，甘醇酸淀粉钠，均聚烯吡酮(crospovidone)，croscarmelose，微晶纤维素。本发明药物组合物包括4-15%的崩解剂。优选的粘结剂包括(并非限制)阿拉伯胶，西黄蓍胶，羟丙纤维素，予明胶化的淀粉，明胶，聚烯吡酮，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，糖溶液如蔗糖及山梨糖醇，乙基纤维素。本发明组合物包括1-10%粘结剂。本发明化合物的量以本发明药物组合物重量计为大约0.1-99.9%。优选地，以本发明药物组合物重量计，本发明化合物包括大约20-80%。因此，本发明药物组合物的组成包括15-95%的硫取代膦酸盐化合物活性成分，或其混和物，0-2%的香味剂，0-50%的共溶剂，0-5%的缓冲体系，0-2%的表面活性剂，0-2%的防腐剂，0-5%的甜味，2-5%增粘剂，0-75%的填充剂，0.5-2%的润滑剂，1-5%的滑动剂，4-5%的崩解剂和1-10%粘结剂。用于本发明膦酸盐化合物的药学可接受的载体，其选择基本由膦酸盐化合物的投药方式来决定。如果该化合物被注射给药，优选的药物载体是无菌生理盐水，其PH值调到大约7.4。皮肤表面使用的合适的药学可接受的载体包括适宜用作乳膏，凝胶，胶带等等的物质。本文使用的术语“mg P”意思是在适量的本发明膦酸盐化合物中存在的磷原子的重量。这个单位用来校准用在药用组合物和本发明方法中的本发明膦酸盐化合物的量，例如八氢-2-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸分子量为317g/摩尔，其中19.6%(62g/摩尔)是由于在该分子中存在两个磷原子。所以，一毫克这种化合物算出具有0.196mg P(1mg×19.6%)。这样，制备含0.1mg P的这种化合物的药用组合物，该组合物应含0.51mg的化合物，给50Kg重病人0.10mg P/Kg的这种化合物，该病人应服25.5mg的这种化合物。同本发明膦酸盐化合物一起使用的药用载体的浓度须提供一个配料关系的实际数值。药用载体总计可占本发明药用组合物重量的约0.1-99.9%，最好为约20-80%。合适的药物组合物本文在实施例R-T中叙述。本领域熟练的技术人员有能力变化本文叙述的非限制实施例以达到药物组合物更宽的范围。治疗或防止以异常钙和磷酸盐代谢为特征疾病的方法本发明另一目的是治疗或防止钙和磷酸盐代谢异常疾病的方法。该方法包括向人体或其他哺乳动物以这种处置所需要的安全有效量的本发明硫取代环状膦酸盐化合物进行给药。本发明膦酸盐化合物的最好给药方式是口服。所以，最好的单位剂量形式是含安全有效量本发明膦酸盐化合物的片剂、胶囊等。该组合物最好含约1-600mg P的本发明膦酸盐化合物。制备口服的单位课题形式合适的药用载体是技术上熟知的。这种选择取决于味道、成本和储存期限一类的辅助条件，这作为本发明的目的是不实际的，这对于本领域的熟练技术人员是没有困难的。本文使用的术语“异常钙和磷酸盐代谢”意思是(1)导致一般或特殊骨损失的钙和磷酸盐的异常作用或在体液中非常高的钙和磷酸盐含量的情况;(2)引起或导致体内钙和磷酸盐沉着的情况。第一类包括(但不限于)骨质疏松症、佩吉特(Paget)病、付甲状腺机能亢进、恶性血钙过多、异位骨化和溶骨转移。第二类包括(但不限于)进行性骨化性肌炎、普遍性钙质沉着和诸如关节炎(特别是类风湿关节炎和骨关节炎)、神经炎、腱炎以及因磷酸钙沉着组织所卷入患病的其他情况。本文使用的术语“类风湿性关节炎”意思是不知病因的慢性的全身和关节炎症性失调。其特征是关节软骨、韧带、腱和骨的破坏。本文使用的术语“骨关节炎”意思是活动关节的非炎症性失调。其特征是关节软骨的衰退和磨损;关节表面形成新骨。本文所用术语“危险中人”和“需要处置中人”意指患明显异常钙及磷酸盐代谢危重病如果不治疗时的任何人或其他哺乳动物，被诊断为受异常钙和磷酸盐代谢折磨的任何人或其他哺乳动物，以及处于类风湿关节炎或骨关节炎危况的或者是受类风湿关节炎或骨关节炎折磨的任何人或低等动物。例如，处于骨质疏松危险的人包括绝经后的女人;进行某些类固醇治疗的人;服用某些抗惊厥药的人;诊断具有佩吉特病、付甲状腺机能亢进、恶性血钙过高或溶骨转移的人;诊断遭受一种或多种形式骨质疏松症的人;属于具有比骨质疏松发病平均机会明显的已知人群中的人，例如，绝经后的妇女，65岁以上人和用已知引起骨质疏松付作用的药物的人;诊断患有进行骨化性肌炎或普遍性钙质沉着的人;具有不良健康习惯的人，例如很少体育活动，低钙饮食，吸烟和酗酒，以及被类风湿关节炎折磨的人。处于类风湿关节炎和骨关节炎危险的人包括所有种族和人种。还有40-60岁的妇女一般更经常受影响。本文使用的短语“安全和有效量”意思是化合物或组合物的量高到足以显著缓和要处置的情况，但低到足以避免各种付作用(在一个合理的效益/危险比率处)，在正确的医学判断范围内。本发明膦酸盐化合物的安全有效量的变化将取决于待处置的特定情况，被治疗病人的年龄和身体条件、疾病的严重性、治疗的期限、同时发生的治疗的性质、采用特定的二膦酸盐、使用特定的药用载体等因素，皆在主治医师的知识与技能范围内。但是，单一剂量可以约0.01-3500mg P范围内，或约0.0002-70mg P/Kg体重(基于体重50Kg)。优选的单剂量为约1-600mg P，或约0.02-12mg P/Kg体重(基于体重50Kg)。直到每天给药约4个单一剂量。日剂量大于约500mg P/Kg不产生需要的作用而可能产生付作用。当然，在该范围内的较高剂量要求口服，因其吸收有限。下面的实施例进一步叙述和说明在本发明范围内的优选方案。实施例仅为说明的目的，不限制本发明。对其许多可能的变化不脱离本发明的精神和范围。实施例A合成二氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸 二氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备与合成如下所述。Ⅰ.合成二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙基酯将冰浴冷冻的35%氢化钾的矿物油(5.2g，0.045mol)溶液于氩气下在70ml DMSO(干燥的)中搅拌，向其中加入四异丙基甲二膦酸盐(7.82g，0.023mol)的30mlDMSO溶液。滴加结束后，于室温将所得的溶液搅拌1小时。慢慢添加15mlDMSO中的2，3-二(氯甲基)吡啶(4.0g，0.023摩尔)(K.Tsnda等人分离出的粗产物，Chem Pharm Bull.，1(1953)，142)溶液，然后在90℃将反应混合物加热1小时。冷却后，在真空下除去DMSO。在硅胶上用二氯甲烷中5-15%乙醇梯度通过快速色谱法提纯得2.1g(21%)的希望产物。Ⅱ.合成二氢-7-硫代苯基-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯将二丙基氨化锂(7.0毫摩尔)在THF(10ml)中的预制溶液在-78℃在氩气下滴加到二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙基酯(7.0毫摩尔)在无水THF(100ml)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入在THF(25ml)中的二苄二硫(7.2毫摩尔)。将反应混合物加热到室温并搅拌18小时。通过添加饱和的氯化铵水溶液急冷反应物，然后用乙醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用二氯甲烷中5-15%异丙醇梯度在硅胶上进行快速色谱提纯希望的产物。Ⅲ.合成二氢-7-硫代苄基-1-氮茚-6，6-二膦酸将该酯(5.0毫摩尔)加到6N HCl(50ml)中，在氩气氛下加热回流18小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，从水和乙醇中将粗剩余物再结晶。Ⅳ.合成二氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸将二氢-7-硫代苄基-1-氮茚-6，6-二膦酸(1.8毫摩尔)在-78℃加到新蒸馏的氨(200ml)中，接着加入小块钠。添加足够的钠保持兰色20分钟。然后通过加入异丁烯急冷反应混合物。接着使氨蒸发，用水溶解粗产物，通过加入异丙醇使希望的产物沉淀。实施例B合成八氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸 八氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下。将二氢-7-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.5毫摩尔)(按上面实施例A所述制备)，蒸馏水(100ml)和PtO2(0.05g)装入500ml岶尔(Parr)氢化瓶中。在室温(40psi)将混合物氢化48小时。通过硅藻土过滤溶液并用热水洗涤。然后在减压下将滤液浓缩，在真空下将得到的固体进一步干燥过夜，得到纯度更好的希望的产物。实施例C合成二氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸 二氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备和合成如下所述。Ⅰ.合成二氢-7-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯在-78℃在氩气下向二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(7.0毫摩尔)(按实施例A，部分Ⅰ所述制备)的无水THF(100ml)溶液中滴加二异丙基氨化锂(7.0毫摩尔)在THF(10ml)中的预制溶液。搅拌30分钟后，添加2-乙酰硫-1-碘乙烷(7.5毫摩尔)在THF(25ml)中的溶液。在-78℃将反应混合物搅拌5小时，然后热到室温并搅拌过夜。通过添加饱和的氯化铵水溶液急冷反应，然后用乙醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上用二氯甲烷中5-10%异丙醇梯度液通过快速色谱法提纯所需要的产物。Ⅱ.合成二氢-7-(2-巯基乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸将二氢-7-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(4.0毫摩尔)加到6N HCl(35ml)中，在氮气下加热回流18小时。然后将反应混合物冷却并减压浓缩。通过从水和异丙醇中再结晶获得该产物。实施例D合成八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸 八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述。一般使用与实施例B相同的工艺，将二氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸(如上面实施例C所述制备)氢化，得到八氢-7-(2-巯基乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。实施例E合成二氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸 二氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备与合成如下所述。Ⅰ.合成二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(a)使用被适当取代的2，3-二(氯甲基)吡啶作为原材料按实施例A(部分Ⅰ)所述可制备不同的被取代的二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸化合物。制备这种被取代的原材料可通过(1)使取代的2，3-二甲基-吡啶和N-氯琥珀酰亚胺在CCl4中进行光化学反应;或(2)用MeOH/H+酯化取代的2，3-二羧基吡啶，接着用LiAlH4还原，然后用SOCl2氯化。(b)使用上述工艺，5-溴-2，3-二甲基吡啶可被转化成5-溴-2，3-二(氯甲基)吡啶。然后一般使用与实施例A(部分Ⅰ)所述的相同工艺，将5-溴-2，3-二(氯甲基)吡啶转化成二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯。Ⅱ.合成二氢-3-硫-叔丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯冷却到-78℃，经30分钟向二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(4.39g，10毫摩尔)的THF(10ml)溶液中添加正丁基锂(2.1当量)在己烷中的溶液。在-78℃再保持反应30分钟。向溶液中加入叔丁基二硫化物(2.2当量)，并将反应物热到室温超过30分钟。标准的水溶液建立后，分离二氢-3-硫-t-丁基-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯并不提纯用于下面反应中。Ⅲ.合成二氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸将二氢-3-硫-叔丁基-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯在2.5M HCl中的溶液加热回流12小时。然后将反应混合物冷却并减压浓缩。将固体剩余物同丙酮研制，然后从水和乙醇中再结晶，得到二氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸。实施例F合成八氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸 八氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述。将二氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.5毫摩尔)[按上述实施例E所述制备]、蒸馏水(100ml)和PtO2(0.5g)装入500ml的Parr氢化瓶中。将混合物在室温(40psi)氢化48小时。通过硅藻土过滤溶液，并用热水洗涤。然后在减压下将滤液浓缩，在真空下进一步将得到的固体干燥过夜就得到纯度好的需要产物。实施例G合成二氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸 二氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述。Ⅰ.合成二氢-4-溴-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯按实施例E(部分Ⅰa)所述，将5-溴-3，4-二甲基吡啶转化成5-溴-3，4-二(氯甲基)吡啶。一般使用与上述实施例A(部分Ⅰ)所述相同的工艺，将5-溴-3，4-二(氯甲基)吡啶转化成二氢-4-溴-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯。Ⅱ.合成二氢-4-硫-叔丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯一般使用与上述实施例E(部分Ⅱ)所述相同的工艺，将二氢-4-溴-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯转化成二氢-4-硫-叔丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯。Ⅲ.合成二氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸一般使用与上述实施例E(部分Ⅲ)所述相同的工艺，将二氢-4-硫-叔丁基-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯转化成二氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸。实施例H合成八氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸 八氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述。将二氢-4-巯基-2-氮茚-6，6-二膦酸(0.5毫摩尔)[按上述实施例G所述制备]、蒸馏水(100ml)和PtO2(0.5g)装入500ml的Parr氢化瓶中。在室温(40psi)将混合物氢化48小时。通过硅藻土过滤该溶液并用热水洗涤，然后在减压下将浓缩，在真空下进一步将得到的固体干燥过夜，就得到纯度好的所需产物。实施例Ⅰ合成二氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸 二氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备与合成如下所述Ⅰ.合成二氢-3-(4-羟丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯冷却到-78℃经30分钟，向二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(10毫摩尔)[按上述实施例E(部分Ⅰ)所述制备]在THF(10ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.1当量)在己烷中的溶液，在-78℃保持反应另外的30分钟，向该溶液中添4-碘丁醇三甲基硅(TMS)醚(2.5当量)，将反应物热到室温过30分钟。标准水溶液建立后，分离二氢-3-(4-丁醇，TMS醚)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯，不提纯用于下面反应中。通过在THF中搅拌完成从该产物中TNS醚的裂解，经30分钟滴加四丁基氟化铵的溶液(1M在THF中)。标准水溶液建立后，分离产生的油状伯醇并直接用于下面反应中。Ⅱ.合成二氢-3-(4-溴丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯将二氢-3-(4-羟丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(10毫摩尔)、四溴化碳(11毫摩尔)和三苯膦(11毫摩尔)在二氯甲烷(100ml)中的混合物在室温搅拌5小时。加水并用二氯甲烷萃取该产物。将合并的有机萃取液干燥并浓缩。通过快速柱色谱法提纯剩余物，得到二氢-3-(4-溴丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯。Ⅲ.合成二氢-3-(4-乙酰硫丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯将二氢-3-(4-溴丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(5.0毫摩尔)的溶液在干燥丙酮(35ml)中搅拌，加入硫代乙酸钠(5.2毫摩尔)。在50℃将混合物搅拌12小时。冷却到室温后，减压除去溶剂。将粗剩余物溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。然后干燥有机层并减压浓缩。硅胶上用二氯甲烷中5-10%异丙醇梯度液通过闪蒸色谱法提纯所需产物。Ⅳ.合成二氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸将二氢-3-(4-硫乙酰丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯(3.5毫摩尔)溶于2.5M HCl(50ml)中，并回流加热3小时。冷却反应混合物并减压浓缩。用丙酮研制固体剩余物，然后从水和乙醇中再结晶，得到二氢-3-(4-巯基丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。实施例J合成八氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸 八氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述。一般使用上面实施例F中所述相同的氢化工艺，将二氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸[按上面实施例Ⅰ所述制备]转化成八氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。实施例K合成二氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸 二氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述一般使用与上面实施例Ⅰ所述相同的反应顺序，将二氢-4-溴-2-氮茚-6，6-二膦酸，四乙酯[按上面实施例G所述制备]转化成二氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸。实施例L合成八氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸 八氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸的制备如下所述一般使用与上面实施例F所述相同的氢化工艺，将二氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸[按上面实施例K所述制备]转化成八氢-4-(4-巯丁基)-2-氮茚-6，6-二膦酸。实施例M合成[1-羟基-(二氢-7-巯基-2-氮茚-7-基)亚甲基]二[膦酸] Ⅰ.合成N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺在氮气氛下将间甲氧基苯甲醛(112g，0.82摩尔)和氨基乙醛二乙基乙缩醛(115g，0.86毫摩尔)在苯(2.6升)中的溶液加热回流3小时。然后通过减压浓缩除去约1.8升苯。将剩余溶液装入Parr氢化器中，在室温下氢化直到吸收理论值数量的氢(56磅)。然后通过硅藻土过滤溶液，并在减压下将滤液浓缩。将产生的油溶于吡啶(1升)中，向溶液中滴加对甲氧基苯磺酰氯(172g，0.90摩尔)的吡啶(600ml)溶液。在室温将反应混合物搅拌3天，然后减压浓缩。将剩余物倒入冰水中，在0℃搅拌1小时。用乙醚(6×500ml)萃取含水混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色油状产物(312g)，产率93%。Ⅱ.合成7-甲氧基异喹啉向装有磁搅拌棒，冷凝器和氮气入口的2升园底烧瓶中加入(7.5g，0.184摩尔)N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-苯磺酰胺、1.0升二噁烷和200ml的6N HCl。将淤浆搅拌并在氮气下加热回流18小时。然后将反应溶液慢慢地倒入1升H2O中，再搅拌30分钟，然后用乙醚(2×500ml)萃取。用氢氧化铵将含水层的pH调到8，用二氯甲烷萃取该产物。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤并蒸发，得到30g油状物。用二氯甲烷中12.0%丙酮通过色谱法提纯粗产物，得到产物(19.7g)，产率67%。Ⅲ.合成7-羟基异喹啉向装有磁搅拌棒和附加漏斗的2升三颈园底烧瓶中加入19.7g(0.124摩尔)7-甲氧基异喹啉和800ml干燥的二氯甲烷。搅拌该溶液，用干冰/丙酮浴将其冷到-75℃，在维持-75℃温度下滴加628ml(0.628摩尔)的1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。淤浆搅拌18小时后，将温度升到室温。将反应淤浆倒入1升的冰水中并搅拌1小时。分离各层，然后用1N的NaOH将含水层从酸性调至中性(PH7)。沉淀黄色固体并滤出，然后空气干燥，得到14.5g黄色固体，产率81%。Ⅳ.合成7-羟基-8-硝基异喹啉向300ml园底烧瓶中添加14.5g(0.1摩尔)7-羟基异喹啉和100ml热四氢噻吩砜。搅拌棕色淤浆，向其中分批添加18.6g(0.14摩尔)四氟硼酸硝鎓，同时冷却(冰浴)。将反应物搅拌3小时。然后用100ml甲醇急冷反应物，蒸干后用乙醚研制两次，以沉淀暗色固体(19.0g，100%)。Ⅴ.合成8-氨基-7-羟基异喹啉HCl盐在氢化缸中装入7-羟基-8-硝基异喹啉(28.5g，0.15摩尔)，5%碳载Pd和乙醇(725ml)。将淤浆氢化(40psi)直至氢吸收停止。然后通过硅藻土过滤反应混合物，在减压下将滤液浓缩。将剩余物溶于甲醇。加醚的-HCl液使产物以HCl盐沉淀(19g)，产率65%。Ⅵ.合成7-羟基-8-异喹啉重氮氯化物在0℃向8-氨基-7-羧基异喹啉HCl盐(4.94g，0.025摩尔)在醚的-HCl中的溶液中滴加叔丁基亚硝酸酯(17.46ml)、乙醇(790ml)和水(58ml)的溶液。完成添加后，在0℃将溶液搅拌另外的2小时。通过添加乙醚(2升)从反应混合物沉淀出产物。通过过滤收集该产物，用乙醚漂洗，得到需要的产物(2.6g)。产率50%。Ⅶ.合成2-氮茚-7-甲酸甲酯在0℃用275瓦太阳灯辐射7-羟基-8-异喹啉重氮氯化物(0.50g，2.4毫摩尔)和碳酸氢钠(302mg，3.6毫摩尔)在无水甲醇(650ml)中的溶液。在真空下将反应混合物蒸干。将粗剩余物溶入水中，用二氯甲烷萃取该产物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并减压浓缩。得到橙色固体产物(210mg)，产率50%。Ⅷ.合成二氢-2-氮茚-7-甲酸甲酯将2-氮茚-7-甲酸甲酯(0.8g，4.57毫摩尔)、5%碳载Pd(2.0g，湿)和甲醇(125ml)装入氢化瓶中。将淤浆氢化(40pis)直到氢吸收停止。通过硅藻土过滤反应混合物。然后蒸干得到产物(430mg)，产率53%。Ⅸ.合成二氢-7-苄基硫-2-氮茚-7-甲酸甲酯在-78℃向在无水THF(125ml)中的甲酯溶液内添加n-BuLi(正丁基锂)(4.51毫摩尔，2.2M在己烷中)。在-78℃将反应混合物搅拌30分钟，然后向其中添加二苄二硫(6.45毫摩尔)的THF(15ml)溶液。在-78℃将混合物再搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。通过添加饱和氯化铵水溶液急冷反应物。分离各层，用二氯甲烷萃取含水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，在硅胶上用二氯甲烷中2%异丙醇通过快速色谱法干净地分离所需产物。Ⅹ.合成二氯-7-苄基硫-2-氮茚-7-羧酸，HCl盐在58℃将在1N的NaOH(3.1ml)和甲醇(30ml)中的二氢-7-苄基硫-2-氮茚-7-甲酸甲酯(0.53g，3.0毫摩尔)加热2.5小时。在真空下将该溶液蒸干，在乙醇-HCl中的所得剩余物搅拌以沉淀产物。通过过滤收集所需产物。Ⅺ.合成[1-羟基-(二氢-7-苄基硫-2-氮茚-7-基)亚甲基]二[膦酸]向三氯化磷(1.19g，8.63毫摩尔)中添加二氢-2-氮茚-7-羧酸，HCl盐(0.54g，2.88毫摩尔)、磷酸(708mg，8.63毫摩尔)和氯苯(10ml)的淤浆。搅拌反应混合物并在105℃加热4小时。然后将混合物冷却到室温并滗去氯苯。向粗剩余物中添加1N HCl(10ml)，并将混合物加热回流过夜。然后在减压下将反应混合物浓缩并用丙酮研制，得到纯度好的所需产物(107mg)。Ⅻ.合成[1-羟基-(二氢-7-巯基-2-氮茚-7-基)亚甲基]二[膦酸]在-78℃将苄硫醚(0.25毫摩尔)添加到新蒸馏氨(125ml)中。加入小块钠金属并保持兰色20分钟。然后通过加异丁烯急冷反应混合物，蒸发氨。将粗剩余物溶于最小量的水中，通过添加异丙醇沉淀所需的硫醇。实施例N合成[八氢-4-(2-巯乙基)-吡咯并[3，2-b]氮茚-2-基]二[膦酸] Ⅰ.合成1，3-二氢-4-(2-乙酰硫乙基)-2-氧-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓溴化物向1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(6.25g，0.05摩尔)[按J.Org.Chem.Vol.37，PP51-4，1972中所述制备]的乙腈(500ml)溶液中添加S-乙酰-2-溴亚乙基硫醇。在氮气氛下将反应混合物加热回流12小时。在减压下将反应混合物浓缩，用乙醚研制粗剩余物，在硅胶上用二氯甲烷中5%异丙醇通过快速色谱法进一步提纯该产物。Ⅱ.合成1，3-二氢-4-(2-巯乙基)-2，2-二膦酰-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓氯化物将1，3-二氢-4-(2-乙酰硫乙基)-2-氧-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓溴化物用亚磷酸(7.7g)在氯苯(28ml)中的溶液处理并加热到110℃，向快速搅拌的混合物中添加三氯化磷(9.0ml)并继续加热5小时。冷却到室温后滗去溶液并加入HCl水溶液(28ml，1M)。再将混合物加热回流12小时。将反应混合物冷却并蒸干。用几份丙酮将剩余物研制后，得到纯态的二膦酸。Ⅲ.合成八氢-4-(2-巯乙基)-2H-吡咯并[3，2-b]氮茚-2-亚基]二[膦酸]一般使用上面实施例B所述相同的氢化工艺将1，3-二氢-4-(2-巯乙基)-2，2-二膦酰-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓氯化物转化成[八氢-4-(2-巯乙基)-2H-吡咯并[3，2-b]氮茚-2-亚基]二[膦酸]。实施例O合成(3-乙酰硫)-环戊烷-1，1-二膦酸 Ⅰ.合成3-环戊烷-1，1-二膦酸四异丙酯在0℃向氢化钾(2.29g，0.02摩尔)的甲苯(30ml)溶液中慢慢添加四异丙基亚甲基二膦酸酯(3.4g，0.01摩尔)在甲苯(12ml)中的溶液。将反应混合物热到室温并搅拌1小时。然后再将反应物冷到0℃并加入顺式-1，4-二氯丁烯(1.5g，0.012摩尔)在甲苯(6ml)中的溶液。将反应混合物加热到90℃过6小时。将反应物冷却，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩。在硅胶上(5%异丙醇在乙酸乙酯中)通过快速色谱法获得无色油状环戊烷加合物。Ⅱ.合成3-环戊烷-1，1-二膦酸氮气氛下浓HCl中，于100℃加热四异丙酯(1g)12小时。然后冷却反应混合物并浓缩至干。将粗剩余物用异丙醇接着用丙酮洗涤。通过从水和乙醇中再结晶获得一种白色固体产物。Ⅲ.合成(3-乙酰硫)-环戊烷-1，1-二膦酸将二膦酸(0.31g，1.3毫摩尔)和硫羟乙酸(0.24ml，3.25毫摩尔)在水(5ml)中的溶液用250W超高电压太阳灯辐12小时。将反应混合物浓缩并通过从水和乙醇中再结晶获得该产物。实施例PSchenk模式用骨代谢领域中已知的动物模式系统Schenk模式鉴定该化合物在体内骨吸收抑制和矿化抑制。该模式系统的一般方法叙述于Shinoda等人，Calcif.Tissue lnt.，35，87-99(1983)和Schenk等人，Calcif.Tissue Res.，11，196-214(1973)中，这些公开文献此处结合参照。材料和方法动物将17日龄(30gms)断奶雄Sprague Dawley鼠(CharlsRiver Breeding Laboratories)同母鼠一起运来，货到后同母鼠一起装入塑料笼子里。在19日龄时将随意接受Rat Chow和水的幼鼠随意分成每组七个动物的治疗或对照组，在第一天给和第7天再次给所有的动物腹膜内(“IP”)注射Calcein(1%溶液，在0.9%盐溶液中;给药剂量0.2ml/100g体重)。在第4天给所有的动物IP注射盐酸四环素(1%溶液，在0.9%盐溶液中，给药剂量0.2ml/100g体重)。这些化合物给矿化骨头和软骨做活性标记。药液和给药方法用0.9常规盐水制备所有的皮下注射液，并用NaOH和/或HCl调到PH7.4。药液计算考虑按mg/Kg(体重)(相当于mg P/Kg)的活性材料的粉末量(基于分子量，水合作用)。浓度基于给药剂量0.2ml/100g体重。一般在7天内，所有化合物都按0.01、0.1、1.0和10.0mg P/Kg/天给药。然后以0.1mg P/Kg/天显示活性的化合物以对数衰减或0.001mg P/Kg/天来进行试验。基于体重变化的剂量调整以天为基础。尸体剖检、组织处理和组织形态测量学开始给药后第8天通过五巴比妥(pentabarbitol)IP过量用药使所有动物死亡。解剖分离胫骨并放入70%乙醇中。将一根胫骨在定级乙醇溶液中脱水并埋入甲基丙烯酸甲酯中，如Schenk，Methods of Calcified Tissue Preparation(G.R.Dickson，Editor，Elsevier Sciene publ.，The Netherlands;1984)中所述，该文全文在此结合参照。通过干骺端区纵向切开胫骨，用硝酸银将试样的一个表面染色，并置于显微镜载片上以便用定量电视显微图象分析仪(Cambridge Instrument Inc.)以白炽和紫外辐照进行评估。在荧光标记和生长片之间的区域测量干骺端柱的骨含量以总面积(骨+髓)的百分数表示。得到骺生长片宽的平均值为10，等于横过切片空间的量度。用变异的参数和非参数分析和Wilcoxons排列总和试验进行数据的统计评估，以确定与对照动物比较的显著的统计上的作用。Schenk模式提供通过该化合物在体内骨吸收抑制的数据。实施例Q辅佐关节炎模式有许多关节炎的动物模式，其中有使用分支杆菌butyricum辅佐诱发关节炎。该模式以许多方法模拟人的类风湿关节炎(关节腔细胞和血管翳发病有关的关节肿胀，骨吸收，释放趋药性因子和溶酶体成分进入关节腔)(1，2)。许多预防和治疗研究表明关节炎可以使用消炎药(3，4)和二膦酸盐(5，6)。参考文献1. Pearson，C.，Wood F.(1959)，Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant.1.General Clinical and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors，Arth.Rheum.，2440-459.2. Blackman，A.，Burns，J.W.，Framer，J.B.，Radziwonik，H.，Westwick，J.(1977)，An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat.The Effect of Prednisolone and Indomethacin，Aqents and Actions，7145-151.3. Winter，C.A.，Nuss，G.W.(1966)，Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs，Arth.Rheum.，9394-404.4. Winder，C.V.，Lembke，L.A.，Stephens，M.D.(1969)，Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in RatsFlufenamic Acid，Mefenamic Acid，and Phenylbutazone，Arth.Rheum.，12472-482.5. Francis，M.D.，Flora，L.King，W.R.(1972)，The Effects of Disodium Ethane-1-Hydroxy-1-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats，Calcif.Tiss.Res.，3109-121.6.Flora，L.(1979)，Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis，Arth.Rheum，22340-346.辅佐关节炎是严重的蜂窝织炎和滑膜炎，是在0天单一的皮下(SC)注射矿物油中的分支杆菌butyricum(8mg/ml)在雄鼠(Spraque Dawley或Lewis stvain)中诱发的。每日一次施用该化合物，口服(PO)或皮下注射(SC)皆可，既可进行预防(从0天)又可进行治疗(从第9天或10天或14天)的议定试验。可以以爪体积减少，体重减少，骨质损失或反应性新骨形成，同盐水处理关节炎对照组比较来测量抗关节炎效果。停止治疗，检查“突发”应答(炎症迅速发展)，这将表明化合物维持效果的能力。材料和方法A.动物使用的动物是雄性Lowis鼠(LEW)，到达时通过计算机产生随意的号码来随机选小鼠，并单个装入丝悬笼中。随意由食物和水给药，贯穿整个研究。根据政府和联邦规定进行动物的日常照顾和维护。每只鼠要确定笼前面和安在鼠尾上装置的号码一致。B.实验计划第一天，对所有鼠进行体重(BW)和后爪体积[通过汞移置法用联结计算机的压力换能器记录(PV)]测量。在0天，用MFA[分支杆菌butyricum(Mb)4.4mg/Kg，在油中]诱发关节炎如下将小鼠麻醉，并在无菌条件下在鼠底部进行单一的5C注射MFA。几天后，通常每周二次，测量爪体积和体重。对于预防程序试验，随意将鼠分成每组8-10只鼠，在0天开始处置，每天延续直到结束。对治疗程序，按其第10天的PV将小鼠分成每8-10只的待处置组。第0天开始剂量给药，每天待续直至结束。对于两个程序，将小鼠装入备厚垫的鞋箱笼中或在10天前装入。配药溶液在校准的天平上给药稳重，然后在定容烧瓶中与去氧水混合，通过0.45μm消毒过滤器将原液过滤到消毒的贮藏容器中。不用时，原液保持冷冻。以天计，从原液中取出特定量的溶液，倒进小配药瓶中，然后根据预先计算调整到PH7.4，如果需要(用去氧水)再将调整的溶液稀释。药物计算基于分子量、化合物的纯度、基于mg/Kg(体重)的量和以mg P/Kg计最终需要的浓度。每个鼠给药量为皮下注射0.1ml/100gm体重，在鼠的腹股沟褶注射，每天换一个侧面，或口服1ml/200gm BW，用弯曲不锈钢给药管，根据体重的变化每周调整。辐射照相、尸体解剖和组织标本结束时，每个死鼠腹腔内(IP)用1ml Socomb ，马上用Torrox 1200X-射线机(在MA＝5，ZSUP＝50，时间＝60秒)在非屏蔽型中性柯达底片上进行整体放射拍照。从每个鼠上除去后腿，并与肝、肾、脾和thimns一起放入10%福尔马林缓冲液中。使胫跗关节在4%EDTA、pH7.4中脱钙，按常规用石蜡封闭和H+E染色。器官部分也进行石蜡和染色H+E处理。对于骨和软组织损坏用光学显微镜定性评估组织学切片。辐射照片上以0-3刻度定级，这是在骨吸收(BR)方面每个后腿中6个解剖柱骨位置及每个前腿中4个位置，所有四只腿给定任意0-60刻度。在反应性新骨形成(RNB)方面，对于胫骨的外侧和医疗表面以0-3的严重刻度定级辐射照片，而上述所有的其它面积以0-2刻度定级，所给定的任意刻度为0-44。D.统计分析进行爪体积、骨吸收和反应性新骨形成的数据分析。其方式是通过研究t-试验和Tukeys(SAS)(n)变化的一种分析方法，差异被显著地认为在P＝0.05或更小。和盐水处置关节炎动物相比较，这个模式提供了以降低爪肿胀骨损坏及反应性新骨形成所表示的抗关节炎化合物效果的体内实验数据。实施例R制备具有下述组成的胶囊活性成分 Mg每胶囊顺式-八氢-7-(2-巯乙基) 350.0-1-氮茚-6，6-DP赋形剂乳糖 90.0微晶纤维素 60.0硬脂酸镁 1.0制备具有上述组成的胶囊使用如下所述的一般方法将活性成分在壳体回转混合器中与微晶纤维素混合约十(10)分钟。将得到的混合物通过80目筛锤磨机。将混合物用乳糖一起返回到双壳体混合器中，然后混合约十五(15)分钟。接着添加硬脂酸镁，再混合五(5)分钟。然后将得到的混合物在活塞式动作的胶囊装填机上压制。上述胶囊每日口服用药二次，6个月可使患有骨质疏松症的重约70Kg的患者大大减少骨吸收。当用八氢-7-(2-巯乙基)-2-氮茚-6，6-DP或N-甲基-八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-DP或这些二膦酸盐化合物的药学可接受的盐或酯取代上述胶囊中的顺式-八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-DP时可获得相似的结果。实施例S用普通方法制备药片，配方如下活性成分 Mg每片顺式-八氢-7-(2-巯乙基) 700.0-1-氮茚-6，6-DP赋形剂乳糖(喷雾干燥) 200.0淀粉(1500) 100.0硬脂酸镁 25.0使用下述普通方法制备具有上述组成的药片在球磨机中将活性成分研磨约三十(30)分钟。然后将研磨的活性成分在双桨混合器中同喷雾干燥的乳糖混合约二十(20)分钟。将淀粉加到混合物中，然后再混合十五(15)分钟。在标准药片压机上将混合物压制成药片。在6个月内每日口服二次上述药片可使患有佩吉特疾病的体重约70Kg的病人大大减少骨吸收。当用八氢-3-(3-巯丙基)-1-氮茚-6，6-DP、八氢-3-(4-巯丁基)-1-氮茚-6，6-DP、八氢-3-巯基-1-氮茚-7，7-DP、八氢-1-氮茚-5，5-DP或N-甲基-八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-DP或这些二膦酸盐化合物的药学可接受的盐或酯代替上述药片中的八氢-3-巯基-1-氮茚-6，6-DP时可获得相似结果。实施例T用10.0ml生理盐溶液和7.0mg P的顺式八氢-7-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-DP按照普通的方法制备注射液，调整PH＝7.4。当注射时，4日内每日一次，结果明显地减轻体重约70Kg病人的恶性高钙血。实施例U一个Caucasian男子，体重约92Kg，72岁，右膝受到中等到严重疼痛，和非经常的肿胀。这种不适稳定加重约一年后，他看了医师，临床诊断为右膝骨关节炎，并随后经X-射线诊断证实。经过一个时期的各种NSAIDs，包括阿斯匹林、萘普生(naprosen)，和酮洛芬的改进治疗后，他的症状继续恶化，他的疾病出现变性。他返回找医师，然后医师指定按实施例S所述制备的药片，每日两次，饭前或饭后二小时服，;连服三个月。3个月治疗后，其疼痛和肿胀的临床症状，特别是延长行走方面显著改善。在三个月结束时每日服一粒按实施例R所述制备的胶囊，继续治疗，以开始指定剂量(即每日一粒)的一半长期服用。实施例V一位黑人妇女，体重约65Kg，55岁，双手指关节肿胀和变形，她的指和手部分丧失力量和/或灵活。由the American Rheumatological Association(ARA)认可的肉眼和X-射线检查和各种适当的临床试验，确认她患类风湿关节炎。不成功的止痛药和消炎药治疗后，医师指定实施例R制备的胶囊，每日二次，饭前或饭后二小时服，连服四个月。治疗一个月后，指节肿胀的症状显著改善，手指活动范围大大增加;继续治疗四个月的剩余部分，之后，医师继续指定另两个月的药量。实施例W一位西班牙血统的女性，12岁，体重约37Kg，表现在医师眼中患青少年特有的类风湿关节炎。她的症状包括许多关节明显发炎，并合发热和触痛，和关节功能迅速及病理性变性。医师委托她去找一位类风湿病专家，他立即指定进攻性治疗，通过按实施例T所述制备的溶液经三天周期的Ⅳ给药。每天一次注射的速率，经两小时给药。在Ⅳ制度结束时，医师指定服二个按实施例R所述制备的药片，一天两次，饭前或饭后二小时服，时间二个月，在治疗期间她呈现出显著的改善，提高了可动性和减少了疼痛。二个月后，医师将她的药量减到原口服量的3/4，指定二天内服3片的周期，即隔天2片交替隔天一片。在这个制度结束时，将药量再减少到原口服量的1/4，给她服用按实施例R所述制备的胶囊，每天一粒，再服四个月。权利要求1.新的环状硫取代膦酸盐和其药学可接受的盐与酯，具有下列结构其中(a)X和Y分别选自无，氧，硫或氮；(b)R是PO3H2，或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基；(c)m和n是从0到5的整数，而m+n等于0到5；(d)p和q是从0到3的整数，而p+q等于0到3；(e)s是从0到2的整数，当X是零和m+n=0时，s=2；(f)每个R1分别选自-SR6，R8SR6，无，氢，未取代或取代的C1-6烷基，未取代或取代的芳基，羟基，氨基，烷氧基，-CO2R3，-O2CR3，-NR32，-N(R3)C(O)R3，-OR3，-C(O)N(R3)2，取代或未取代苄基，硝基，及其混合体；(g)R2是一个或多个X和Y的取代基，分别选自-SR6，R8SR6，无，氢，未取代或取代的C1-C6烷基，未取代或取代的芳基，羟基，氨基，-CO2R3，-O2CR3，-N(R3)C(O)R3，-OR3，-C(O)N(R3)2，取代或未取代的苄基，硝基，或其结合体；(h)R3是分别选自氢，取代或未取代的C1-8烷基、或R8SR6；(i)R6是H，-C(O)R7，-C(S)R7，C(O)N(R7)2，C(S)N(R7)2，C(O)OR7或C(S)OR7，其中R7是氢或取代或未取代的C1-C8烷基；(j)R8是取代或未取代的C1-C8烷基；条件是至少R1、R2和R3中一个是-SR6或R8SR6。2.按照权利要求1的单环膦酸盐化合物，其中X是无，m+n＝0，而s＝2。3.按照权利要求2的单环碳环化合物，其中X是零，m+n＝1-3，而YS两者都是零。4.按照权利要求1的多环碳环化合物，其中X是无，m+n＝1-3，而YS两者都是零。5.按照权利要求2的单环杂环化合物，其中Y是O、S或N。6.按照权利要求1的多环杂环化合物，其中X和Y之一是O、S或N，而m+n＝1-3。7.按照权利要求1的化合物，其中X是氮。8.按照权利要求7的化合物，其中m+n等于3。9.按照权利要求7的化合物，其中m+n等于2。10.按照权利要求7的化合物，其中每个Y是零，而q+p等于3。11.按照权利要求10的化合物，其中q+p等于2。12.按照权利要求8的化合物，其中一个Y是氮，一个Y是零，而q+p等于2。13.按照权利要求12的化合物，其中q+p等于1。14.按照权利要求1的化合物，其中R′是-SR6、R8SR6、氢，未取代或取代的C1-C8烷基，-CO2R3，-O2CR3，-NR32，-N(R3)C(O)R3，-OR3或-C(O)N(R3)2。15.按照权利要求14的化合物，其中R′是-SR6、R8SR6、氢，-CO2R3，-O2CR3或-NR32。16.按照权利要求15的化合物，其中R′是-SR6或R8SR617.按照权利要求12的化合物，其中R′是CO2R3、-O2CR3或-NR32，而R3是R8SR6。18.按照权利要求1的化合物，其中R2是X的取代基，而当R3是R8SR6时是SR6、R8SR6或CO2R3、-O2CR3或-NR32。19.按照权利要求14的化合物，其中R6是-C(O)R7、-C(S)R7或C(O)N(R7)2。20.按照权利要求19的化合物，其中R6是-C(O)R7、-C(S)R7或C(O)N(R7)2。21.按照权利要求1的化合物，其中至少一个R1是SR6或R8SR6。22.按照权利要求1的化合物，其中至少一个R2是R8SR6。23.一种药物组合物，包括安全有效量的按权利要求1的化合物和药学可接受的赋形剂。24.按照权利要求23的组合物，含有0.1-99.9%(重量)的权利要求1的化合物。25.按照权利要求24的化合物，含有20-80%(重量)的本发明化合物。26.按照权利要求24的组合物，含有15-95%权利要求1的化合物，0-2%调味剂，0-5%共溶剂;0-5%缓冲剂体系;0-2%表面活性剂;0-2%保存剂;0-5%增甜剂;0-5%增粘剂;-75%填料;0.5-2%润滑剂;1-5%滑动剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘合剂。27.一种治疗或预防异常钙和磷酸盐代谢失调的方法，其中对需要这种治疗的人体或其他哺乳动物以安全和有效量的权利要求1的化合物给药。28.按照权利要求27的方法，其中上述的人体或其他哺乳动物患有骨质疏松症。29.按照权利要求27的方法，其中上述的人体或其他哺乳动物患有关节炎。30.按照权利要求27的方法，其中上述的人或其他哺乳动物患有骨关节炎。31.按照权利要求27的方法，其中上述的人或其他哺乳动物患有类风湿关节炎。32.一种治疗或预防异常钙和磷酸盐代谢失调的方法，其中向需要这种治疗的人体或其他哺乳动物施用权利要求23的药物组合物。33.为处置或预防与异常钙和磷酸盐代谢有关的失调药物而制备权利要求1-26中任一化合物的用途，其特征在于它包括以安全有效量的权利要求1-26任一化合物向所需这种处置的人体或其他哺乳动物投药。34.为处置与预防骨质疏松药物而制备权利要求1-26中任一化合物的用途，其特征在于它包括以安全有效量的权利要求1-26任一化合物向所需这种处置的人体或其他哺乳动物投药。35.为处置与预防关节炎药物而制备权利要求1-26中任一化合物的用途，其特征在于它包括以安全有效量的权利要求1-26任一化合物向所需这种处置的人体或其他哺乳动物给药。全文摘要本发明涉及硫取代环状膦酸盐化合物包括二膦酸盐、膦酰烷基次膦酸盐、膦酰基羧酸盐和膦酰基磺酸盐，及其药学可接受的盐和酯。本发明还涉及药物组合物含安全和有效量本发明化合物和药学可接受的赋形剂。最后，本发明涉及治疗或预防特征为人或其它哺乳动物异常钙和磷酸盐代谢病理疾病的方法，包括治疗或预防骨质疏松症和关节炎。特别是类风湿性关节炎和骨关节炎。该方法包括给需要这种治疗的人或其它哺乳动物以安全和有效量的本发明化合物或组合物给药。文档编号C07F9/6506GK1086821SQ9310822公开日1994年5月18日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日发明者S·M·卡斯, M·D·弗朗西斯, F·H·艾贝丁诺 申请人:普罗格特甘布尔药品有限公司