含季氮膦酸化合物，药物组合物和治疗钙及磷酸盐代谢异常方法及治疗预防牙垢和牙斑方法

专利名称：含季氮膦酸化合物，药物组合物和治疗钙及磷酸盐代谢异常方法及治疗预防牙垢和牙斑方法技术领域：本发明涉及新的含季氮的膦酸盐(酯)化合物，包括二膦酸盐(酯)，膦酰基烷基次膦酸盐(酯)，膦酰基羧酸盐(酯)，和膦酰基磺酸盐(酯)，优选二膦酸盐(酯)，和膦酰基烷基次膦酸盐(酯)，本发明还涉及含有这些新化合物的药物组合物以及使用本发明的一种化合物或药物组合物治疗或预防某些以钙和磷酸盐代谢异常为特征的代谢性骨病的方法，具体地讲，本发明涉及一种使用本发明化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松和关节炎，尤其是类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。本发明还涉及含有这些新化合物的药物组合物以及治疗或预防牙垢、牙斑和牙龈炎的方法。具体地说，本发明还涉及一种通过使用本发明一种化合物或药物组合物治疗或预防牙垢、牙斑的方法。磷酸盐和钙的代谢异常影响温血动物的一些病理状况涉及钙和磷酸盐代谢异常。这些状况可以分为两大类。1.一类病理状况的特征是由于钙和磷酸盐的代谢异常导致普遍的或局部的骨损失，如骨质疏松和佩吉特病(Paget′s disease)，或体液中钙和磷酸盐的含量过高，如源于肿瘤的血钙过多症。这种病理状况本文有时称之为病理性硬组织脱矿质(作用)。2.另一类病理状况可导致或起因于体内钙和磷酸盐的异常沉积，如关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这种病理状况在本文有时称之为病理性钙化。第一类包括最普通的代谢性骨病，骨质疏松;骨质疏松是一种骨坚硬组织非比例性损失产生新的硬组织的病理状况。骨质疏松一般可定义为骨质量的减少或骨骼组织的萎缩。骨髓和骨间质增大，纤维性结缔组织减少，致密骨骼变脆。骨质疏松还可以进一步分为绝经性骨质疏松，老年性骨质疏松，药物引起的骨质疏松(如，肾上腺皮质类固醇引起的，可在类固醇治疗中使用);疾病引起的(关节炎和肿瘤)骨质疏松，等;不过，其表现基本上是一致的。一般地说，有两种类型的骨质疏松原发性骨质疏松和继发性骨质疏松。“继发性骨质疏松”是由一种另外的可辩认的疾病过程或药剂引起的。但是，所有骨质疏松病例中大约90%是“原发性骨质疏松”。这种原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松，废用性骨质疏松，年龄相关性骨质疏松(可影响年龄在70至80岁的大多数人)，和影响中年和年青人的特发性骨质疏松。对于某些骨质疏松病体来说，骨组织的损失程度很严重以致于可引起骨结构的机械性断裂。例如，患有绝经后骨质疏松的妇女经常出现髋部和脊柱骨折。还可以引起驼背(胸部脊柱的异常过度弯曲)。骨质疏松中骨损失的机制被认为是与“骨重建”过程中的不平衡有关。在整个生命过程中都发生骨重建，更新骨骼，保持骨力。这种重建过程包括骨表面疏散部分的流失和补充，该过程借助一组称之为“基础多细胞单位”或“BMUs”的细胞组织群完成。BMUs主要由“破骨细胞”、“成骨细胞”及其细胞前体组成。在重建循环过程中，在“活化的”BMU位点骨组织被破骨细胞吸收，形成一个吸收空调。这个空洞然后再由成骨细胞填充骨组织。正常情况下，成年人的重建循环由于吸收空洞的填充不完全会引起骨骼的少量缺损。因此，即使在健康成人当中，也会发生年龄相关性骨损失。不过，在骨质疏松病例中，活化的BMUs数量会增加。这种活化的增加会加速骨重建，引起异常的骨损失过高。尽管其病因学尚未完全清楚，但有很多危险因素被认为与骨质疏松有关，这些因素包括低体重，低钙摄入，体力活动少，和雌激素缺乏。目前对骨质疏松的治疗主要是使用钙剂和雌激素。第二类涉及的病理状况表现为异常的钙和磷酸盐沉积，包括进行性骨化性肌炎，全身性钙质沉着，和下面一些病症如关节炎(包括，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)，神经炎，滑囊炎，腱炎，和使相关组织出现钙沉积的一些病理状况。除了骨质疏松以外，类风湿性关节炎和骨关节炎也可引起骨损失。炎风湿性关节炎是一种慢性、系统性和关节性炎性疾病，其特征是关节囊和韧带的无力，随后是软骨。韧带、肌腱和骨骼的损伤，以及滑液的粘性降低和其他改变。类风湿性关节炎症状包括全身性无力，疲乏，局部疼痛、躯体关节的僵硬、无力、肿胀和畸形。类风湿性关节炎在四十至六十岁的妇女中最常见。引起关节损伤的类风湿性关节炎的发病机理，特征为分为两个阶段1)渗出期，该阶段影响到微循环和粘液细胞，使得血浆蛋白和细胞成份流入关节，和2)慢性炎性期，发生于滑膜下和软骨下，其特征是在关节腔内形成血管翳(肉芽组织)，骨损失、和软骨损伤。这种血管翳可以形成粘性和瘢痕组织。导致类风湿性关节炎的关节变形特征。类风湿性关节炎的病因学仍然是不清楚的。感染性因素如细菌、病毒与其有关。目前的假说认为EB病毒(Epstein-Barr Virus)(EBV)是类风湿性关节炎的一种致病因素。目前类风湿性关节炎的治疗方法主要是通过使用非类固醇抗炎药物来缓解症状。非类固醇抗炎药物疗法主要是对早期的类风湿性关节炎有效;如果病程超过1年，则不可能对关节炎症产生抑制作用。曾试图用金制剂、氨甲喋呤、免疫抑制剂和皮质类固醇治疗并产生了有限的病效。另一方面，骨关节炎是一种运动关节内部的非炎性疾病，其特征是关节软骨的退化和磨损，以及在关节表面形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨表面损坏，磨损颗粒进入滑液，滑液反过来激发巨噬细胞的吞噬。因此，最终诱发骨关炎中的炎性反应。骨关节炎的一般临床症状包括指关节的软骨性和骨性增大，和起床时关节僵硬、运动疼痛。对于骨关节炎的一般性症状治疗包括使用止痛药、抗炎药、类固醇和物理疗法。牙垢和牙斑牙斑是一种由唾液、细菌和食物颗粒组成的粗糙粘性膜，它呈不规则或分散性斑点牢固地附着在牙齿上。牙斑可引起牙龈尖和牙齿退化，如果任其积累可成为牙垢的基础，也叫做牙石(tartar)，一种坚硬的钙化沉积。如果来源于唾液中的矿物盐，主要是磷和钙，被包裹在牙斑中，形成硬沉淀壳，便形成了牙垢。牙垢倾向于在唾液管开口附近形成在下门牙的舌面和上磨牙的远中表面形成。一旦形成成熟的牙垢，除非使用某些体外试剂染色或脱色，牙垢可变为可见的白色或黄色。除了不美观和审美方面的不需要外，牙垢还是继续被牙斑覆盖。牙斑和牙垢中的毒素刺激牙龈，引起牙龈的炎病和萎缩，导致其他的并发症。在现有技术中曾建议使用各种化学和生物制剂来延缓牙垢的形成或在牙垢形成之后去除牙垢。限制牙垢的化学方法一般包括防止牙垢形成的抑制结晶生成的方法。钙离子螯合可以通过去除钙而破坏成熟的牙垢，但是由于它也会去除正常钙化组织而不被接受。当然牙科医生定期机械去除这些物质需要定期去牙科诊室完成。曾建议使用各种膦酸衍生物来治疗和预防与异常钙、磷代谢有关的疾病。例如，本文所引用的一些参考文献公开了含多膦酸的组合物，尤其是二膦酸，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它们在抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积和代谢方面的应用Francis的美国专利3，683，080，公开于1972年8月8日，和美国专利4，230，700，公开于1980年10月28日和1989年9月19日公开的Ebetino的美国专利4，868，164。一些其他参考文献描述了杂环取代的膦酸可用于治疗骨质松和/或关节炎，本文结合了这些参考文献1991年12月10日公开的Ebetino的美国专利5，071，840;1989年9月19日公开的Ebetiuo等人的应用专利4，868，164;1992年4月14日公开的Benedict等人的美国专利5，104，863，1981年5月12日公开的Blum等人的美国专利4，267，108;1988年5月24日公开的Breliere等人的美国专利4，746，654;1989年4月24日公开的Barbier等人的美国专利4，876，247和1984年2月15日公开的Breliere的欧州专利申请公开号No.100，718;1986年2月5日公开的Boehringer Mannheim GmbH的欧州专利申请公开号170，228;1986年7月2日公开的Benedict和Perkins的欧州专利申请公开号No.186，405;1989年1月11日公开的Ebetino的欧州专利申请公开号No.298，553;公开于1988年11月15日的Bosies等人的美国专利4，754，993;1990年7月月3日公开的Jaeggi等人的美国专利4，939，130;1990年11月20日公开的Bosies等人的美国专利4，971，958;1990年10月18日公开的Dunn等人的Wo 90/12017;1991年7月25日公开的Youssefyeh，R.，等人的WO 91/10646;1989年6月15日公开的Jaeggi的专利AU-A-26738/88;1990年5月31日公开的Ciba-Geigy的专利AU-A-45467/89。最后，1980年6月17日公开的Bauman的美国专利4，208，401公开了非杂环取代的季铵二膦酸盐用作抗牙垢剂。1990年10月18日公开的Jaeggi，K.，的DE 40 11 777(DE'777)公开了一种杂环取代的二膦酸盐，其中所说的杂环可以被低级烷基取代。所说的杂环通过一种非环季氮原子与膦酸基团桥连。DE'777还公开了该化合物可明显地抑制骨吸收，从而用于治疗骨质疏松，炎性和退化性关节病，牙周病，甲状旁腺机能亢进。本发明参考引用了这些专利和申请的说明书。但是这些参考文献中没有描述含一种季氮的杂环膦酸盐(酯)化合物在预防和治疗骨质疏松、关节炎、或预防牙垢、牙斑、和牙龈炎中的用途。本发明化合物在关节炎病理状况中的关节损伤部位具有骨保护活性，该活性在治疗关节炎方面比上述只缓解炎性症状具有额外的好处。本文所用术语“骨保护活性”是指在关节损伤部位对骨和周围软组织的疾病-修复活性。惊奇地发现本发明的含有一个季氮原子的杂环膦酸酯化合物，比不含季氮原子的含杂环的膦酸酯化合物具有更强的骨抗吸收活性，和在治疗预防骨质疏松、关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)和牙垢及牙斑中的治疗用途。而且，本发明的化合物表现出异常的可溶性。因此，本发明化合物可以更易于被口服吸收。一种化合物越容易被吸收，在低剂量时就越有效。一般优选较低剂量，因为这样可减少不必要的付作用。因此，本发明的一个发明目的是提供新的更有效的化合物，用于治疗骨质疏松，和用作抗关节炎药(尤其是用于治疗骨关节炎和炎风湿性关节炎)以及用于治疗和防止牙垢和牙斑。本发明的另一个发明目的是提供药物组合物用于治疗和预防骨质疏松和关节炎，尤其是类风湿性关节炎和骨关节炎。另外，本发明的一个目的是提供治疗或防止骨质疏松、类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。本发明的另一个目的是提供治疗或防止牙垢和牙斑的方法。通过下面本发明说明书的详细描述可使本发明的这些及其他目的更为明显。本发明涉及含季氮的杂环膦酸化合物，及其医药上可接受的盐或酯，具有下述通式 其中m和n是0至10的整数;m+n是从0至10;(a)Q是一个共价键或一个选自O，S，NR1的基团;(b)Y是N+(R8)2或C(R1)2和当Y是C(R1)2时，至少一个R2必须是N+(R8)3;(C)Z是一个饱和的，不饱和的，或芳香族的，单环或多环碳环或含有一个或几个选自O，S或N的杂原子的杂环，(d)R是COOH;PO3H2;SO3H;或P(O)(OH)R4，其中R4是1-8个碳原子的取代的或未取代的烷基;(e)每个R1是由下列一组中选出零;SR6;R9SR6;氢;羟基;取代或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;卤素;-C(O)R3;芳基烷基;硝基;取代或未取代的芳基，和它们的组合;(f)每个R2是Z基团上的一个或多个取代基，它们独立地选自下列一组基团N+(R8)3;SR8;R9SR6;氢;取代的或未取代的C1-C8烷基;OR3;-CO2R ;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;卤素;羟基;-C(O)R3;芳基烷基;硝基;取代或未取代的芳基;(g)每个R3是独立地选自下列一组基团氢，具有1-8个碳原子的取代或未取代的烷基，和R9SR6;(h)R5选自下列一组基团氢;卤;SR6;R9SR6;氨基;羟基;和取代或未取代的C1-C8烷基;(i)每个R6独立地选自下列一组基团H;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)N(R7)2;-C(S)OR7;-C(O)OR7;其中R7是氢或取代或未取代的C1-C8烷基。(j)每个R8独立地选自下列一组基团零，取代或未取代的具有1-35个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，苄基，或R9SR6;和(k)R9是一个取代的或未取代的C1-C8烷基;在这个通式中，Z是一个单环或多环的，饱和或不饱和的杂环基团，而且Y是N+(R8)2或C(R1)2。另外，m和n以及m+n是从0至10的整数，Q是一个共价键或一个选自氧、硫或NR1组成的一组中基团。而且在这个通式中，每个R1是独立地选自各种不同的取代基，最优选的是R9SR6和氢，每个R2是杂环上的一个取代基，选自各种不同的取代基，优选N+C(R8)3，C1-C8烷基，氨基，羟基，卤化物，烷氧基或R9SR6、当Y是C(R1)2时，至少一个R2必须是N+(R8)3。每个R是独立地选自下列一组基团COOH，SO3H，PO3H2，和P(O)(OH)R4，其中R4是一个低级烷基。R5选自各种取代基，最优选的是氢，羟基，卤素和氨基。R6是选自各种取代基，最优选的是H和-C(O)R7和-C(S)R7，其中R7是取代的或未取代的C1-C8烷基。R8是选自取代的或未取代的C1-C35烷基，优选C1-C8;取代的或未取代的苯基;苄基;或R9SR6。R9是取代的或未取代的C1-C8烷基，优选C1-C4烷基。本发明还涉及含有一种安全和有效量的本发明化合物及药用载体的药物组合物。最后，本发明还涉及治疗或预防以钙和磷酸盐代谢异常为特征的病理状况的方法，这些病理状况包括如人体或其他哺乳动物中的骨质疏松、类风湿性关节炎和骨关节炎，还涉及治疗或预防牙垢、牙斑和牙龈炎的方法。这种方法包括给需要这种治疗的人体或其他哺乳动物使用一安全和有效量的本发明化合物或组合物。下面是本文所用一系列术语的定义。“杂原子”是氮，硫，或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。“烷基”是一种未取代的或取代的，直链或支链的，饱和或不饱的烃链，所说的烃链可以是具有1至8个碳原子的饱和的链，而且除非另外说明，优选1至4个碳原子;所说的烃链可以是具有2至8个碳原子的不饱和链，而且除另有说明外，优选2至4个碳原子。因此，本文所用的该术语“烷基”包括具有至少一个烯双键的链烯基烃不饱和链和具有至少一个三键的炔基烃不饱和链。优选烷基包括，但不局限于，甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基。本文所用“碳环”是一个未取代的或取代的，饱和的，不饱和或芳香的烃环。碳环可以是单环或多环;单环一般含有3到8个个原子，优选5到7个原子;含有两个环的多环含6到16个，优选10到12个原子;以及那些带有三个环的多环一般含13到17，优选14至15个原子。“杂烷基”是一种具有3到8元的未取代的或取代的，饱和的链，并含有碳原子和一个或两个杂原子。本文所用“杂环”是一种未取代的或取代的，饱和的，未饱和的或芳香的环，该环中含有碳原子和一个或几个杂原子。杂环可以是单环或多环。单环一般含有3到8个原子，优选5到7个原子。含两个环一般的多环系统含6到16个，优选10到12个原子。含三个环的多环系统一般含13到17个原子，优选14到15个原子。一个杂环基团可以由杂环或杂环和碳环组成。每个杂环基必须具有至少一个氮原子。除另有说明外，任何额外的杂原子可以是独立地选自氮，硫，和氧。“芳基”是一个芳香碳环。优选的芳基包括，但不局限于，苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，和萘基。“杂芳基”是一个芳香杂环。优选的杂芳基包括，但不局限于，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，和四唑基。“烷氧基”是一个具有烃链取代基的氧原子，其中烃链是一个烷基或链烯基(如，-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括，但不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，和烷氧基。“羟基烷基”是一取代的烃链，它具有一个羟基取代基(如，-OH)，并且可以具有其他的取代基。优选的羟基烷基包括，但不局限于，羟基乙基和羟基丙基。“羧基烷基”是一个具有羧基取代基(如COOH)的取代烃链，并且可以具有其他的取代基。优选的羧基烷基包括羧甲基，羧乙基，及其酸和酯。“氨基烷基”是被一个氨基(如，NH-烷基-)如氨甲基取代的一种烃链(如烷基)。“烷基氨基”是一种具有一个或两个烷基取代基的氨基(如-N-烷基)如二甲基氨。“链烯基氨基”是一种具有一个或两个链烯基取代基的氨基(如-N-链烯基)。“炔基氨基”是一种具有一个或两个炔基取代基的氨基(如，-N-炔基)“烷基亚氨基”是一种具有一个或两个烷基取代基的亚氨基(如-N-烷基-)。“芳基烷基”是一种被芳基取代的烷基，优选的芳基烷基包括苄基和苯基乙基。“芳基氨基”是一种被芳基取代的氨基(如-NH-芳基)。“芳氧基”是一种具有一个芳基取代基的氧原子(如，-O-芳基)。“酰基”或“羰基”，是指碳与氧原子连接的双键，如，R-C(＝0)。优选的酰基包括，但不局限于，乙酰基，丙酰基，丁酰基，和苯甲酰基。“酰氧基”是指具有一个酰基取代基的氧原子(如，-O-酰基);例如，-O-C(＝0)-烷基。“酰基氨基”是指一种具有酰基取代基的氨基(如，-N-酰基);例如，-NH-(C＝0)-烷基。“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子基团。氯、溴和氟是优选的卤素。正如本文所述，一“低级”烃基团(如“低级”烷基)是指除另有说明外由1至6，优选1至4个碳原子组成的烃链。而且，如本文所述，该术语“硫取代基”-(SR6或R9SR6)包括巯基[-SH]其中R6＝H;硫酯[-SC(O)R7]其中R6＝C(O)R7;二硫酯[-SC(S)R7]其中R6＝C(S)R7;硫代氨基甲酸酯[SC(O)N(R7)2]其中R6＝C(O)N(R7)2;二硫代氨基甲酸酯[-SC(S)N(R7)2]其中R6＝C(S)N(R7)2;硫代碳酸酯[＝SC(O)OR7]其中R6＝C(O)OR7;和二硫代碳酸酯[-SC(S)OR7]其中R6＝C(S)OR7。R7是氢或取代或未取代的C1-C8烷基。任何SR6取代基本身可以被一个R9基团取代，其中R9是一个取代或未取代的C1-C8烷基。因此，以R9SR6表示的其它硫取代基是烷基巯基，硫代烷基酯，二硫代烷基酯，硫代氨基甲酸烷基酯，二硫代氨基甲酸烷基酯，硫代碳酸烷基酯和二硫代碳酸烷基酯。本文所用术语“双膦酸酯”或“双膦酸”是指在同一碳原子上联结有两个膦酸酯基团的那些膦酸酯或膦酸，并且与术语“二膦酸酯”和“二膦酸”是可以互换使用的。使用本文所述结构，R基团是PO3H2。一种“药用”盐是指在任何酸(如羧基)基团上形成的阳离子盐或在任何碱基团(如氨基)上形成的阴离子盐。许多这种盐是本领域中已知的，如在1987年9日11日出版的Johnston等人的世界专利公开87/05297所述，通过参考该文结合在本文中。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)和碱土金属盐(如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)，乙酸盐和磷酸盐。一种“可生物水解的酯”是指一种含季氮的杂环膦酸化合物的酯，它不影响该化合物的治疗活性，或易被人或其他哺乳动代谢。许多这种酯在本领域中是已知的。如在世界专利公开说明书87/05297，Johnston et al.中所述(1987年9月11日出版)，通过参考该文结合在本文中。这些酯包括低级烷基酯，低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯，乙酰氧基乙基酯，氨基羰基氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，和新戊酰氧基乙酯)，内酯基酯(如2-苯并[c]呋喃酮基酯和硫代2-苯并[2]呋喃酮基酯)，低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯，乙氧基羰氧基乙酯和异丙氧基羰基氧基乙酯)烷氧基烷基酯，胆碱酯，和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。正如上述定义和本文所使用的，取代基团本身可以被取代。这种取代可以由一个或多个取代基。这些取代基包括，但不限于，列于C.Hansch和A.Leo所著的Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)一书中的那些取代基，通过参考本文结合了该书。优选的取代基包括，但不限于，烷基，链烯基，烷氧基，羟基，氧基，氨基，氧基烷基(如氨基甲基，等)，氰基，卤基，羧基，烷氧乙酰基(如羰乙氧基，等)，硫代，巯基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，等)，亚胺基，硫代，羟基烷基，芳基氧，芳基烷基，以及它们的组合。含季氮的杂环膦酸化合物本发明化合物是含季氮膦酸化合物，及其药用盐和酯，其中含碳原子的膦酸被连接到在一个单环或多环杂环基团中的碳原子上。从含碳原子的膦酸至杂环基团的连结可以是直接通过共价键(优选单键)，或通过长度1到10个碳原子的链连结。如果这种连结是通过一个连结链，这个链可以是全部碳原子，一个氮原子或含氮链，一个氧原子或含氧链，或一个硫原子或含硫链。这个连结链中的碳原子和氮原子可以独立地是未取代的或被选自甲基、乙基、丙基、SR6和R9SR6中的一个或多个取代基所取代。该链中的未取代碳原子和氮原子是优选的。而且还优选一个原子长度的链，即，-CH2-，-NH-，-S-和-O-。对于该连结链中的硫、氮或氧原子与杂环基团连结的化合物来说，这个硫、氮或氧原子是连续到环的碳原子上而不是直接连结到环的氮原子上。对于该连续链中的碳连结到杂环上的化合物来说，这个碳可以连续到环的碳原子上或直接连结到环的氮原子上。连接有膦酸基团的碳原子可以是未取代的(即，一个氢原子)，或是取代的。该膦酸碳可以含有两个膦酸基团，形成一个二膦化合物;一个膦酸基团和一个羧化物基团，形成一个膦酸羧酸盐(酯)化合物;一个膦酸基团和一个磺酸盐(酯)基团，形成一个膦酸磺酸盐(酯)化合物，一个次膦酸盐(酯)基团和一个膦酸基团，形成一个膦酸烷基次膦酸盐(酯)，而且，杂环中的碳原子可以是未取代的或独立地被一个或多取代基取代。杂环上的氮原子可以是(Y＝N+(R8)2)或不是(Y＝C(R1)2)四价的，但是含杂环的膦酸化合物必须在至少一个Y或R2取代基中含有一个季氮原子。因此，或者Y＝N+(R8)2或至少一个R2＝N+(R3)3。因此，本发明含季氮的饱和与不饱和杂环膦酸化合物及其药学上可接受的盐和酯，具有通式 在此通式中，Z是一个含氮季环的饱和的，不饱和的或芳香族的，单环或多环碳环的或杂环基团。所说的杂环基团含有一个或多个选自氧、硫或氮的其他杂原子。本发明的Z基团可以是杂环基团;所说的杂环基团可以具有选自O，S或N的一个或多个杂原子;至少一个是季氮。该Z基团可以是具有3-8个原子的单环杂环或碳环基团，或它可以是具有7-17个原子的多环杂环或碳环基团。所说的多环基团可以含有两个或者多个杂环，两个或多个碳环，一个碳环和一个或多个杂环，或一个杂环和一个或多个碳环。优选Z杂环基团含有至少一个季氮原子和优选的单环Z基团是嘧啶鎓(Pyrimidinium)，基啶鎓，吡啶鎓，喹啉鎓，吡咯并吡啶鎓，喹喔啉鎓，咪唑并吡啶鎓(inidazopyridinium)。在此通式中，Y是Z环基团中的一个成员，并且可以是N+(R8)2或C(R1)2。Q是一个共价链(优选单链)或选自氧、-NR1-或硫中的一个基团。而且，m和n以及m+n是0到10的整数，优选m+n＝0或1。Q可以是共价键，氧，硫，或-NR1;优选Q是一个共价键;m+n＝0，1，2或3。本文中所描述的R基团可以是COOH;SO3H;PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是C1-C8烷基;优选R是PO3H2或P(O)(OH)R4。R1基团选自零，SR6，R9SR6氢;卤素;取代和未取代的C1-C8烷基，芳基烷基，硝基，取代和未取代的芳基，羟基，-OR3，-CO2R3，-O2CR3，-NR32，-N(R3)C(O)R3，-C(O)N(R3)2，-C(O)R3和它们的组合;其中R3是氢，具有1-8个碳原子的烷基和R9SR6其中R9是C1-C8烷基。R6是H，-C(O)R7，-C(S)R7，-C(O)NR7，-C(S)NR7，-C(S)OR7，-C(O)(OR)7，其中R7是零，氢或取代的或未取代的C1-C8烷基。而且，当一个含季氮膦酸化合物是硫取代的时，优选的R6是H，-C(S)R7或-C(O)R7。但是，当n＝0和Q是氧、硫或氮时，R5是选自氢，R9SR6或具有1至8个碳原子的烷基。优选的R1是选自SR6，R9SR6，氢，氯，甲基，乙基，羟基，未取代的氨基，(N-甲基)氨基，(N，N-二甲基)氨基，-CO2H和其药用盐，-CO2CH3和-CONH2。更优选的R1是选自SR6，R9SR6，氢，甲基，氯，氨基，和羟基。进一步优选R1是SR6，R9SR6，氢，羟基，或氨基。本发明化合物中的杂环基团在碳原子上可以是未取代的或独立地被一个或多个取代基(R2)取代。R2基团可以是在同一个碳原子上，或在杂环基团的不同碳原子上。因此，R2基团是杂环基团的一个或多个碳原子上的取代基，独立地选自N+(R8)3;SR6;R9SR6;氢;羟基;卤素;具有1到8个碳原子上的烷基;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;-C(O)R3;硝基;芳烷基;取代和未取代的芳基，以及它们的组合;其中R3是氢，取代或未取代的烷基或R9SR6。优选的R2取代基是独立地选自N+(R8)3;SR6，R9SR6，氢，甲基，乙基，羟基，未取代的氨基，(N-甲基)氨基，(N，N-二甲基)氨基，氯，甲氧基，乙氧基，硝基，-CO2H，-CO2CH3，-CONH2，和它们的组合。更优选的R2取代基独立地选自SR6，R9SR6，氢，甲基，氨基，氯，甲氧基，羟基，和它们的组合。最优选的R2取代基是独立地选自R9SR6，SR6，氢，氨基，和甲基。R5选自下列一组氢;卤素;取代或未取代的具有1到8个碳原子的烷基;R9SR6;羟基和氨基。当n＝0且Q是氧、硫或氨时，R5选自下列一组氢，取代或未取代的具有1至8个碳原子的烷基或R9SR6。每个R8基团独立地选自下面一组零，取代的或未取代的具有1-35个碳的烷基;苯基，苄基，或R9SR6。在这个通式中，R8取代基使Z基团的氮杂原子季铵化(此时Y＝N+(R8)2)。如前所述，Z基团可以是一个碳环或一个杂环，并且可以是饱和的，未饱和的或芳香的。杂环Z基团是否是饱和的，未饱和的或芳香的将决定R8取代基是否需要对氮杂原子季铵化，此时Y＝N+(R8)2。当Z基团是一个未饱和的或芳香的单环或多环杂环基团，该杂环氮只能被一个R8取代基季铵化。因此，当Z基团是一个未饱和的或芳香的单环或多环杂环基团时，一个R8基团可以是零。当Z基团是一个饱和的单环或多环杂环基团时，该杂环氮原被两个R8取代基季铵化。因此，当Z基团是一个饱和的单环或多环杂环基团时，没有一个R8可以是零，以便使杂环氮原子季铵化。如上所述至少一个Y或R2必须含有一个季氮原子，因此当Y是(C(R1)2时，至少一个R2必须是N+(R8)3。在氮杂原子引入一个R8基团可以形成适宜作为一个R2取代基或Y的含季氮基团。适用于治疗或预防钙和磷酸盐代谢紊乱的本发明化合物中优选的R8是具有1-10个碳的取代或未取代的烷基和R9SR6。适用于治疗或预防牙垢，牙斑，和牙龈炎的本发明化合物中优选的R8是具有10-20个碳的未取代或取代的烷基。而且，在前述的通式中，当m＝0且Q是氧、硫或氮时，Q基团与含氮杂环(Z)基团的结合优选如下述限定。Q基团在碳原子上与杂环连结，并且不与杂环中的氮原子直接连接。本发明的优选二膦酰基吡啶鎓化合物可具有下列通式 也优选的是联结链有一个杂原子的二膦酰基吡啶鎓化合物，也即，Q＝S，O，或NR1。Z是一个多环杂环的本发明优选化合物包括具有下面通式的化合物 本发明化合物也可具有下列通式 本发明化合物的具体的例子包括2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基吡啶鎓碘盐;3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物;3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-乙基吡啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2-巯乙基)吡啶鎓氯化物;2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物;3-(3-羟基-3，3-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物;3-(2，2-二膦酰基-2-羟乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓碘化物盐;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-庚基吡啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物;3-(2，2-膦酰基甲基膦基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物;3-(2-膦酰基-2-磺酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物;3-(2-羧基-2-膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物;2-二膦酰基甲基-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-二膦酰基甲基-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-二膦酰基甲基-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基-1-(2-巯基乙基)乙基]∶-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基-1-(3-巯基乙基)乙基]1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基乙基-1-(2-巯基乙基)乙基]1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1，3-三甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1，5-三甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1，3-三甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1，5-三甲基哌啶鎓氯化物;2-(3，3-二膦酰基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(3，3-二膦酰基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(3，3-二膦酰基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(3，3-二膦酰基-3-羟基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(3，3-二膦酰基-3-羟基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(3，3-二膦酰基-3-羟基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基丙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-氨基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基-2-氨基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基-2-氨基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-氨基乙基)-1，1，3-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-氨基乙基)-1，1，3-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基-2-氨基乙基)-1，1，5-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-(甲基氨基)乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(4，4-二膦酰基-4-羟基丁基)-1，1，3-二甲基哌啶物;2-(4，4-二膦酰基-4-羟基丁基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-3-羧基-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-5-羧基-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;2-(3，3-二膦酰基丙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;4-(3，3-二膦酰基丙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;2-(3，3-二膦酰基-1-羟基丙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;4-(3，3-二膦酰基-1-羟基丙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-氨基丙基)-1-甲基嘧啶鎓氯化物;3-[(二膦酰基甲基)氧代]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-[(二膦酰基甲基)氧代]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-[(2，2-二膦酰基乙基)氧代]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-[(2，2-二膦酰基乙基)氧代]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-[(二膦酰基甲基)硫代]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-[(二膦酰基甲基)硫代]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;它们药用的盐和酯。本发明的优选化合物包括3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物;3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2-巯基乙基)吡啶鎓氯化物;2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓碘盐;3-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓碘盐;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-庚基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1，3-三甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基-2-羟基乙基)-1，1，5-三甲基哌啶鎓氯化物;2-[2，2-二膦酰基-1-(2-巯基乙基)乙基]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-[2，2-二膦酰基-1-(3-巯基丙基)乙基]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;4-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;本发明的最优选化合物包括3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物;3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2-巯基乙基)吡啶鎓氯化物;2-[2，2-二膦酰基-1-(2-巯基乙基)乙基]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;3-[2，2-二膦酰基-1-(3-巯基丙基)乙基]-1，1-二甲基哌啶鎓氯化物;2-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基-1-(2-巯基乙基)哌啶鎓氯化物;为了测定评价药理活性，使用本领域中的熟练技术人员已知的各种测定方法在动物体内进行膦酸化合物的测试。因此，使用一种设计用于测定这些化合物抑制骨吸收能力的测定方法可以方便地检测出体内骨抗吸收活性，所说骨吸收的特征是异常的钙和磷酸盐代谢。本领域中已知的这样一种试验是Schenk模型试验。另一种有用的本领域已知的试验是佐剂关节炎试验还有一种有用的试验是体外羟磷灰石结晶生长抑制试验。这些和其他的适用于测定药理活性的试验公开于和/或参见shinoda等人的著作，Calcified Tissue International，35，pp 87-99(1983);Schenk et al.，Calcified Tissue Resarch，11，pp 196-214(1973);Russell et al.，Calcified Tissue Research，6，pp 183-196(1970);Muhlbauer and Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.，5，pp 296-303(1981);Nancollas et al.，Oral Biol.，15，731(1970);1972年8月8日授权的Francis的美国专利3，683，080;1979年1月16日授权的Schmidt-Dunker的美国专利4，134，969;1986年8月6日公开的欧州专利申请公开No.189，662;所有这些参考文献的描述通过参考全部结合在本文中。在后面的实施例中对一些这些药理活性测定试验进行更为详细地描述。除了用于治疗或预防以异常钙或磷酸盐代谢为特征的病理状况外，本发明化合物还具有其他用途。例如，它们可用于预防牙齿上牙石(即牙垢)和/或牙斑的形成。另外，本发明化合物被认为在用99m-锝标记后可以用作骨扫描剂。另外，本发明化合物还可以用作多价金属离子，尤其是二价(如钙和镁)和三价(如铟)金属离子的螯合剂。因此本发明化合物可以用作洗涤剂和清洁剂的助洗剂或用于处理水。它们还可以用作化合物的稳定剂。最后，本发明化合物可以用作对动物无毒害的除草剂。可以根据下面的非限制性实施例1到16制备包含有杂环取代的，含季氮膦酸酯的本发明药物组合物。含有新的含季氮的膦酸化合物的组合物可通过各种途经将本发明新的含季氮膦酸化合物给药于人或其他哺乳动物，给药途径包括，但不局限于，口服给药和注射给药(静脉内，肌内，腹膜内和皮下)。使用下述的合适药物赋形剂，本领域中的熟练技术人员可以容易地制备含本发明新的含季氮膦酸化合物的许多其他剂型。考虑到病人的接受情况，一般口服剂型是最优选的。本文所用术语“药物组合物”是指由一种安全、有效量的含季氮膦酸化合物活性成份，或它们的混合物与药学上可接受赋形剂的组合。本文所用短语“安全，有效量”是指一种化合物或组合物的量，这种用量在正确医疗评价范围内可以大到足以明显地有益改善所需治疗的症状和/或状况，但要小量至足以避免严重的付作用(以一个合理的得益/危险比率)。本发明方法所用药物组合物中使用的活性成份的安全和有效量，在治疗医生的专业知识范围内，可随治疗病人的特殊状况、治疗病人的年龄和身体状况，疾病的严重程度、治疗疗程伴随治疗的性质、所使用的具体活性成份，所用具体的药用的赋形剂及类似因素而有所变化。本文所用术语“药用的赋形剂”包括本领域中熟练技术人员已知的任何生理隋性的，非药理活性的材料，它与为使用而选择的特定含季氮膦酸化合物活性成份的物理和化特征相容。药用的赋形剂包括，但不局限于，聚合物，树脂，成形剂，填充剂，粘合剂，润滑剂，滑动剂，崩解剂，溶剂，助溶剂，缓冲系统，表面活性剂，防腐剂，甜味剂调味剂，药物等级的染料或色素，以及粘稠剂。本文所用术语“口服剂型”是指通过所述个体的口腔将所述组合物运送到个体胃肠道的任何可系统给个体施药的药物组合物。为本发明目的，给药剂型可以是包衣或未包衣的片剂;溶液;悬浮液;或包衣或未包衣的胶囊。本文所用术语“注射剂”是指通过静脉内、肌内、腹膜内或皮下注射方式，将一种含有活性成份的溶液或乳液经穿刺所说个体的皮肤运送所说溶液或乳液至个体的循环系统而能够对人体或其他哺乳动物系统给药的任何药物组合物。本领域中的熟练技术人员可操纵下列任何一个或几个因素可满意地控制系统释放的速度(a)合适的活性成份;(b)药用的赋形剂;只要其变化不影响所选择的具体活性成份的活性;(c)赋形剂的类型，以及所说赋形剂的附属的所需稠度及渗透性(膨胀特性);(d)赋形剂本身和/或赋形剂内部的时间依赖状况;(e)颗粒活性成份的颗粒大小;和(f)赋形剂的pH-依赖状况。特别是，不同的含季氮膦酸盐活性成份，如酸加成盐，与羧基形成的盐，如碱金属盐，碱土金属盐，等，和酯，如烷基，芳基，芳烷基的溶解度，酸度，和易于水解程度，可以作为合适选择的指南。另外，根据所需释放型式向活性成份中加入合适的缓冲剂在口服剂型内建立合适的pH-条件。特别适合于本发明的抗牙垢和抗牙斑组合物给药的剂型是洁牙剂(包括牙膏和牙粉)，漱口液和喷雾剂，牙科溶液，口胶和嘴嚼胶。本发明的优选组合的剂型是洁牙剂。牙膏的成份一般包括一种牙齿磨擦剂(10%至50%)，一种表面活性剂(0.5%至10%)，一种增稠剂(0.1%至5%)，一种保湿剂(10%至55%)，一种调味剂(0.04%至2%)，一种甜味剂(0.1%至3%)，一种着色剂(0.01%至0.5%)，和水(2%至45%)。洁牙剂还可以包括一种安全，有效量的氟化物离子源，一般是一种水溶性氟化物化合物。这种水溶性氟化物化合物一般在本发明组合物中的含量是足以达到0.005%至2.0%重量比的氟化物浓度。优选的氟化物源是氟化钠，酸化的磷酸盐氟化物，和一氟磷酸钠。1972年7月18日出版的Widder等人的美国专利3，678，154公开了这种盐以及其他盐，并参考结合文中。其他的本发明优选组合物是漱口剂和口腔喷雾剂。这种漱口剂和口腔喷雾剂的组份包括水(45%至95%)，乙醇(0%至25%)，保湿剂(0%至50%)，表面活性剂(0.01%至7%)，调味剂(0.04%至2%)，甜味剂(0.1%至3%)和着色剂(0.001%至0.5%)。这种漱口剂和口腔喷雾剂还可以包括一种或几种抗牙垢剂(0.15%至3%)，和抗牙斑剂(0.1%至5%)。本发明其他的优选组合物是牙科溶液。这种牙科溶液的组份一般包括水(大约90%至99%)，防腐剂(0.01%至0.5%)，增稠剂(0%至5%)，调味剂(0.04%至2%)，甜味剂(0.1%至3%)，和表面活性剂(9%至5%)。口胶组合物一般包括下面组份的一种或多种水(0%至99%)，一种保湿剂如甘油(0%至99%)，一种增稠剂(0.1%至5%)，一种调味剂(0.04%至2%)，和一种甜味剂(0.01%至0.5%)。咀嚼胶组合物一般包括下面组份的一种或多种胶基质(50%至90%)，调味剂(0.04%至2%)和甜味剂(0.01%至20%)。如上所述，药用的赋形剂包括，但不局限于，树脂，填充剂，粘合剂，润滑剂，溶剂，滑动剂，崩解剂，助溶剂，表面活性剂，防腐剂，甜味剂，调味剂，缓冲系统，药物级别的染料或色素，以及粘稠剂。优选的溶剂是水。适用于本发明的调味剂包括公开于下文献中的那调味剂Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，1990年，1288-1300页。被本文参考结合。适用于本发明的药物组合物一般含有0至2%的调味剂。用于治疗或预防牙垢和牙斑的本发明化合物的特别优选调味剂是薄荷醇、冬青油、薄荷油或丁香油。调味剂在抗牙垢剂和抗牙斑组合物中的含量一般是0%至3%，优选0.04%至2%重量比。对用于本发明的那些染料或色素包括下述文献中所述的那些Handbook of Pharmaceutical Excipients，PP.81-90，1986.作者American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain，参考并结合在本文中。本发明的药物组合物一般含有0-2%的染料或色素。优选的助溶剂包括，但不局限于，乙醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇。本发明药物组合物含有0-50%助溶剂。优选的缓冲系统包括，但不限于，乙酸，硼酸，碳酸，磷酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，乙酸，苯甲酸，乳酸，甘油酸，葡糖酸，戊二酸和谷氨酸以它们的钠、钾和铵盐。特别优选的是磷酸，酒石酸，柠檬酸，和乙酸及其盐。本发明的药物组合物一般含0-5%缓冲系统。优选的表面活性剂包括，但不局限于，聚氧乙烯脱水山梨(糖)醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-烷基酯，蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚，烷基磺酸盐，脂肪酸钠，钾和铵盐。本发明的药物组合物包括0-2%表面活性剂。用于治疗或预防牙垢和牙斑的本发明组合物的优选表面活性剂包括那些在pH范围内合理稳定和发泡的表面活性剂，包括非皂阴离子的，非离子的，两性离子的和两性的有机洗涤剂。许多合适的表面活性公开于1977年9月27日授予Gieske等人的美国专利4，051，234，和1976年5月25日授予Agricola，Briner，Granger & Widder的美国专利3，959，458，该两篇专利通过参考结合在本文中。这种表面活性剂一般在本发明组合物中的含量为0%至10%，优选0.2%至5%。表面活性剂也可以用作加溶剂以有助于维持难溶成份如，某些调味剂处于溶解状态。适用于此目的的表面活性剂包括多乙氧基醚和多氧聚合物(Polyoxamers)。优选的防腐剂包括，但不限于，苯酚，对羟基苯甲酸的烷基酯，邻苯基苯盼苯甲酸及其盐，硼酸及其盐，山梨酸及其盐，氯代丁醇，苯甲醇，乙基汞硫代水杨酸钠，乙酸苯汞和硝酸苯汞，硝甲酚汞，氯苄烷铵，十六烷基吡啶鎓氯化物，羟苯甲酸甲酯，和对羟苯甲酸丙酯。特别优选的是苯甲酸的盐，十六烷基吡啶鎓氯化物，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。本发明组合物一般包括0-2%防腐剂。优选的甜味剂包括，但不限于，蔗糖，葡萄糖，糖精，山梨(糖)醇，甘露糖醇，和天冬酰苯丙氨酸甲酯，特别优选的是蔗和糖精。本发明药物组合物包括0-5%甜味剂。优选的粘稠剂包括，但不限于，甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，藻酸钠，碳聚物(Carbomer)，聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯胶属，瓜耳胶，黄原胶(xanthan gum)和黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素，碳聚物(carbomer)，黄原胶(xanthan gum)，瓜耳胶，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，和硅酸镁铝。本发明组合物包括0-5%粘稠剂。优选的填充剂包括，但不限于，乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，三元磷酸钙，二元磷酸钙，可压缩糖，淀粉，硫酸钙，右旋和微晶纤维素。本发明组合物包含0-75%的填充剂。优选的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉。本发明的药物组合物包括0.5-2%润滑剂。优选的滑动剂包括，但不限于，滑石粉和二氧化硅凝胶。本发明的组合物包括1-5%的滑动剂。优选的崩解剂包括，但不限于，淀粉，淀粉羟基乙酸钠，交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)，交联羧甲基纤维素钠(Croscarmelose Sodium)，和微晶纤维素。本发明的药物组合物包4-15%的崩解剂。优选的粘合剂包括，但不限于，阿拉伯胶属，黄蓍胶，羟丙基纤维素，预胶凝的淀粉，白明胶，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，糖溶液，如蔗糖和山梨糖醇，和乙基纤维素。本发明的组合物包括1-10%粘合剂。在制备用于治疗和防止牙斑和牙垢的口用组合物时，需要加入粘合剂和/或增稠剂，尤其是向牙膏组合物中加入。优选的粘合剂和增稠剂包括例如，羧乙烯基聚合物，多糖胶如黄原胶，角叉菜胶(Carrageenan)，羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素纳。自然胶如刺梧酮胶，阿拉伯树胶，和黄蓍胶也可使用。可用硅酸镁铝胶或精细粉碎的二氧化硅作为部分增稠剂以进一步改善结构。这些粘合剂和增稠剂一般含量为6%，优选0.1%至5%重量份。制备口用组合物的另一个选择性成份是保湿剂。保湿剂的作用是防止牙膏组合物在暴露于空气中时硬化，和赋予漱口液和牙膏组合物以口腔湿润感。某些致湿剂也可以给漱口剂和牙膏组合物带来理想的甜味。按纯的保温剂计算，保湿剂在组合物中的含量一般占0%至70%，优选2%至55%重量份。合适的致湿剂包括可食用的多元醇如甘油，山梨醇，木糖醇，聚乙二醇，和丙二醇，尤其是山梨醇和甘油。在本发明的牙膏中也可以使用遮光剂以使牙膏不透明。合适的遮光剂包括二氧化钛和某些摩擦剂包括，如硅酸镁铝。用于制备洁牙剂的优选牙用磨擦剂包括，例如，胶状和沉淀的二氧化硅，碳酸钙，正磷酸二钙二水合物，焦磷酸钙，磷酸三钙，多偏磷酸钙，不溶性的多偏磷酸钠，水合氧化铝和树脂性磨擦材料如脲和甲醛的特定缩合产物，和其他材料如那些于1962年12月25日授予Cooley等人的美国专利3，070，510中的材料，通过参考被结合在本文中，也可以使用摩擦剂的混合物。各种类型的二氧化硅牙用磨擦剂可提供特殊的牙齿清洁和磨光效果，而不过度损伤牙釉质或牙质。因此，在本发明中它们是优选的。本发明所使用的二氧化硅磨光材料和其他磨擦剂，一般平均颗粒大小在0.1至30微米之间，优选5至15微米。二氧化硅磨擦剂可以是沉淀的二氧化硅或二氧化硅胶如二氧化硅干凝胶，见1970年3月2日授予Pader等人的美国专利3，538，230和1975年6月21日授予Di Giulio的美国专利3，862.307。该两篇文献均被本文参考并结合。优选市场上以商品名Syloid 出售的W.R.Grace & Company，Davidson Chemical Division生产的二氧化硅干凝胶。优选的沉淀二氧化硅材料包括J.M.Huber Corporation以商品名Zeodent 出售的产品，尤其是名称为Zeodent 119的二氧化硅。对这些二氧化硅磨擦剂的描述见1982年7月20日授予Wason的美国专利4，340，583，通过参考结合于本文中。可以使用磨擦剂的混合物。本文所述组合物中磨擦剂的含量范围是如洁牙剂是牙膏其范围为大约6%至70%，优选15%至50%，如果组合物是牙粉，可以使用较高含量，90%。本发明的药物组合物可以含有0.1%至99.9%重量份的本发明化合物。用于治疗或防止骨质疏松和关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)的药物组合物优选含大约20%至80%重量份的本发明化合物。因此，用于治疗或预防骨质疏松和关节炎(包括炎风湿性关节炎和骨关节炎)的本发明药物组合物包括15-95%的含季氮膦酸盐(酯)化合物活性成份或它们的混合物;0-2%的调味剂;0-50%的助溶剂;0-5%缓冲系统;0-2%表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%甜味剂;0-5%粘稠剂;0-75%填充剂;0.5-2%润滑剂;1-5%的滑动剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘合剂。将所用于治疗或防止牙垢和牙斑的本发明组合物优选含有本发明化合物的水溶液。这种组合物典型地含有0.5%至10%重量份，优选0.1%至5%重量份，和最优选0.5%至3%重量份的本发明化合物。对于口腔冲洗制剂来说，本发明化合物的最优选浓度范围是1%至2%重量份。合适的药物组合物在实施例19至21中有所描述。合适的牙用组合物描述于本文的实施例22至23。在本领域中熟练技术人员的能力范围之内可以变化本文的非限制性实施例而获得一种较宽范围的药物组合物。要根据膦酸化合物的给药方式来确定如何选择与本发明含季氮膦酸化合物结合使用的药用赋形剂。如果该化合物是注射给药，优选的药物载体是灭菌生理盐水，其pH值要调至大约7.4。尽管如此，本发明膦酸化合物的优选给药方式是口服给药，并且优选的单位剂量形式是片剂、胶囊等，其中含有大约0.1mg磷至大约600mg磷的本发明所述膦酸化合物。适合于制备口服给药的单位剂量形式的药用载体在本领域中是公知的。这种选择还要取决于其他的辅助考虑如味道，价格，和储存稳定性，这对于本发明目的来说并不是十分重要的，而且本领域中的熟练技术人员不难选择。本文所用该术语“mg磷”是指存在于一定量的本发明膦酸化合物中的磷原子重量。使用这个单位来对本发明方法和药物组合物中所用本发明膦酸化合物的量进行标准化。例如，3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2巯基乙基)吡啶鎓氯化物的分子量为363.7g/摩尔，其中17%(62g/摩尔)是来自于该分子中所含的两个磷原子。因此计算出一毫克的此化合物含0.17mg磷。所以，为了制备一种含有0.17mg磷的这种化合物的药物组合物，该组合物应当含有1mg的该化合物;并且如果给一个50kg的病人以0.17mg磷/kg的此化合物剂给药，那么对于该病人应当以50mg此化合物的剂量给药。与本发膦酸化合物结合使用的药学上可接受的赋形剂使用浓度应当足以提供一个对于剂量关系来说实际的量。优选的药学上可接受的载体总量可以占组合物总量的0.1%至99.9%，更优选的是20%至80%。对于以异常钙和磷酸盐代谢为特征的疾病的治疗和预防方法本发明的另一方面是治疗和预防以异常钙和磷酸盐代谢为特征的疾病的方法。另外，本发明还涉及治疗和预防牙垢和牙斑的方法。这种方法包括给需要这种治疗的人体或其他哺乳动物使用一种安全和有效量的本发明膦酸化合物。优选的给药方式是口服给药，但是其他的已知给药方法也是允许的，例如，皮粘膜给药(如，透皮吸收，直肠给药等)和非肠道给药(如皮下注射，肌肉注射，关节内注射，静脉注射等)。也包括吸入给药。因此，特定的给药方式包括。但不限于，口服，经皮、粘膜、舌下、肌肉、静脉内、腹膜内、和皮下给药，以及局部给药。本文所用术语“异常钙和磷酸盐代谢”是指(1)以钙和磷酸盐异常代谢导致普遍性或特异性骨损失，或体液中钙和磷酸盐含量过高为特征的疾病状态;和(2)引起或起因于体内钙和磷酸盐异常沉积的疾病状态。第一类包括，但不限于，骨质疏松，佩吉特氏(Paget′s)病，甲状腺机能亢进，恶性肿瘤的血钙过高，异位性骨化症和溶骨性骨转移。第二类包括，但不限于，进行性骨化性肌炎，普遍性钙质沉着，和一些慢性困扰性疾病如关节炎，(包括炎风湿性关节炎和骨关节炎)，神经炎，滑囊炎，腱炎和其他引起所累及组织钙和磷酸盐沉积的炎性疾病。本文所用术语“炎风湿性关节炎”是指发病学尚不清楚的一种慢性系统性和关节炎性疾病。其特征是关节软骨、韧带、肌腱和骨骼的损伤。本文所用术语“骨关节炎”是指运动关节的非炎性疾病。其特征是关节软骨的退化和磨损，以及在关节表面形成新骨。本文所用术语“危险人群”和“需要这种治疗的人群”是指如果不进行治疗会患有显著危险性异常钙和磷酸盐代谢异常的任何人或其他哺乳动物，和诊断为已出现钙和磷酸盐代谢异常的任何人或其他哺乳动物。例如，绝经后的妇女;正进行某种类固醇治疗的人;使用某些抗惊厥药的人;诊断为患佩吉特氏病，甲状腺机能亢进，恶性肿瘤高血钙症或溶骨性骨转移的人;诊断为患有一种或多种不同类型的骨质疏松的人;属于已知具有显著高于骨质疏松发病平均机率人群的人，例如，绝经后妇女，年龄超过65岁的男性，使用已知具有引起骨质疏松的付作用的药物治疗的人;诊断为患有进行性骨化性肌炎或全身性钙质沉着的人;和患有关节炎、骨关节炎、炎风湿性关节炎、神经炎、滑囊炎、腱炎和引起累及组织钙和磷酸盐沉积的其他疾病。本文所用术语“安全和有效量”是指一种本发明化合物或组合物的使用量，这种用量在正确的医学判断范围内要高至足以显著地改善所治疗的疾病状况，并且要低至足以避免严重的付作用(以一个合理的得益/危险比率)。本发明膦酸化合物的安全有效量，将因所治疗的特殊病种，被治疗病人的年龄和身体状况，疾病的严重程度、疗程、伴随治疗的性质、所使用的特定膦酸化合物、所用的特定药学上可接受的载体，以及治疗医生专业知识范围内的类似因素不同而有所变化。用于治疗异常钙和磷酸盐代谢的方法的单剂量范围是0.01mg磷至3500mg磷或者0.0002至70mg磷/kg体重(以50kg体重计)。优选的单剂量是1mg磷至600mg磷或0.02至12mg磷/kg体重(以50kg体重计)。每天的给药剂量可以是4个单剂量。为了获得所需的效果每天的剂量不需要大于500mg磷/kg，并且这样不会产生不需要的副作用。在口服给药情况下由于吸收有限当然可在此范围内使用较高的剂量。适用于治疗或预防牙垢和牙斑的本发明化合物的剂型包括含有0.05%-10%重量的本发明化合物的洁牙剂如牙膏和牙粉，和含有0.05-5%重量的本发明化合物的牙科溶液如漱口液。下述实施例进一步描述和说明了本发明范围内的优选实施方案。该实施例的给出只是为了说明但不限制本发明，在不背离本发明精神和范围情况下这些实施例可以有许多不同的形式实施例1合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-乙基吡啶鎓氯化物 Ⅰ.合成2-[3-吡啶基亚乙基]双[膦酸]四乙基酯于0℃下向溶于DMSO(155ml)的60%氢化钠矿物油(4.00g，0.10mmol)混合物中加入溶于DMSO(20ml)的四乙基亚甲基二膦酸(30g，0.10mmol)。于0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后于室温下再搅拌30分钟。然后将该混合物于室温下用加液漏斗滴入溶于DMSO(100ml)的3-吡啶甲基氯化物(0.11mmol)中。于室温下搅拌再反应12小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液使反应熄灭。用二氯甲烷提取所说的反应混合物，合并有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤减压滤缩。用5%溶于二氯甲烷的异丙醇在硅胶上通过快速色谱层析纯化该产物。Ⅱ.合成四乙基-3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-乙基吡啶鎓向四乙基2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸四乙基酯(1.96g，5.17mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入碘乙烷(4.03g，25.86mmol)。在氮气下回流加热反应物24小时。减压浓缩反应混合物，先用己烷然后再用二乙基醚研制粗渣。通过这种方式得一种N-乙基吡啶鎓加合物，一种吸湿性桔黄色固体(2.28g)，收率83%。Ⅲ.合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-乙基吡啶鎓氯化物在氮气下于6N HCl(30ml)中回流加热水解膦酸酯(2.18g，4.08mmol)12小时。冷却反应混合物。然后减压浓缩。通过用二乙基醚研制，得到清彻的产物。实施例2合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2-巯基乙基)吡啶鎓氯化物 Ⅰ.合成四乙基-3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2-乙酰基硫代乙基)吡啶鎓溴化物向前述实施例1(第Ⅰ部分)中制备的2-[3-吡啶基亚乙基]-1，1-双[膦酸]四乙基酯(3.16g，8.35mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入S-乙酰基-2-溴乙硫醇(3.82g，20.88mmol)。在氮气下回流加热反应物24小时。减压浓缩反应混合物，用己烷和然后用二乙基醚研制粗渣。用溶于二氯甲烷的20%甲醇在硅胶上通过快速层析进一步纯化该残渣。这种方式获得一种淡黄色油状的季铵化加合物(1.69g)。Ⅱ.合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-(2-巯基乙基)吡啶鎓氯化物在氮气环境下于6N HCl(35ml)中回流(1.45g，5.10mmol)20小时水解膦酸酯。冷却并浓缩反应混合物。用二乙醚研制可获得该清彻的产物。实施例3合成3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物二钠盐 Ⅰ.合成[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双[膦酸]向一个250ml 3-颈园底且带有一个冷凝器和滴液漏斗的烧瓶中加入3-吡啶乙酸氢氯化物(1.74g，10mmol)，亚磷酸(2.46g，30mmol)和50ml氯苯。然后将烧瓶置于沸水浴中，用滴液漏斗向反应混合物中滴加三氯化磷(4.0g，30mmol)。在100℃下搅拌3小时，在此反应过程中形成一种黄色的粘性油。3小时之后，在冰浴中冷却该反应混合物，并倾出过量的氯苯。在100ml 1N HCl中水解这种油过夜，冷却，滤出第一批结晶并用乙醇冲洗。将滤液蒸发成油状，加入小量的水溶解该油。加入乙醇使产生发结晶。滤出第二批结晶，并用乙醇冲洗，用热水重结晶后与第一批合并得到2.1g收率。Ⅱ.合成3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物二钠盐向溶于4.4ml 1N NaOH中的[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双[膦酸](0.5g，1.77mmol)溶液中加入14ml蒸馏水。再加入甲基碘的乙醇溶液(12ml)(1.25g，8.83mmol)。反应混合物的pH是6.0。在80℃加热混合物过夜。蒸发溶剂并用丙酮研制残渣。在水和乙醇中再结晶产物得到3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物二钠盐。实施例4合成3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物，内盐 将溶于6N CHl(40ml)的上述实施例3所制备的3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物二钠盐(0.42g，0.89mmol)回流加热12小时。冷却反应混合物，然后由氯仿(5×40ml)洗涤去除碘。减压浓缩含水层。用丙酮研制残渣得到淡黄色固体状的所需内盐(255mg)，收率85%。实施例52-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物，内盐，单钠盐 Ⅰ.合成[1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基]双[膦酸]向一个带冷凝器和滴液漏斗的250ml 3-颈园底烧瓶中装入2-吡啶基乙酸氢氯化物(1.74g，10mmole)，亚膦酸(2.46g，30mmole)和50ml氯苯。将烧瓶置于沸水浴中，并用滴液漏斗向反应混合物中加入三氯化磷(4.08g，30mmole)。于100℃下搅拌3小时，在反应过程中形成一种黄色粘性油。3小时后，在冰浴中冷却反应混合物，倾出过量的氯苯。向油状物中加入100ml水，使此混合物回流加热过夜。回流加热之后，冷却混合物，某些产物开始沉淀出来。过滤这种沉淀物，并用乙醇洗涤以获得第一批结晶。为了得到第二批结晶，使滤液蒸发成油状，加入少量水至油中直至其溶解。加入乙醇以诱发结晶。滤出第二批结晶，并用乙醇洗涤，用热水再结晶后，与第一批合并得到总量1.87g产物。Ⅱ.合成2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物，内盐，单钠盐将[1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基]双[膦酸](3.53mmol，1.0g)溶于8.8ml 1N的氢氧化钠溶液和8.8ml蒸馏水中。向该溶液中加入溶于18ml乙醇中的碘代甲烷(17.67mmol，1.1ml)。于80℃下加热此反应混合物直至反应完成。真空浓缩溶剂，并用乙醇和水再结晶残渣，得到0.92g的2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物，内盐，单钠盐实施例63-(3-羟基-3，3-二膦酰基丙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物内盐 Ⅰ.合成3-(3-吡啶基)丙酸将β-(3-吡啶基)-丙烯酸(10g)加入到一种装有150ml冰醋酸，100ml无水乙醇和一大匙披钯碳(Palladium on Carbon)催化剂的帕尔(Parr)加氢瓶中。在50Psi的氢气下振动该溶液，并且在需要时再加压直至氢摄入停止(大约3小时)。用硅藻土过滤溶液，用乙醇洗涤，直空蒸发溶剂，与甲苯共沸，产生白色结晶状的所需产物。Ⅱ.合成[1-羟基-3-(3-吡啶基)亚丙基]双[膦酸]向250ml的3-颈园底烧瓶(带冷凝器和滴液漏斗)中加入3-吡啶基丙酸(12.3g 79.6mmol)，磷酸(19.6g，239mmol)和50ml氯苯。将烧瓶置于100℃水浴，并向反应混合物中滴加三氯化磷(20.88ml，239mmol)。搅拌反应物3小时，形成一种粘性油，此时倾出氯仿，加入100ml 1N HCl，并在100℃下使混合物回流加热过夜。冷却该溶液，滤出形成的白色沉淀，并用乙醇和醚洗涤，产生16.9g的所需产物。Ⅲ.合成3-(3-羟基-3，3-二膦酰基丙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物，内盐将[1-羟基-3-(3-吡啶基)亚丙基]双[膦酸](3.37mmol，1.0g)溶于8.4ml的1N NaOH溶液和29ml蒸馏水中。加入溶于19ml乙醇中的碘代甲烷(16.83mmol，1.05ml)。在80℃下加热反应混合物过夜。真空蒸发溶剂，并用丙酮研制残渣，然后从乙醇和水中重结晶，产生0.5g的3-(3-羟基-3，3-二膦酰基丙基)-1-甲基吡啶鎓氢氧化物，内盐。实施例7合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-庚基吡啶鎓氯化物 按下述方法合成和制备上述化合物Ⅰ.合成四乙基-3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-庚基吡啶鎓碘化物将上述实施例1(第Ⅰ部分)中制备的2-[(3-吡啶基)亚乙基]双[膦酸]四乙基酯(4.0g，10.5mmol)溶液和溶于干乙腈(25ml)中的1-碘代庚烷(7.14g，31.6mmol)在氮气氛下回流加热72小时。真空蒸发反应混合物至干燥。在二乙醚中研制残渣两次，过滤，在真空干燥器中干燥，得到N-庚基加合物(6.37g)。Ⅱ.合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-庚基吡啶鎓氯化物将N-庚基加合物(6.20g，10.2mmol)在6N盐酸(62ml)中回流加热48小时。真空蒸发该反应混合物至干燥，加入丙酮，第二次蒸发混合物至干燥。在乙醇中研制残基，得到一黄色固体，过滤收集该固体，用二乙醚洗涤，在真空干燥器中干燥，得到29%(两步)的N-庚基吡啶鎓二膦酸(1.19g)。实施例8合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物 按下述方法合成和制备上述化合物Ⅰ.合成四乙基-3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物将上述实施例1，部分Ⅰ中制备的含2-[(3-吡啶基)亚乙基]双[膦酸]四乙基酯(5.0g，13.2mmol)的溶液，碘代甲烷(5.60g，39.5mmol)和干乙腈(32ml)回流加热72小时。真空蒸发反应混合物至干燥，加入丙酮，第二次蒸发混合物至干燥。在己烷/二乙醚中研制粗产物，在氮气下过滤收集产物，在真空干燥器中干燥，得到5.0g N-甲基吡啶鎓加合物。Ⅱ.合成3-(2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物在6N盐酸(54ml)中回流N-甲基化的加合物(5.0g，13.1mmol)48小时使膦酸酯水解。真空蒸发反应混合物至干燥，加入丙酮，第二次在真空中蒸发混合物至干燥。在乙醇中研制残渣，得到一固体物，过滤收集。将粗产物溶于最小量的水中，用活性炭处理，然后用硅藻土过滤。将滤液倒入乙醇中沉淀该产物，过滤收集产物并在真空干燥器中干燥，得到N甲基化的双膦酸(1.05g，两步的产率为25%)。实施例9合成3-(2-膦酰基-2-甲基膦基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物 按下述方法合成和制备上述化合物Ⅰ.合成2-(3-吡啶基亚乙基)膦酰基甲基次膦酸三乙基酯使用基本上与前述实例1，部分Ⅰ中所述相同的方法，将亚甲基膦酰基甲基次膦酸三乙基酯[按Henning，H.G.和Petzold，G.所述制备，见Z.Chem.，Vol.5，pp 419(1965)]转化成2-(3-吡啶基亚乙基)膦酰基甲基次膦酸三乙基酯。Ⅱ.合成三乙基-3-(2-膦酰基-2-甲基膦基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物在氮气下于干丙酮中(23ml)将2-(3-吡啶基)亚乙基膦酰基甲基次膦酸三乙基酯(2.32g，6.64mmol)和碘代甲烷(9.42g，6.44mmol)回流加热24小时。真空蒸发反应混合物至干燥，加入丙酮，第二次真空蒸发该混合物至干燥，得到N-甲基化的加合物(2.60g)。Ⅲ.合成3-(2-膦酰基-2-甲基膦基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物。在6N盐酸中回流加热N-甲基吡啶鎓加合物(2.60g，6.20mmol)18小时。真空干燥反应混合物至干燥，加入甲醇，第二次蒸发该混合物。将粗产物溶于最小体积的水中，。然后用硅胶过滤。真空蒸发水溶液滤液，得到0.5g(两步的产率25%)的N-甲基吡啶鎓膦酰基甲基次膦酸。实施例10合成3-(2-膦酰基-2-磺酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物 按下述方法合成和制备上述化合物Ⅰ.合成三乙基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1-膦酰基-1-磺酸酯在0℃氮气氛下向油和甲苯(100ml)中的40% NaH(1.10mmol)混合物中加入二乙氧基氧膦基甲磺酸，乙酯(1.00mmol)[按J.C.Carretero，等人所述制备，见Tetrahedron，Vol.43，PP.5125-5134(No.21)1987)。搅拌30分钟后，用加液漏斗于室温下向3-吡啶甲基氯化物(1.00mmol)的甲苯溶液(50ml)中滴加反应混合物。继续搅拌12小时，将反应混合物倒入水中，分层。用二乙醚提取含水层两次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机层。用溶于二氯甲烷的10%异丙醇在硅胶上通过快速色谱分析将产物与未反应的起始物质分离。产生一种淡黄色油状膦酰基磺酸酯。Ⅱ.合成三乙基-3-(2-膦酰基-2-磺酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物将一种含有(三乙基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1-膦酰基-1-磺酸酯)(5.0mmol)，碘代甲烷(25.0mmol)和干乙腈(100ml)的溶液回流加热72小时。真空蒸发该反应混合物至干燥，加入丙酮，第二次蒸发混合物干燥。在己烷/二乙醚中研制粗产物，在氮气下过滤收集产物，在真空干燥器中干燥，得到N-甲基吡啶鎓加合物。Ⅲ.合成3-(2-膦酰基-2-磺乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物在回流6N HCl(10ml)中水解N-甲基吡啶鎓盐(0.3mmol)12小时。真空蒸发该反应混合物至干燥。将粗产物溶于最小量的水中，用活性炭处理，然后用硅藻土过滤。将滤液倒入乙醇中沉淀产物，过滤收集沉淀物，在真空干燥器中干燥，得到3-(2-膦酰-2-磺乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物。实施例11合成2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基吡啶鎓碘化物 Ⅰ.合成[1-羟基-2-(2-哌啶基)亚乙基]双[膦酸]单钠盐将上述实施例5，部分Ⅰ中制备的[1-羟基-2-(2-哌啶基)亚乙基]双[膦酸](2.5g，0.0088mole)加入到50ml的水中，用50%NaOH调pH至6.0。将这种溶液加入到一个500ml的帕尔加氢瓶中，加入大约1g的10%Pd/C催化剂。将帕尔瓶置于一个帕尔加氢装置上，加压至45psi的H2气。4小时后，加入更多的催化剂。把压力调回至45psi，使之反应过夜。用硅藻土过滤溶液，用水洗涤，然后蒸发至清彻油状。向油中加入乙醇(30ml)，缓和回流加热混合物48小时，将油状物转化成粉状白色沉淀。过滤，并用乙醇洗涤。Ⅱ.合成2-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1，1-二甲基吡啶鎓碘化物盐将[1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基]双[膦酸]单钠盐(3.5mmol)溶于一种DMSO(10ml)和水(50ml)的混合物中。向该溶液中加入甲基碘(35.0mmol)，在氮气下回流加热该溶液3天。减压浓缩反应混合物，从水和异丙醇中再结晶来纯化季铵化产物。实施例12合成3-[2，2-二膦酰基-2-羟乙基]-1，1-二甲基吡啶鎓碘化物 Ⅰ.合成[1-羟基-2-(3-哌啶基)亚乙基]双[膦酸]单钠盐将上述实施例3，部分Ⅰ中制备的[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双[膦酸](2.0g，0.0071mole)加入到50ml水中，用50%NaOH调pH至6.0。将该溶液加入到一个500ml帕尔加氢瓶中，并加入大约1g的10% Pd/C催化剂。将帕尔瓶置于帕尔加氢装置上，加压至45psi的H2气。4小时后，加入更多的摧化剂，将压力调回至45psi，使之反应过夜。用硅藻土过滤溶液，用水洗涤，蒸发至清澄油状。向油中加入乙醇(30ml)。轻微回流混合物1小时，将油状物转化成粉状，白色沉淀。过滤，用乙醇洗涤。Ⅱ.合成3-[2，2-二膦酰-2-羟乙基]-1，1-二甲基哌啶鎓碘化物使用与上述实施例11，部分Ⅱ中所述基本相同的方法，将[1-羟基-2-(3-哌啶基)亚乙基]双[膦酸]单钠盐转化成3-[2，2-二膦酰-2-羟乙基]-1，1-二甲基哌啶鎓碘化物。实施例13合成3-(2-羟基-2-膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物 按下述合成和制备上述化合物。Ⅰ.合成三甲基2-膦酰基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(propanoate)向溶于50ml无水DMSO的三甲基膦酰乙酸酯溶液8.09ml(0.050mole)中缓慢地尽可能减少泡沫地加入2.00g(0.050mole)NaH(以60%于矿物油中)制备溶液A。该反应混合物是一种淡黄色溶液。(所有上述步骤都是在氮气下于环境温度中在烘箱干燥过的玻璃器皿中完成)。向溶于50ml无水二甲基亚砜中的8.20g(0.050mole)3-吡啶甲基氯化物氢氯化物混合物中于氮气下缓慢加入(在5分钟内以尽可能减少泡沫)2.0g(0.050mole)的NaH(以60%于矿物油中)。搅拌反应物75分钟。在40分钟期间内向反应混合物中加入溶液A。在环境温度下搅拌所得溶液18小时。真空下去除溶剂。得到一种粘性红棕色物质。将所说物质溶于100ml的饱和NH4Cl溶液(水溶液)中并用3×100ml二氯甲烷提取。合并提取物，用MgSO4干燥，真空蒸发干燥，得到11.3g的油状物。用3×100ml的己烷从油状物中提取矿物油。得到9.6g的红棕色物质。使用丙酮作为洗脱剂在一硅胶柱上制备性HPLC纯化，回收到2.5g的所需产物。Ⅱ.合成3-(2-羧基-2-膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物将一种溶于5ml干四氢呋喃的2.5g(0.009mole)2-膦酰基-3-(3-吡啶基)丙酸三甲基酯和2.25ml(0.020mole)甲基碘的溶液在环境温度下搅拌18小时。在这段时间内形成胶状物。倾出溶剂，用2×10ml的干乙醚洗涤粘稠状物。将该胶状物溶于25ml的6N HCl中水解酯基团，回流加热所得溶液3小时。冷却溶液，并用3×8ml的CHCl3提取，去除部分Ⅰ2。真空蒸发水液层得到棕色的胶状物。将它溶于20-25ml的热无水乙醇中。冷却溶液，加入10-15ml的干丙酮。在环境温度下搅拌14小时形成一固体。滤出固体，用丙酮洗涤，然后再用乙醚洗涤，得到2.0g的淡黄色固体。将其与10ml的无水乙醇一起搅拌2.5小时进一步纯化，然后过滤，用3ml乙醇洗涤，用用10ml丙酮洗涤，然后再用醚洗涤。得到1.82g(71%收率)的3-(2-羧基-2-膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物。实施例14合成3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐 Ⅰ.合成[3-2-吡啶基)亚丙基]双[膦酸]四乙基酯将溶于200ml干苯的苯基锂(79ml，1.96M溶于醚，0.155mol)冷却至0℃，滴加入溶于50ml苯中的2-甲基吡啶(12.3g，0.132mol)。搅拌反应物3小时，再加入溶于50ml苯的亚乙烯基双(膦酸)四乙基酯。将反应液加温到室温，并搅拌过夜、加1NHCl(132ml)同时冷却，出现分层。调节水相的pH至10，用乙酸乙酯提取几次。合并提取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到47.2g的[3-(2-吡啶基)亚丙基]双[膦酸]四乙基酯。在使用之前7% MeOH/CHCl3通过快速色谱分析部分纯化该粗产物。例如，分两部色谱分析13.2g产物得到8.2g的纯化产物。Ⅱ.合成3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓碘化物，四乙基酯将按上述步骤Ⅰ部份制备的四乙基二膦酸酯(8.2克，20.9mmol)溶于50ml的乙腈中，加入碘十六烷(22g，62.5mmol)，将该混合物回流三天，蒸干溶剂，将残留物置于10英时的硅胶床上用5%甲醇/氯仿洗脱，过量的碘十六烷在前三组份中被提洗，按若干份中收集产品，合并前三个组份，得到5.3g产品，而以后的8个组份合并后得到7.8g产品，总共13.1克。Ⅲ.合成3-(3，3-二膦酰丙基)-1-十六烷基吡啶鎓二钠盐将上述四酯(7.8g，10.5mmol)在75ml的6N HCl中回流加热2天。冷却反应物，用乙酸乙酯提取。蒸发水相，加入甲醇再次蒸发溶液得到5.4g的产物。加入1N的氢氧化钠(17ml)并调pH至7。冷冻干燥该溶液得到5.6g的3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓二钠盐(79%)，近似于二钠盐。实施例15合成3-(7-二膦酰基羟甲基)-2-甲基-2-吡啶鎓碘化物 Ⅰ.合成N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺将在苯(2.6升)中的间-茴香醛(112g，0.82mol)和氨基乙醛二乙醇缩醛(115g，0.86mmol)在氮气氛下回流加热3小时。减压下浓缩以去除大约1.8升的苯、将剩余的溶液加入到帕尔加氢容器中于室温下加氢直至摄入理论值的氢(561b.)。然后用硅藻土过滤溶液，减压浓缩滤液。将所得的状物溶于吡啶(1升)中，并滴加对甲氧基苯磺酰氯(172g，0.90mol)的吡啶溶液(600ml)，室温下搅拌反应混合物3天，然后减压浓缩。将残渣倒入冰水中于0℃搅拌1时。用二乙醚(6×500ml)提取混合液。合并有机提取物并用饱和的NaCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到一种黄色油状产物(312g)，收率93%。Ⅱ.合成7-甲氧基异喹啉向一个带有磁搅拌棒、冷凝器和氮气入口的2升园底烧瓶中加入N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-苯磺酰胺(75g，0.184摩尔)，1.0升的二噁烷和200ml的6N HCl。搅拌这种浆液并在氮气下回流加热18小时。然后将反应液缓慢地倒入1升的H2O中，再搅拌30分钟，然后用醚提取(2×500ml)。用氢氧化铵调含水层的pH至8，用二氯甲烷提取产物。合并有机提取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发得到30g的油状物。用溶于二氯甲烷的12.0%丙酮经色谱分析纯化该粗产物，得到该产物(19.7g)，收率67%。Ⅲ.合成7-羟基异喹啉向一个带有磁摊拌棒和加液漏斗的2升，3-颈园底烧瓶中加入19.7g(0.124摩尔)的7-甲氧基异喹啉和800ml的无水二氯甲烷。搅拌此溶液，在干冰/丙酮浴中冷却至-75℃。滴加入溶于二氯甲烷中的1.0M三溴化硼628ml(0.628mole)并保持温度在-75℃。搅拌该浆液18小时后使温度升高到室温。将反应浆液倒入1升的冰水中，冉搅拌1小时。出现分层，然后用1N NaOH将含水层从酸性调至中性(pH7)。出现黄色固体沉淀，滤出沉淀物，空气干燥得到14.5g的黄色固体，81%。Ⅳ.合成7-羟基-8-硝基异喹啉向一个300ml的园底烧瓶中加入14.5g(0.1mole)的7-羟基异喹啉和100ml的热的四氢噻吩砜。搅拌棕色浆液，并分批加入18.6g(0.14mole)的四氟硼酸硝鎓，同时冷却(冰浴)。搅拌反应物3小时。然后用100ml的甲醇使反应液淬火，蒸发至干燥，用醚研制两次，得到一暗固体(19.0g，100%)。Ⅴ.合成8-氨基-7-羟基异喹啉HCl盐向一个加氢罐中加入7-羟基-8-硝基异喹啉(28.5g，0.15mol)，5%Pd-碳(6.0g)和乙醇(725ml)。给浆液加氢(40psi)至氢摄入停止。然后用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残渣溶于甲醇中，加入醚盐酸(etheric-HCl)，沉淀出一种HCl盐产物(19g)，收率65%。Ⅳ.合成氯化7-羟基-8-异喹啉重氮盐于0℃向溶于乙醇HCl中的8-氨基-7-羟基异喹啉HCl盐(4.94g，0.25mmol)中滴加一种亚硝酸叔丁酯(17.46ml)，乙醇(790ml)和水(58ml)的溶液。完成加液后，在0℃下再搅拌溶液2小时。加入二乙醚(2升)从反应混合物中沉淀产物。过滤收集产物，并用二乙醚淋洗，得到收率为50%的所需产物2.6g。Ⅶ.合成2-吡啶-7-羧酸，甲酯用275瓦的日光灯在0℃下照射 7-羟基-8-异喹啉重氮氯化物(0.50g，2.4mmole)和碳酸氢钠(302mg，3.6mmol)的无水甲醇溶液(650ml)3小时，真空蒸发反应混合物至干燥。将粗渣溶于水中，用二氯甲烷提取产物。将合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到一种桔黄色固体产物(210mg)，收率50%。Ⅷ.合成二氢-2-吡啶-7-羧酸，甲酯向一种加氢瓶中装入2-吡啶-7-羧酸甲酯(0.8g，4.57mmol)，5%钯-碳(2.0g，湿的)和甲醇(125ml)。给浆液加氢(40psi)直至氢摄入终止。用硅藻土过滤反应混合物，然后蒸发至干燥，得到产物(430mg)，收率53%。Ⅸ.合成二氢-2-吡啶-7-羧酸，HCl盐将溶于1N NaOH(3.1ml)和甲醇(30ml)中的二氢-2-吡啶-7-羧酸甲酯(0.53g，3.0mmol)在58℃下加热2.5小时。真空蒸发溶液至干燥，在乙醇HCl中搅拌所得到的残渣，沉淀产物。过滤收集所需产物。Ⅹ.合成[1-羟基-(二氢-2-吡啶-7-基)亚甲基]双[膦酸]向三氯化磷(1.19g，8.63mmol)中加入一种二氢-2-吡啶-7-羧酸，HCl盐(0.54g，2.88mmol)，磷酸(708mg，8.63mmol)和氯苯(10ml)的浆液。搅拌反应混合物，并在105℃下加热4小时。然后冷却混合物至室温，倾出氯苯。向粗渣中加入1N HCl(10ml)，向回流加热混合物过夜。然后减压浓缩反应混合物，并用丙酮研制，得到良好纯度的所需产物(107mg)。Ⅺ.合成(7-二膦酰基羟甲基)-2-甲基-2-吡啶鎓碘化物使用与实施例3，部分Ⅱ所述的基本相同方法将[1-羟基-(二氢-2-吡啶-7-基)亚甲基]双[膦酸]转化成(7-二膦酰基羟甲基)-2-甲基-2-吡啶鎓碘化物。实施例16合成3-(2，2-二膦酰基 乙基)-N，N，N-三甲基-苯铵氢氧化物，内盐 按下述合成和制备3-(2，2-二膦酰基 乙基)-苯基-三甲基铵盐。Ⅰ.合成2-[3-硝基苯基亚乙基]双[膦酸]四乙酯向一个火焰干燥过的50ml园底烧瓶中在氮气环境下加入首先用戊烷洗涤过的1.12g氢化钾(35%于油中，10.59mmol)。加入干燥甲苯(10ml)，冷却悬浮液至0℃。滴加入亚甲基二膦酸四乙酯(3.31g，9.63mmol)完成加液之后，在室温下搅拌1小时。在一个100ml的烧瓶中将3-硝基苄基溴(2.09g，9.63mmol)溶于10ml的甲苯中，向其中加入阴离子溶液，在室温下搅拌过夜。用硅藻土过滤该反应混合物。然后减压浓缩。通过制备性液相色谱分析纯化粗渣，得到2-[3-硝基苯基亚乙基]双[膦酸]四乙酯。Ⅱ.合成2-[3-氨基苯基亚乙基]双[膦酸]四乙酯将2-[3-硝基苯基亚乙基]双[膦酸]四乙酯溶于乙醇(50ml)中，向其中加入10%披钯碳(Palladium on carbon(0.50g)。在一个帕尔加氢瓶中加压(40psi)振摇反应混合物2小时，直至氢摄入完成。用硅藻土过滤反应混合物。用新鲜的乙醇洗涤硅藻土，然后过滤，合并乙醇洗涤物，并减压浓缩。将残渣溶于氯仿中，然后通过提取到6N 1中以其1盐形式来分离氨基加合物。在氮气环境下将含有四乙酯形式的氨基加合物的含水层回流加热12小时。冷却反应混合物，用木炭处理，然后用硅藻土过滤。减压浓缩过滤液，得到二膦酸。Ⅲ.合成3-(2，2-二膦酰基羟乙基)-苯基-三甲基铵盐。将2-[3-氨基苯基亚乙基]双[膦酸]溶于水(10ml)和乙醇(2ml)中。加入过量的碘代甲烷，在氮气环境下回流加热反应混合物48小时。冷却反应混合物，并减压浓缩，从水和乙醇中再结晶粗残渣，得到白色固体苯铵盐。实施例17Schenk 模型在骨代谢领域中已知的动物模型系统如Schenk模型中评价该化合物的体内骨吸收抑制和矿化抑制作用。此模型系统的一般原则描述于Shinoda等人，Calcif.Tissue Int.，35，87-99(1983);和Schenk等人Calcif Tissue Res.11，196-214(1973)，所有这些描述通过参考结合在本文中。材料和方法动物把预先断奶的17天龄(30gm)的雄性Sprague Dawley鼠(Charles River Breeding Laboratories)和其母亲一起运输，到达后将它们一起置于塑料笼中。19天龄时，随意地给幼鼠喂食物和水，将它们随机分成治疗组和对照组，每组7只动物。在第1天和第7天，所有动物腹膜内(“IP”)注射钙黄绿素(溶于0.9%盐溶液中的1%溶液;使用剂量为0.2ml/100g体重)。在第4天给所有动物腹膜内注射盐酸四环素(溶于0.9%盐溶液中的1%溶液;使用剂量0.2ml/100g体重)。这些化合物可以活性标记矿化骨和软骨。剂量溶液和给药方法所有溶液制成溶于0.9%普通生理盐水的皮下注射液，并用NaOH和/或HCl调pH至7.4。用与mg磷/kg相应的mg/kg(体重)表示的活性物质的粉未(根据分子量，水合物)重量计算溶液剂量。根据0.2ml/100g体重的剂量确定浓度。一般，所有化合物以0.01，0.1，1.0和10.0mg磷/kg/天给药7天。在0.1mg磷/kg/天剂量时表现出活性的化合物，再在对数减缩下测试至0.001mg磷/kg/天。每天根据体重的变化调整剂量。尸体剖检，组织处理和组织形态学给药后8天。过量地腹膜内注射戊巴比妥处死所有动物。解剖分离胫骨，并置于70%乙醇中。在梯度乙醇溶液中使一根胫骨脱水，并放于甲基丙烯酸甲酯中，如Schenk所述，见Methods of Calcified Tissue Preparation(G.R.Dickson，Editor;Elsevier Science Publ.，The Netherlands;1984)，其描述的全部内容通参考结合于本文。穿过干骺区纵向切开胫骨。用硝酸银染色标本的一面，置于显微镜的载玻片上，用一种Quantimet Image Analyzer(Cambridge Instruments，Inc.)用白炽灯光和紫外光进行评价。测定荧光标记和生长板之间区域中的干骺骨小染含量以占总面积(骨+骨髓)的百分比表示。10个等距断面的测定值的平均值定为骺生长板的宽度。使用变量的参数和非参数分析以及Wilcoxons秩数和检验进行统计学分析以确定相对于对照组的数据统计学显著意义。此Schenk模型提供了该化合物体内骨吸收抑制作用的数据。实施例18佐剂关节炎模型有很多种关节炎动物模型，其中有一种是利用乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)的佐剂诱发关节炎。这种模型在若干方面可以模拟人体的类风湿性关节炎(与关节腔细胞和血管翳侵害相关的关节肿胀，骨吸收，趋化性因子和溶酶体成份向关节腔内的释放)(1.2)。一系列预防和治疗学研究表明抗炎药物(3.4)和二膦酸化合物在关关炎治疗(5.6)中有潜在的使用价值。参考文献1.Pearson，C.，Wood F.(1959)，Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant.I.General Clinical and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors，Arth.Rheum.，2440-459.2.Blackman，A.，Burns，J.W.，Framer，J.B.，Radziwonik，H.，Westwick，J.(1977)，An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat.The Effect of Prednisolone and Indomethacin，Aqents and Actions，7145-151.3.Winter，C.A.，Nuss，G.W.(1966)，Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs，Arth.Rheum.，9394-404.4.Winder，C.V.，Lembke，L.A.，Stephens，M.D.(1969)，Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in RatsFlufenamic Acid，Mefenamic Acid，and Phenylbutazone，Arth.Rheum.，12472-482.5.Francis，M.D.，Flora，L.King，W.R.(1972)，The Effects of Disodium Ethane-l-Hydroxy-l-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats，Calcif.Tiss.Res.，9109-121.6.Flora，L.(1979)，Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis，Arth.Rheum，22340-346.佐剂关节是一种在第0天给雄性鼠(Sprague Dawley或Lewiws株)皮下(SC)注射一次乳酪分支杆菌(Mycobacterium batyricum)矿物油液(8mg/ml)所诱发的严重蜂窝炎和滑膜炎。每天口服(PO)或非肠道(SC)给药一次剂量的该化合物，并且可按预防(从第0天起)或治疗(从第9天或10或14天起)方案进行测定。通过与生理盐水治疗的关节炎对照组比较爪体积减少，体重减少，骨减少或反应性新骨形成来测定抑制关节炎效率。终止治疗，检查“爆发”反应(炎症过速增加)，这种反应表示了该化合物维持抗关节炎效率的能力。材料和方法A.动物使用的动物是雄性Lewis鼠(LEW)。到达之后，通过计算机随机编号将小鼠随机分组，并单个置于铁丝悬挂的笼子中。在整个研究过程中随意喂食和水。根据州和政府的规定常规照护和饲养这些动物。每个鼠在笼子前和鼠尾标号以供识别。B.实验设计在第1天测定所有小鼠的体重(BW)和后爪体积[(PV)使用与计算机连结的压力传感器通过水银移位方法记录]。在第0天用MFA[4.4mg/kg乳酪分枝杆菌(Mb)油]按下述诱发关节炎麻醉小鼠，并且在无菌条件下于尾根部皮下注射一次MFA。这种处理后的几天，通常一周两次，测定爪体积和体重。对些预防方案来说，将小鼠随机分成由8-10个小鼠组成的小组，治疗从第0天开始，每天继续治疗直结束。对于治疗方案来说，在第10天根据其PV将小鼠随机分成由8-10个小鼠组成的治疗组。第10天开始给予剂量药物直至终正实验。对两种方案来说，在第10天或之前将动物置于带有厚层垫草的鞋盒笼中。剂型溶液适用于不易氧化的药物用天平称取药物，然后在有容量刻度的烧瓶中与蒸馏水混合。用0.1N NaOH调该溶液的pH至7.4。然后通过一个0.45μm的灭菌滤纸过滤该溶液到一种灭菌储存容器中。在不使时，将溶液存放于冰箱中。适用于易氧化的药物用天平称取药物，然后在一有容量刻度的烧瓶中与除氧气的水混合。通过一个0.45μm的无菌滤纸将原液过滤到一种无菌储存溶器中，在不使用时，将原液存放在冰箱中。根据每天的情况，从原液中取出特定量的溶液，装入小的容量烧杯中，然后根据预先确定的计算值调至pH7.4。如果需要还可以对调节的溶液进一步稀释(用除氧气的水)。根据分子量、化合物的纯度、mg/kg(体重)的用量和最终所需的mg P/kg浓度对药物进行计算。每个鼠的剂量单位是0.1ml/100gm体重，在动物的膜股沟褶处皮下注射，或者是1ml/200gm体重，使用一种弯曲的不锈钢给药管口服给药。每周根据体重变化调整给药量。辐照拍片，尸体剖检和采集组织给药终止后，用1ml Socomb 腹膜内(IP)给药处死每只小鼠。立即以Torrox 120 D X-线单位于MA＝5，ISUP＝50和时间＝60秒的条件下给整体鼠体用柯达非摄影用医学胶片拍片。从每只鼠上取下后肢，并用10%缓冲的福尔马林固定，同时对一片肝、肾、脾和thimus组织进行同样固定。用4%EDTA，PH 7.4使胫跗关节脱钙，在石蜡块中常规处理，并进行H+E染色。器官部分也用石蜡块和H+E染色处理。使用光学显微镜对组织学切片进行其骨骼和软组织的损伤情况的定性评价。对所有四肢进行放射照像，按照0-3级以0-60的主观打分标准对每个后肢的6个解剖学小梁骨位置和每个前肢的4个位置的骨吸收(BR)进行分级。对于反应性新骨形成(RNB)，按0-3的严重程度对胫骨的外侧和医疗表面的放射照片进行分级，并对上述的所有其他区域按0-2级分级，按0-44主观打分。D.统计学分析用Stadent′s T-检查和用Tukey进行单变量分析(SAS)(12)对爪体积、骨吸收和反应性新骨形成的数据进行分析。P＝0.05或更小认为具有差异显著性。此模型与生理盐水治疗的关节炎动物相比较提供了抗关节炎化合物在减少爪肿胀性骨损失和反应性新骨形成方面的体内效果数据。实施例19制备具有下述组份的胶囊活性成份 mg/每个胶囊3-(2，2-二膦酰基乙基)-1- 350.0(2-巯基乙基)吡啶鎓氯化物赋形剂乳糖 90.0微晶纤维素 60.0硬脂酸镁 1.0按下述惯用方法制备具有上述组份的胶囊将活性成份与微晶纤维素在外壳旋转混和器中混合大约10分钟。将所得混合物通过一个锤磨的80孔筛。将混合物与乳糖一起再置于双外套混合器中再混合大约15分钟。然后加入硬脂酸镁，再混合5分钟。在一个活塞推动的胶囊填充机上将所得混合物压缩装入胶囊。根据实施例1至13和实施例15制备的任何化合物可以替代上述制备的胶囊中的活性成份。实施例20制备具有下列组份的片剂活性成份 mg/每个胶囊3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基) 700.0-1-(甲基)吡啶鎓碘化物二钠盐赋形剂乳糖(喷雾干燥的) 200.0淀粉(1500) 100.0硬脂酸镁 25.0用惯用方法如下制备具有上述组份的片剂将活性成份在球磨中研磨大约30分钟。然后将磨过的活性成份与喷雾干燥的乳糖在双叶片混合器中混合大约20分钟。向混合物中加入淀粉，然后再混合15分钟。在标准压片机上将混合物压成片。根据实施例1至13和实施例15制备的任何化合物可以替代上述制备片剂中的活性成份。实施例21使用10.0ml的生理盐水溶液和7.0mg磷的3-(2-羟基-2，2-二膦酰基乙基)-1-甲基吡啶鎓羟基内盐，调pH＝7.4。每天注射一次共4天，可以满意地缓解体重大约70公斤的恶性肿瘤病人的高血钙症。根据实施例1-16制备的任何化合物可以替换上述制备的注射液中的活性成份。实施例22下面是本发明的代表性牙膏组合物。组份 wt%3-(3，3-二膦酰基丙基)-1- 2.0十六烷基吡啶鎓二钠盐山梨醇 33.0糖精 0.46二氧化硅 22NaF 0.243甘油 9NaOH(50%溶液) 0.2聚羧乙烯(Carbopol) 0.2Keltrol 0.6TiO20.5烷基硫酸钠(28%溶液) 4PEG 6 3FD & C Blue ＃ 1(1%溶液) 0.05调味剂 1.1水 足量首先，机械混合TiO2，二氧化硅，聚羧乙烯和X-胶(Keltrol)。这些都是固体。置于一边。第二步，将活性成份(2%的二膦酸吡啶鎓)溶于水，并调至大约pH＝7。然后将NaF，山梨醇，糖精，甘油，PEG 6和F & DC Blue＃1(1%溶液)溶于含水混合液中。然后向混合液中加入烷基硫酸钠(28%溶液)，NaOH，最后加调味剂。最后加入固体混合物，确保膏状物的完全和充分混合(温度不超过150F)以及聚羧乙烯和X-胶溶解。检查此阶段的最后pH，并且如果需要调至Ph＝7.0。(通过将1∶4的所说洁牙剂浆液旋转加入水中，测定上清液的pH来完成pH的检查)。实施例23下面是本发明有代表性的漱口液组份举例组份 wt%3-(3，3-二膦酰基丙基)-1- 0.1十六烷基吡啶鎓二钠盐EtOH(200 proof) 16.25表面活性剂(吐温80) 0.12甘油 10糖精 0.06调味剂 0.041F & DC Blue ＃1(1%溶液) 0.022F & DC Yellow ＃5(1%溶液) 0.018苯甲酸 0.0045苯甲酸钠 0.054水 适量首先，将活性成份(如0.5%)溶于水，如果需要用NaOH调至PH＝7。然后加入EtoH，甘油，糖精，F & DC Blue ＃1，F & DC Yellow ＃5，苯甲酸和苯甲酸钠。将调味剂溶于表面活性剂中，这些混合物加入到上述成份中。检查PH，如果需要，调节PH。实施例24一个高加索人，男性，体重大约92公斤，年龄72岁，患有中度甚至严重的右漆关节疼痛，时有肿胀。不适症状增加至大约1年后，他去看医生，医生诊断为右膝关节骨关节炎，X-线诊断进一步得到证实。在经过一段时间的改善性止痛剂(NSAIDS)治疗之后(包括阿斯匹林，奈普生，优洛芬)，他的症状继续恶化，身体状况有些衰退。他又回去看医生，医生让其使用实施例20所制备的片剂，每天两次，饭前或饭后两小时服用，疗程三个月。三个月的治疗之后，疼痛和肿胀临床症状显著改善，尤其是走路加长。在三个月的治疗末尾，剂量为2片/天，继续不定期地使用开始处方所述剂量的半量(也即1片/天)。实施例25一个女性黑人，体重约65公斤，年龄55岁，目前两手的指关节肿胀和变形，手和手指的部分能力和/或技巧丧失。根据肉眼和X-线检查以及美国风湿病协会承认的几种合适的临床检验，确诊她患有类风湿性关节炎。在不成功的止痛和抗炎疗法之后，她的内科医生给她开了实施例20中制备的片剂，每天二次，饭前或饭后两小时服药，疗程4个月。一个月的治疗之后，指节肿胀症状明显改善，手指活动范围显著增;她继续完成了四个月的疗程，之后她的医生继续给她开了两个月的药。实施例26一个女性西班牙人，年龄12岁，体重大约37公斤，因自发性青少年类风湿性关节炎就医。症状表现为明显地多关节炎症，伴有发热和触痛，表明关节功能的快速和病理性退化。她的内科医生推荐她去看一个风湿病专家，该专家马上给她以强化性治疗，在三天的时间内给她静脉注射实施例21所述制备的溶液，给药速度每天注射1次，给药两小时。在静脉注射结束时，医生给她开了实施例20所制备的片剂，继续治疗两个月，在治疗过程中明显改善，活动增加，疼痛减较。在下两月中，医生将其剂量减至原来口服剂量的3/4，两天服3片，也即一天2片与1天1片交替使用。此疗程结束时，再将剂量减至原剂量的1/4，给以实施例19中制备的胶囊，每天1粒胶囊，再服4个月。实施例27一位17岁的高加索男性患者，在五年内第一次去看牙科医生进行常规检查。肉眼观察患者的口腔发现，在下切牙的舌面和上磨牙的远中表面有牙斑和牙石形成。试图通过机械清除方法去除牙斑和牙石的堆积而未获成功。医生让患者用15ml的0.1%重量比的实施例23制备的3-(3，3-二膦酰基丙基-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐的口腔溶液漱口1分钟，牙斑和牙石即易于用机械方法无痛地除去。然后牙科医生要他进行一种预防的疗程包括用实施例22制备的上述化合物的洁牙剂刷牙所说的预防疗程包括用所说的洁牙剂每天刷牙一次三分钟，共3个月。三个月末时，患者的牙斑和牙垢问题得到控制。该患者可以使用一般的牙膏，并且他的牙科医生给他制定了一抗牙石、抗牙斑的维持方案，包括用0.1%的3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓二钠盐溶液每天清洗口腔一次。实施例28一位60岁的黑人妇人，患有疼痛性牙龈炎，10年内第一次去看牙科医生。肉眼观察她的口腔发现沿牙龈线有严重的牙斑和牙垢。试图通过机械方法去除牙斑和牙垢，病入难以忍受疼痛。牙科医生让病人用10ml的0.1%重量比的3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐溶液清洗口腔三次，每次一分钟，用一般的机械方法即易于除去牙斑和牙石。然后牙科医生的处方是用一种含2.0%重量比的3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐的洁牙剂每天刷牙两次，每次一分钟。所说的方案持续6个月。病人再次来看牙科医生，她的牙斑和牙垢问题得到了控制，并且牙龈炎也得以改善。牙科医生制定了巩固方案，用10ml的0.1%重量比的3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐溶液每天清洗口腔一次。所说的方案持续6个月。病人再次去看牙科医生;她的牙斑和牙垢问题得以控制，牙龈炎得以改善。牙科医生制定了巩固方案，用10ml的0.1% 3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐溶液每天清洗口腔一次，并用含有2%重量比的3-(3，3-二膦酰基丙基)-1-十六烷基吡啶鎓，二钠盐的牙膏每天刷牙一次。实施例29一位60岁的高加索女性，体重62kg，患有严重的背痛。她的内科医生在放射科医生的协助下，诊断为她可能因骨质疏松性骨吸收而患有L1脊椎压碎性骨折。给病人制了三个月疗程的治疗方案，每天一次剂量为700mg的按实施例20所述制备的片剂。在每次用餐之前两小时或用餐后两小时服用700mg的胶囊。三个月后，剂量减至按实施例19制备的一粒350mg胶囊，隔一天服一次;疗程三个月。她的内科医生然后给她使用维持量，每天服用按实施例19所述方法制备的一粒100mg胶囊，疗程六个月。六个月后，该病再没有任何背痛。随后Ⅹ-线检查表明没有另外骨折。实施例30一位75岁的东方女性，体重53公斤，因摔倒后发生髋部骨折。她住院后诊断为患有骨质疏松。制定的治疗方案是注射降钙素。由于注射降钙素对病人来说很疼痛，患者不能配合所说的降钙素治疗。给她服用按实施例20所述制备的700mg片剂，每天两次，服一个月。一个月的治疗结束时，再改服每天1次的700mg片剂，继服两个月。二个月的疗程结束后，她再服按实施例19所述制备的100mg胶囊，每天一粒，服三个月。后来看医生时，通过光吸收测定确定其前臂的矿化密度没没有明显下降。实施例31一位85岁的美国人，男性，体重65公斤，因严重背痛去看内科医生。Ⅹ-线检查发现因骨质疏松引起的明显骨损失导致多处轻度脊椎体损伤。给病人制定了两个月的治疗方案，每天服一片700mg片剂和一粒350mg胶囊，相隔8小时，片剂和胶囊分别按实施例20和19所述方法制备。按这种方案两个月之后，将剂量减至每天服一粒350mg胶囊，服两个月。然后Ⅹ-线检查，发现又一处压碎性骨折。再给他服用维持剂量的100mg胶囊，一天一次，服6个月。六个月之后，没有发现明显的骨密度降低。权利要求1.一种含季氮的膦酸化合物和其药学上可接受的盐和酯，具有下述结构其中m和n是0至10的整数；m+n是从0至10；(a)Q是一个共价键或一个选自O，S，NR1的基团；(b)Y是N+(R8)2或C(R1)2和当Y是C(R1)2时，至少一个R2必须是N+(R8)3；(c)Z是一个饱和的，不饱和的或芳香族的，单环或多环碳环，或含有一个或多个选自O，S或N的杂原子的单环或多环杂环；(d)R是PO3H2；或P(O)(OH)R4，其中R4是取代的或未取代的1-8个碳原子的烷基；(e)每个R1是选自下列一组零；SR6；R9SR5；-O2CR3；氢；羟基；取代或未取代的C1-C8烷基；-OR3；-CO2R3；-O2CR3；-NR32；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；卤素；-C(O)R3；芳基烷基；硝基；取代或未取代的芳基，以及它们的组合；(f)每个R2是Z基团上的一个或多个取代基，独立地选自下列一组N+(R8)3；SR6；R9SR6；氢；取代的或未取代的C1-C8烷基；OR3；-CO2R3；-O2CR3；-NR32；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；卤素；羟基；-C(O)R3；芳基烷基；硝基；取代或未取代的芳基；(g)每个R3是独立地选自下列一组氢，取代或未取代的含有1-8个碳原子的烷基，和R9SR6；(h)R5是选自下列一组氢；卤素；SR6；R9SR6；氨基；羟基；和取代或未取代的C1-C8烷基；(i)每个R6独立地选自下列一组H；-C(O)R7；-C(S)R7；-C(O)NR72；-C(S)N(R7)2；-C(S)OR7；-C(O)OR7；其中R7是氢或取代或未取代的C1-C8烷基。(j)每个R8独立地选自下列一组零，取代或未取代的具有1-35个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，苄基，或R9SR6；和(k)R9是一个取代的或未取代的C1-C8烷基；2.一种根据权利要求1的含季氮的膦酸化合物，其中Z是一个单环杂环基团和Y是N+(Rs)2。3.一种根据权利要求2的化合物，其中Z是一个六元杂环。4.一种根据权利要求3的化合物，其中Z是吡啶鎓，嘧啶鎓，和哌啶鎓。5.一种根据权利要求4的化合物，其中Z是吡啶鎓。6.一种根据权利要求2的化合物，其中Z是一个5元杂环。7.一种根据权利要求6的化合物，其中Z是咪唑鎓，噻唑鎓，噁唑鎓，吡咯鎓(pyrrlium)或吡咯烷鎓。8.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个多环杂环基团。9.一种根据权利要求8的化合物，其中Z是一个与一个五元环稠合的六元环。10.一种根据权利要求9的化合物，其中Z是一个吲哚鎓(indoliam)，咪唑-(1，2-a)吡啶鎓和吡啶鎓。11.一种根据权利要求10的化合物，其中Z是一个与一个六元环稠合的六原子环。12.一种根据权利要求1Ⅰ的化合物，其中Z是一个喹啉鎓，异喹啉鎓，四氢喹啉鎓，和八氢喹啉鎓。13.一种根据权利要求1的化合物，其中Q是是N或NR1。14.一种根据权利要求1的化合物，其中R1是独立地选自-SR5;R9SR6;氢;取代或未取代的C1-C8烷基;-NR32;或-CO2R3。15.一种根据权利要求14的化合物，其中R1是-SR6;R9SR6;或氢。16.一种根据权利要求1的化合物，其中R2是选自-SR6;R9SR6;氢;取代或未取代的C1-C8烷基;-NR32;OR3;或-CO2R3。17.一种根据权利要求16的化合物，其中R2是-SR6;R9SR6;或氢。18.一种根据权利要求1的化合物，其中R3是氢;R9SR6;或未取代的或取代的C1-C8烷基。19.一种根据权利要求14的化合物，其中R3是氢;或R9SR6。20.一种根据权利要求18的化合物，其中R3是氢或R9SR6。21.一种根据权利要求14的化合物，其中R6是H，-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。22.一种根据权利要求21的化合物，其中R6是H，-C(O)R7;或C(S)R7。23.一种根据权利要求19的化合物，其中R6是H，-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。24.一种根据权利要求21的化合物，其中R6是H，-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。25.一种根据权利要求16的化合物，其中R6是H，-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。26.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个单环碳环基团;Y是C(R1)2和至少一个R2是N+(R8)3。27.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个多环碳环基团;Y是C(R1)2和至少一个R2是N+(R8)3。28.一种药物组合物，含有(a)一种安全和有效量的根据权利要求1含季氮杂环膦酸化合物;(b)一种药用的赋形剂。29.一种药物组合物，含有(a)一种安全和有效量的根据权利要求2的含季氮杂环膦酸化合物;和(b)一种药用的载体。30.一种药物组合物，含有(a)一种安全和有效量的根据权利要求6含季氮杂环膦酸化合物;和(b)一种药用的赋形剂。31.一种药物组合物，含有(a)一种安全和有效量的根据权利要求26的含季氮碳环膦酸化合物;和(b)一种药用的赋形剂。32.一种药物组合物，含有(a)一种安全和有效量的根据权利要求27的含季氮碳环膦酸化合物;和(b)一种药用的赋形剂。33.用于治疗或预防异常钙和磷酸盐代谢疾病的含季氮膦酸及其药学上可接受的盐和酯，其特征在于它们具有通式其中m和n是0至10的整数;m+n是从0至10;(a)Q是一个共价键或一个选自O，S，NR1的基团;(b)Y是N+(Rs)2或C(R1)2，和当Y是C(R1)2时，至少一个R2必须是N+(R8)3;(C)Z是一个饱和的，不饱和的，或芳香的，单环或多环碳环，或一个单环或多环杂环，该杂环含有一个或多个选自O，S或N的杂原子，优选一个单环杂环或单环碳环;(d)R是PO3H2;或P(O)(OH)R4，其中R4是取代的或未取代的1-8个碳原子的烷基，优选PO3H2;(e)每个R1是选自下列一组零;SR6;R9SR6;氢;羟基;取代或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;卤素;-C(O)R3;芳基烷基;硝基;取代或未取代的芳基，以及它们的组合;优选SR6，R9SR6，氢，取代的C1-C8烷基，-NR32或CO2R3;(f)每个R2是Z基团上的一个或多个取代基，独立地选自下列一组N+(R8)3;SR8;R9SR6;氢;取代的或未取代的C1-C8烷基;OR3;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;卤素;羟基;-C(O)R3;芳基烷基;硝基;取代或未取代的芳基;优选N+(R8)3;SR8;R9SR6;氢;取代的或未取代的C1-C8烷基;-NR32;OR3;-CO2R3。(g)每个R3是独立地选自下列一组氢，取代或未取代的含有1-8个碳原子的烷基，和R9SR6;优选氢，R9SR6或取代或未取代的C1-C8烷基;(h)R5是选自下列一组氢;卤;SR6;R9SR6;氨基;羟基;和取代或未取代的C1-C8烷基;优选氢，SR6;R9SR6;(i)每个R6独立地选自下列一组H;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)N(R7)2;-C(S)OR7;-C(O)OR7;其中R7是氢或取代或未取代的C1-C8烷基，优选氢，-C(O)R7;-C(S)R7;(j)每个R8独立地选自下列一组零，取代或未取代的具有1-35个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，苄基，或R9SR8;优选取代或未取代的具有1-35碳原子的烷基;(k)R9是一个取代的或未取代的C1-C8烷基;34.一种根据权利要求1的含季氮的杂环膦酸化合物，其中Z是一个单环杂环基团和Y是N+(R8)2。35.一种根据前述权利要求任何一项的化合物，其中Z是一个六元杂环，优选吡啶鎓，嘧啶鎓，和哌啶鎓。36.一种根据前述权利要求任何一项的化合物，其中Z是一个五元杂环，优选咪唑鎓，噻唑鎓，噁唑鎓，吡咯鎓或吡咯烷鎓。37.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个多环杂环基团，优选是一个与一个五元环稠合的六元环，更优选的是吲哚鎓(indolium)，咪唑-(1，2-a)吡啶鎓，和4-氮茚鎓(pyrindinium)。38.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个与六元环稠合的六元环，优选喹啉鎓，异喹啉鎓，四氢喹啉鎓，和八氢喹唑鎓。39.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个单环碳环基团;Y是C(R1)2，并且至少一个R2是N+(R8)3。40.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是一个多环碳环基团;Y是C(R1)2，和至少一个R2是N+(R8)3。41.一种用于治疗与异常钙和磷酸盐化谢相关的疾病的药物组合物，其特征在于它含有(a)一种安全和有效量的根据前述权利要求任何一项的含季氮膦酸化合物;(b)一种药用的赋形剂。42.权利要求1-8中任一项的化合物在制备药物中的应用，该药物是用于治疗或预防与异常钙和磷酸代谢相关的病理状态或用于治疗和预防需要这种治疗的人体或其他哺乳动物的牙垢、牙斑和牙龈炎，其特征在于这种应用包括给所说人体或其他哺乳动物一安全有效量的前述权利要求的任一项的含季氮膦酸化合物。全文摘要本发明涉及含季氮膦酸及其药用的盐和酯，并且具有如通式的结构。本发明还涉及含有一种安全和有效量的本发明化合物和药用赋形剂的药物组合物。最后，本发明还涉及治疗或预防以异常钙和磷酸盐代谢为特征的病理状态的方法，如治疗人体或其他哺乳动物体内骨质疏松、类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，以及涉及治疗或预防牙垢、牙斑和牙龈炎的方法。这种方法包括给需要这种治疗的人体或其他哺乳动物使用一安全和有效量的本发明化合物或组合物。文档编号C07F9/653GK1088213SQ93108278公开日1994年6月22日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日发明者F·H·艾贝丁诺, S·M·卡斯, M·D·弗朗西斯, D·G·纳尔逊, J·M·曾努茨 申请人:普罗格特甘布尔药品有限公司