有药理活性的α-[叔-氨基甲基]-苯甲醇衍生物的制作方法

专利名称：有药理活性的α-[叔-氨基甲基]-苯甲醇衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及有药理性质的新的α-叔-氨基甲基-苯甲醇衍生物及它们的制备方法。本发明还涉及含有此类衍生物的药用组合物以及使用它们的治疗方法。尿失禁是一种男人和女人的常见病，或多或少的尿不自主地从膀胱排出。主要有两种类型的尿失禁，即催促失禁和张力失禁。很少有药物适有于后种类型失禁的治疗并且发现这些药物的药效低且副作用大。DD-A-210031公开了有药理活性的1-芳基-2-氨基乙醇类化合物的制备方法。该文具体描述了苯基乙醇氨类化合物，其中苯环上可以不被取代或者在苯环的2位或4位上单取代或者在苯环的3，4和5位三取代。EP-A-103830公开了具有促进生长作用的苯基乙醇氨衍生物。其中没有具体描述苯环2和3位上双取代的化合物。EP-A-213108公开了含有α-和/或β-拟交感神经药物(以苯基乙醇氨类衍生物形式)的药用配方，唯一的一个具体提到的化合物是1-(3′-羟基苯基)-2-氨基乙醇。US-A-4349549公开了具有升压活性的ω-芳基-ω-羟基烷基-螺环哌啶杂环类化合物。根据本发明业已发现，新的一类2，3-二取代的α-(叔-氨基甲基)-苯甲醇衍生物具有使之适用于治疗与尿失禁有关的疾病的性质，并且此类新的衍生物比本领域现有药品具有更高的药效和更低的副作用。本发明的一个方面是提供具有下列通式Ⅰ的新化合物 其中R1选自烷基，烷氧基，链烯基氧基，芳基烷氧基，烷基硫基和链烯基硫基。R2选自卤素，羟基，烷基，烷氧基，链烯基氧基，烷基硫基，链烯基硫基，烷基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基和芳基。R3和R4或者分别代表烷基或链烯基，或者R3和R4互相联接形成含有氨原子的杂环体系，任选地含有一个或更多的其它杂原子;以及它们的生理学可接受的盐。本发明的另一方面是提供了具有上述通式Ⅰ的可作药用的化合物，特别是作为排尿控制剂。本发明的另一方面还提供了治疗患有与尿失禁有关疾病的生物体的方法，这种方法包括给所说的生物体施予有效量的具有上述通式Ⅰ的化合物。本发明还有一个方面是提供了一种药用组合物，这种组合物包含有一种或多种具有上述通式Ⅰ化合物作为活性成分，最好还有药学适用的载体以及，如果需要，其它有药理活性的药物。本发明还有一个方面是提供了具有上述通式Ⅰ化合物的应用，即用于制造治疗排尿控制失调的药物。本发明还有一个方面是提供了具有上述通式Ⅰ的化合物的制备方法。如上述所定义的具有通式Ⅰ的化合物中，术语烷基，无论单独或以结合形式出现(例如烷基硫基，烷基氨基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基)，均指包括直链与支链的饱和烃基。烷基的实际例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基，正已基，术语链烯基，无论单独或以结合形式出现(例如链烯基氧基和链烯基硫基)，均指包括直链和支链的含有一个或多个不饱和键的烃基。链烯基的实际例子有乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，已烯基，甲基丙烯基，乙基丁烯基。术语烷氧基，无论单独或以结合形式出现(例如芳基烷氧基)，均指包括直链和支链的饱和的烷氧基。烷氧基的实际例子有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正已氧基。术语链烯基氧基指的是包括直链和支链的含有一个或多个不饱和键的链烯基氧基。链烯基氧基的实际例子有乙烯基氧基，丙烯基氧基，丁烯基氧基，戊烯基氧基，已烯基氧基，甲基丙烯基氧基，乙基丁烯基氧基。术语芳基，无论单独或以结合形式出现，均指包括芳香族的体系，它既可是杂环的也可是仅含碳的。杂环芳香族体系的实际例子是噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，三唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，噁二唑，苯并噁唑。仅含碳的芳香族体系的实际例子是苯基和萘基。术语酰基指的是包括直链，支链或环状的饱和或不饱和的或者芳香的酰基。酰基的实际例子是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，琥珀酰基，巴豆酰基，肉桂酰基，苯甲酰基。术语卤素指的是包括氟，氯，溴和碘。R1最好选自烷氧基和含有1～5个碳原子的低级烷基硫基。R2最好选自卤素，烷氧基，烷基硫基，三氟甲基，氰基，硝基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基和低级酰基;最好是含有1～5个碳原子的低级烷基，低级酰基和低级烷氧基。R3和R4最好分别选自由含有1～5个碳原子的低级烷基构成的基团，或者R3和R4与氮原子一起形成一个5元或6元的杂环，例如吡咯烷，哌啶，吗啉。通式Ⅰ包括对映体和消旋体形式。式Ⅰ化合物(含有可成盐的碱性氮原子)也可以是适用于药理应用的盐的形式。下列的具体化合物是优选的α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇;α-〔(二乙基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇;3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-〔(N-乙基-N-甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-〔(二乙基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙基硫基-3-甲氧基-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基磺酰基-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基亚磺酰基-苯甲醇。具有通式Ⅰ的化合物可由经典方法制备，特别地可根据下列方法a至方法e制备。方法a通式Ⅱ的化合物(其中R1和R2定义同前所述)与具有通式为HNR3R4的胺(其中R3和R4定义同前所述)反应，生成具有通式Ⅰ的化合物。 方法b通式Ⅲ的化合物(其R1，R2，R3和R4定义同前所述)还原成通式Ⅰ的化合物。 方法c具有通式Ⅳ的化合物(其中R1和R2定义同前所述)与具有反应活性的叔胺NR3R4R5(其中R3，R4和R5分别是低级烷基或者R3与R4一起形成一个饱和环体系)的衍生物反应，生成具有通式Ⅰ的化合物。 方法d将通式Ⅴ的化合物(其中R1，R2，R3，R4定义同前所述，Q是氧或者硫)还原成通式Ⅰ的化合物。 方法e通式Ⅵ的化合物(其中R1和R2定义如前所述)与醛还原烷基化生成通式Ⅰ的化合物。 以上方法a(在后面实施例1中将进一步说明)可以通过将反应试剂混和而实现，或者将反应试剂溶解或悬浮于惰性溶剂(例如醇类，例如乙醇，水，二甲基亚砜，乙腈等)中，也可采用一种以上的混合溶剂。反应的合适温度范围为约20-150℃之间，通常为约20-100℃之间。所得的产物可用通常的方法分离。按照说明书后面参考文献栏中的参考文献(1)所描述的方法，具有通式Ⅱ的起始原料可以由具有通式Ⅳ的化合物制备。粗品环氧化物Ⅱ最好直接与所希望的胺反应。在方法b(在后面实施例2中还要进一步说明)中，可以通过使用常用的还原试剂(例如LiAlH4，BH4-THF，NaBH4等)或者通过催化氢化将氨基酮Ⅲ还原。可以在与还原剂相容的惰性溶剂(例如烃类，醚类，醇类，羧酸类)中实现该方法。也可以采用含有一种以上溶剂的混合溶剂。实现该方法的合适温度为约20～100℃之间。起始原料Ⅲ可以通过使用参考文献(2)所描述的一般方法制备。方法c(在后面实施例3中还要进一步说明)可以在过量的未活化的胺NR3R4R5中或者在惰性溶液中，通常在-70℃或者更低的温度下实现。能反应的胺衍生物可以是例如LiCH2NR3R4，其中R3和R4是低级烷基或者它们一起形成饱和环体系。能反应的胺衍生物可以按照参考文献(3)所述的方法制备，或者由参考文献(4)所述的化合物(n-C4H9)3SnCH2-NR3R4来制备。起始胺例如CH3NR3R4是已知的化合物。具有通式Ⅳ的化合物是已知的化合物或者可以按参考文献(5)所述的惯用方法制备。在方法d(在后面实施例4还要进一步说明)中，叔酰胺(式V，Q＝O)或叔硫代酰胺(式V，Q＝S)与还原剂发生还原作用变成具有通式Ⅰ的化合物，使用的常规还原剂包括LiAlH4，BH3-S(CH3)2，NaBH4-CoCl2等。该方法可以在能与还原剂相容的惰性有机溶剂中实现，适合的温度范围为约20～100℃之间。此还原作用也可用本身是已知的催化氢化方法实现。具有通式Ⅴ的起始原料可以用本身是已知的方法由α-羟基苯乙酸衍生物制备，或者按照参考文献(6)所描述的方法由通式Ⅳ的化合物制备。在方法e(在后面实施例5中还要进一步说明)中，氨基醇Ⅵ可以通过使用常规还原剂(例如NaBH3CN，NaBH4，甲酸等)进行还原烷基化，或通过催化氢化来制备。该方法可以在能与还原剂相容的惰性溶剂(例如烃类，醚类，醇类，羧酸类)中实现，也可采用由多于一种溶剂所组成的混合物。该方法适宜在约0～100℃之间的温度实现。起始原料Ⅵ可使用参考文献(7)所述的一般方法制备。当然，使用本身已知的方法，由上述通式定义范围内的其它化合物制备具有通式Ⅰ的化合物也是可能的。下述例子可作为这种转变的实际例子游离羟基，例如可通过除去羧酸酯的酰基而制得，低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基，例如可通过氧化甲基硫基而制得。一级和二级胺能被酰基化变成酰胺和烷基化变成相应的胺，并且酰胺能还原成相应的胺。在通过上述任何一种方法合成具有通式Ⅰ的化合物时，所涉及的起始原料的每个基因都必须与讨论中的方法相容，或者，如果需要的话，在一个或更多个反应步骤中将基因保护然后再转变成所希望的基因。可能需要保护的基因的合适例子是羟基，一级胺基和二级胺基。通式Ⅰ的外消旋化合物可以应用已知的方法拆分，例如使用各种拆分用的酸。在任何合适的常用惰性有机溶剂中，将通式Ⅰ化合物与拆分用的酸所形成的盐进行结晶都可能有效，温度最好在溶剂的沸点至-20℃之间，优先选用的溶剂是乙醇，1-丙醇，2-丙醇和丙酮，也可采用水及混合溶剂。分离外消旋体也可用不同的色谱层析技术完成，例如非对映的混合物的分离，分离采用手性固定相或者在流动相中带有手性相反离子。拆分外消旋体成各别的旋光对映体的方法在后面实施例6中还要进一步说明。所有上述方法，包括外消旋体的拆分，都可任选地在已知其存在是有益的催化剂存在的条件下来实现。本发明的化合物一般特征在于上面所述的药理活性，这使得它们可以用来减轻人体或动物体的某些生理异常症状。可以将有效剂量的本发明有药理活性的化合物以各种给药方式中任一方式对人体或动物体给药。例如以胶囊或片剂方式口服;非胃肠给药形式有无菌溶液剂，悬浮剂，乳剂，药丸植入法或泵入法。在非胃肠给药途径中有静脉给药，舌下给药，皮下给药，肌肉给药，腹腔给药，真皮给药，膀胱内给药，尿道给药和鼻腔给药。其它给药方式是阴道给药，直肠给药和局部给药，例如以膏药剂，栓剂，粉剂，斑片剂，喷雾剂和阴道内给药装置形式。药物配方通常由预定量的一种或多种本发明的化合物来制备。这种配方可采用的形式有粉剂，糖浆剂，栓剂，膏药剂，溶液剂，丸剂，胶囊剂，小丸剂或片剂，悬浊剂，乳液剂，油溶液等。其中有或者没有，最好是有各种各样药学上适用的赋形剂或载体的任何一种。当与药物赋形剂或载体混合时，活性成分通常占组合物的约0.01至75%，通常为约0.05至15%(重量百分数)。可能应用于此配方的载体有例如淀粉，糖，滑石，常用的合成和天然凝胶，水等等。为形成片剂而可能使用的粘合剂有例如聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸钠。片剂中也可以包括崩解剂例如碳酸钠。虽然对体重较轻的被治疗对象给药时可能使用相对小剂量的本发明活性物质，甚至剂量小至0.5毫克，但单位剂量最好是2毫克或更多，最好为10、20、50或100毫克，或更高，当然这要依被治疗的对象和所希望的特殊结果而定，这点对于熟悉本领域的技术人员是显而易见的。更宽的范围为每单位剂量1至1000毫克。因此本发明化合物给药剂量为每个被治疗对象或患者每天1至1000毫克，最好为2至250毫克，此剂量依照被治疗对象及其类型在适当期间内分一次至四次给药。以下实施例旨在说明(但并不限制)本发明的范围，具体提名的化合物，只是因为其对预定目的有特殊的兴趣。实施例中的化合物以数字标明，在实施例中描述了化合物的制备方法并给出了它们的系统命名。这些化合物以后以数字代码ab来指明，其中a指实施例的数码(此实施例描述了所讨论的化合物的制备)，b指该实施例中所制备化合物的序号。因此，化合物(1∶2)指实施例1的第二个制备的化合物。所制备的化合物的结构经NMR和元素分析或滴定分析予以证实。NMR数据由BRUKER 250 NHZ核磁仪记录。元素分析由Carlo Erba Elementar Analyzer Mod.1106元素分析仪测定。熔点，当给出时，是由Mettler FF熔点仪测定的，未经校正。实施例1在-15℃，在压力容器中，向二甲基胺(1.35克，0.03摩尔)中加入2-〔3-甲基-2-(1-甲基乙氧基)苯基〕环氧乙烷(1.29克，0.01摩尔)，在搅拌下于8小时内温热至室温。然后在环境温度保持40小时。冷后，蒸除过量的胺并通过硅胶层析纯化，流动相用甲苯∶甲醇(含20%重量百分数的氨)为9∶1。所需馏份，如果需要，以合适的盐形式分离。1. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇的盐酸盐，m.p.104℃。用本质上相同的方法下列化合物可由相应的起始原料获得。2. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇的盐酸盐，m.p.135℃。3. α-〔(二乙基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.95℃。4. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.126℃。5. 3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇的盐酸盐，m.p.213℃。6. 3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-吗啉代甲基-苯甲醇的盐酸盐，m.p.160℃。7. 3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.128℃。8. 3-甲氧基-2-(1-丙稀基氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.103℃。9. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的盐酸盐，m.p.120℃。10. 3-氯-α-〔(二乙基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.91℃。11. 3-氯-α-〔(N-乙基-N-甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的盐酸盐，m.p.127℃。12. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇的盐酸盐，m.p.133℃。13. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇的盐酸盐，m.p.141℃。14. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇的盐酸盐，m.p.141℃。15. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.80℃。16. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2，3-二-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇，游离碱，m.p.44℃。17. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-〔(3-甲基-2-丁烯基)氧基〕-苯甲醇(油)。实施例2伴随搅拌和冷却(-5℃)，分批向2-(二甲基氨基)-1-(3-氯-2-乙氧基苯基)乙酮的盐酸盐(2.25，0.0081摩尔)的甲醇(50毫升)和水(15毫升)溶液加入硼氢化钠(0.65克，0.0171摩尔)。在环境温度搅拌2小时后，加入10毫升2N盐酸。混合物减压浓缩除去甲醇，以水稀释并以浓氢氧化铵使呈碱性。混合物以醚提取后，醚层以无水硫酸钠干燥。所希望的产物以以下盐酸盐(1)的形式分离并从2-丙醇醚中重结晶。1. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇的盐酸盐，m.p.135℃。(化合物2∶1＝化合物1∶2)。用本质上相同的方法，以下化合物可由起始原料获得。2. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的盐酸盐，m.p.120℃。(化合物2∶2＝化合物1∶9)。实施例3在-78℃和氮气氛下向搅拌着的8毫升三甲基胺和叔丁醇钾(1.12克0.01摩尔)的混合物中滴加仲丁基锂(1.3M的己烷溶液)(0.77毫升，0.01摩尔)。混合物在0℃搅拌1小时再冷至-78℃，然后滴加入35毫升0.3M的溴化锂醚溶液。混合物在0℃搅拌1小时再冷至-78℃，在-78℃下加入3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醛(1.55克，0.008摩尔)在10毫升醚中的溶液。反应混合物在室温放置过夜并倾入冰水中，酸化至PH3并以醚萃取两次，用水洗涤醚萃取液并以无水硫酸钠干燥。所希望的产物以下列草酸盐(1)的形式分离并从丙醇醚中重结晶。1. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.126℃。(化合物3∶1＝化合物1∶4)用本质上相同的方法，以下化合物可由相应的起始原料获得。2. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的盐酸盐，m.p.120℃。(化合物3∶2＝化合物1∶9)。实施例4在氮气氛下向搅拌着的氢化锂铝(1.5克)在15毫升无水四氢呋喃(THF)中形成的悬浊液中加入N，N-二甲基-α-羟基-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯乙烷硫代酰胺(2.87克，0.01摩尔)的20毫升无水THF溶液。混合物回流18小时然后冷却。小心滴加1.5毫升水接着滴加2.3毫升15%的氢氧化钠水溶液最后再滴加4.5毫升水以破坏过量的氢化锂铝。继续搅拌直至颗粒状的白色沉淀形成。过滤得澄清溶液。减压除去THF，残余物溶于醚中。所希望的产物以草酸氢盐形式分离并在乙酸乙酯中重结晶。α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.126℃。(化合物4∶1＝化合物1∶4)实施例5α-氨基甲基-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇(9克，0.04摩尔)，甲酸(98-100%)(9.2克，0.2摩尔)和甲醛(37%)(7.2克，0.088摩尔)一起回流4小时。然后加入3.4毫升浓盐酸并减压除去甲酸和任何过量的甲醛。残留物溶于水并加入25%氢氧化钠水溶液使呈碱性(PH＞11)，混合物用醚提取两次，并以草酸氢盐形式分离。α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氢盐，m.p.126℃。(化合物5∶1＝化合物1∶4)实施例6以下实施例说明本发明外消旋体的拆分。外消旋的3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇(19.35克，0.075摩尔)与二-O，O1-对甲苯甲酰基-L-洒石酸(30.3克，0.075摩尔)混合，所得产物在125毫升无水乙醇和175毫升水中结晶。混合物+4C放置过夜。沉淀的盐通过过滤收集并用乙醇-水(1∶1)洗涤。得到的42.71克产物在50%乙醇中重结晶两次并经由游离碱形式转变成(-)3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的盐酸盐形式。产量6.6克。m.p.99℃。〔α〕25D＝-52.4℃(c＝1% 乙醇中)。(化合物6∶1)。两次结晶的母液合并在旋转蒸发器上浓缩几乎至干。用2M氢氧化钠溶液将残余物变成碱性并以醚萃取。醚层蒸发(14.7克，0.057摩尔)并与二-O，O1-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(21.9克，0.057摩尔)一起在195毫升50%乙醇中结晶。产物在50%乙醇中重结晶三次。产物(19.5克)经由游离碱形式转变成(+)3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的盐酸盐。产量7.2克。m.p.98℃。〔α〕25D＝+50.9℃(c＝1% 乙醇中)。(化合物6∶2)。外消旋的α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇(253.0克，1摩尔)与二-O，O1-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(386.3克，1摩尔)混合，产物用乙醇-水(6∶4)(765毫升)结晶。在室温放置20小时后，使温度慢慢降低至10℃。沉淀的盐通过过滤收集并以乙醇-水(1∶1)(2×60毫升)和乙醇-水(6∶4)(2×60毫升)洗涤，并真空干燥。得到的205克产物两次用乙醇-水(6∶4)重结晶并转变成游离碱(+)-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇。产量51克。m.p.49.2℃。〔α〕25D＝+52℃(c＝1% 乙醇中)。(化合物6∶3)。两次结晶母液合并在旋转蒸发器上浓缩几乎至干。用2M氢氧化钠溶液使残余物变成碱性并用醚萃取。蒸发醚层。87克(0.343摩尔)的游离碱与二-O，O1-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸(132.8克，0.343摩尔)一起在乙醇∶水(6∶4，231毫升)中结晶。沉淀的盐过滤收集并用乙醇∶水(1∶1)(2×20毫升)和乙醇∶水(6∶4)(2×30毫升)洗涤并真空干燥。得到的70.3克产物用乙醇∶水(6∶4)重结晶两次并转变成游离碱(-)-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇。产量17.5克，m.p.49.1℃。〔α〕25D＝-52°(C＝1% 乙醇中)。(化合物6∶4)。实施例720毫克片剂的制备方法。制备1000片片剂的典型投料。Ⅰ 活性化合物，70目＊ 20克乳糖(Ph.Nord) 210克淀粉(maidis)(Ph.Nord) 75克Ⅱ 聚烯吡酮25(B.A.S.F.) 3.5克精制水 适量Ⅲ滑石粉(Ph.Nord) 15克硬脂酸镁(Ph.Nord 1.5克1000片片剂总重 325毫克每片片剂重325毫克＊ 筛目的标准以国际系统代码DIN4189/1968为准。冲压机10.5毫米园形，扁平有刻痕，削边。将表中物质(Ⅰ)充分混合并以物质(Ⅱ)润湿，接着混合物通过洁净的10号网筛(25目)颗粒化。在最高温度为40℃于干燥箱中干燥颗粒，然后再过10号网筛。加入物质(Ⅲ)并充分混合。以总重约325毫克冲压成片。实施例8注射用混悬液20毫克/毫升活性物质，100目 20毫克氯化钠 8毫克羧甲基纤维素 1毫克苯甲醇 1毫克加蒸馏水至 1毫升实施例95毫克/毫升的口服混悬液活性化合物，100目 20毫克山梨(糖)醇 600毫克调味剂 适量色素 适量加水至 1毫升实施例1025毫克的栓剂活性化合物 25毫克可可油 适量实施例11膏药2%活性化合物 2克三乙醇胺 1克甘油 7克鲸蜡醇 2.5克羊毛脂 2.5克硬脂酸 20克脱水山梨(糖)醇单油酸酯 0.5克氢氧化钠 0.2克对羟苯甲酸甲酯 0.3克以羟苯甲酸丙酯 0.1克已醇 0.9克加水至 100克实施例1210毫克的胶囊活性化合物 10毫克硬脂酸镁 2毫克滑石粉 188毫克以上物质混合并填充入胶囊实施例1320毫克无菌粉剂溶解于水作注射用水溶性活性化合物 10毫克氯化钠 4毫克对羟苯甲酸甲酯 0.7毫克对羟苯甲酸丙酯 0.3毫克以上物质溶解在蒸馏水中，该溶液分装于玻璃瓶中并冷冻干燥。实施例1420毫克/毫升的注射溶液剂水溶性活性物质 20毫克抗坏血酸 1毫克亚硫酸氢钠 1毫克氯化钠 6毫克对羟苯甲酸甲酯 0.7毫克对羟苯甲酸丙酯 0.3毫克加蒸馏水至 1毫升在涉及组合物的上述实施例8～14中，活性化合物是指有上述通式Ⅰ结构的化合物或者它们与药学适用的无机或有机酸的加成盐。水溶性活性物质是该加成盐或者与药学上适用的无机或有机阳离子的盐。也要注意到，本发明的两种或两种以上的活性物质可以结合用于所述的组合物，并且如果需要，本发明的活性物质也可与其它有药理活性的药物结合使用。以每公斤体重0.0005～1毫克的剂量滴注入膀胱内，本发明的化合物也有效。然而，应当理解，实际给药的化合物剂量应由医生根据有关的环境情况包括治疗条件，选择的给药途径，个体患者的年龄、体重和人体反应以及病人症状的严重性来决定，因此，上述剂量范围并不是要以任何方式限制本发明的范围。这里所用的术语“药物配方”包括人用和兽用的组合物和成分。下面药理数据说明许多有力的和选择的物质与经典2-肾上腺能受体激动剂(去甲麻黄碱)作比较的效果。对离体兔尿道和门静脉的作用杀死体重2.5～3.0公斤的雌兔并除尽血。取出尿道和门静脉并悬浸在37℃的含有充氧Krebs溶液的器官浸泡浴中，使用两环尿道(4毫米宽)和两条纵向门静脉条。经过60分钟平衡后将基础张力调至约10mN。由力度转换器(statham FTo3)记录等轴张力并记录在记录器(Grass polygraph mode17)上。使用去甲肾上腺素次最大浓度(6×10-5M)获得参考挛缩作用。累积加入(12个浓度)受试物质直至获得最大反应。结果概括于以下表1 对麻醉兔尿压和血压的作用用戊巴比通(开始40毫克/公斤静泳注射然后以10毫克/公斤每小时维持麻醉)麻醉2.5～3.0公斤的兔，为记录尿压，向尿道插入导管(Dog cath nr6.)并置于最大压力处。基础尿压约为10厘米水柱。血压是通过向股动脉插入导管(pp50)而记录的。各物质静注进入导管并进入股静脉。在整个实验过程中，连续静脉灌注戊巴比通以保持麻醉深度于恒定的水平。开始三次断续注射去甲肾上腺素(0.025微克/公斤静注)以建立参考反应。再以随机方式重复静脉注射不同剂量的相同受试化合物。结果概括于以下表1中。数据清楚地表明与它们对血管和血压的作用对比，所述化合物对尿道作用有高度选择性。在其它药理实验中(这里没有描述)也表明了所述化合物对其它组织器官(例如膀胱，中枢神经系统，肠，输精管等)没有或只有很小的作用。参考文献l. A.S. Rao，et al.，Tetrahcdron 39(1983)，2323;D.S.Matteson，Tetrahedron Lett.27(1986)，795，以及文中引用的文献。2. Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，Ketone Ⅲ 7/2c，2253，以及文中引用的文献。3. H.Ahlbrecht，et al.，Tetrahedron Lett.24(1984)，1353.4. J.P.Quintard，et al.;Synthesis(1984)，495.5. Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，Aldehyde E3，767，Sauerstoffverbinduncen Ⅱ 7/1，537，以及文中引用的文献。6. P.Beak，Chemical Reviews 78(1978)，275;Chenical Reviews 84(1984)，471，以及文中引用的文献。7. Comprehensive Organic Chemistry(1979)，Vol.2，94，以及文中引用的文献。权利要求1.通式Ⅰ的化合物其中R1选自烷基，烷氧基，链烯基氧基，芳基烷氧基，烷基硫基和链烯基硫基；R2选自卤素，羟基，烷基，烷氧基，链烯基氧基，烷基硫基，链烯基硫基，烷基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基和酰基。R3和R4或者分别代表烷基或链烯基，或者R3和R4互相连接并与氮原子形成杂环体系，任选地可含有一个或更多其它杂原子；也可是它们的生理学适用的盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自烷氧基和具有1～5个碳原子的低级烷基硫基。R2选自卤素，烷氧基，烷基硫基，三氟甲基，氰基，硝基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基和低级酰基，低级烷基，含1～5个碳原子的低级酰基和低级烷氧基，以及R3和R4分别选自有1～5个碳原子的低级烷基，或者R3和R4与氮原子一起形成5或6元杂环。3.根据权利要求1的化合物，这些化合物选自α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇;3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基-苯甲醇;α-[(二乙基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇;3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-2-吡咯烷代甲基-苯甲醇;3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-2-吡咯烷代甲基-苯甲醇;3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-[(N-乙基-N-甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-[(二乙基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇;3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙基硫基-3-甲氧基-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基硫基-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基磺酰基-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基亚磺酰基-苯甲醇;和它们的生理学适用的盐。4.根据权利要求1至3中任何一项权利要求的化合物，用作有治疗活性的物质。5.一种治疗患有与尿失禁有关疾病的生物体的方法，它包括的步骤是给予所述生物体有效剂量的权利要求1～3中任一项所叙的化合物。6.一种药用组合物，它包括权利要求1～3中任意一项所叙的一种或多种化合物，任选地伴有药学适用的载体。7.用权利要求1～3中任意一项所叙的化合物来制备治疗尿控制失常的药物的用途。8.一种制备权利要求1中所定义的具有式Ⅰ的化合物的方法，它包括a)把通式Ⅱ的化合物(其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同)与具有通式为HNR3R4其中R3和R4的定义与权利要求1中的相同)的胺反应。或b)还原通式Ⅲ的化合物(其中R1，R2，R3和R4与权利要求1的定义相同);或c)把具有通式Ⅳ的化合物(其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同)与反应活性的叔胺NR3R4R5(其中R3，R4和R5分别为低级烷基或者R3与R4一起形成饱和环体系)衍生物反应;或d)还原通式Ⅴ的化合物(其中R1，R2，R3和R4的定义与权利要求1中的相同，Q是氧或硫)或e)将通式Ⅵ的化合物(其中R1和R2的定义与权利要求1中的相同)且醛还原烷基化;或f)把一种权利要求1中定义的式Ⅰ化合物转变成另外一种式Ⅰ化合物;并且，如果需要，将所得的外消旋体分离成旋光异构体和/或与有机酸或无机酸形成酸的加成盐。全文摘要本发明公开了通式I的化合物及其生理适用的盐和制备它们的方法，它们用作治疗物质(特别是流尿控制剂)，它们用于制备流尿控制药物和含有它们的药用组合物。其中R文档编号C07C217/54GK1085543SQ9310898公开日1994年4月20日 申请日期1993年7月22日 优先权日1992年7月22日发明者N·-E·韦尔曼, B·C·H·西约格伦, L·G·诺, G·L·佩森 申请人:卡比制药有限公司