噻唑的支链烷氨基衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：噻唑的支链烷氨基衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及噻唑的支链烷氨基衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。有几个2-氨基噻唑衍生物是已知的。专利申请EP-0，462，264叙述了其中2-位四级胺至少含有两个取代基的2-氨基噻唑衍生物，每个取代基至少有一个杂原子，这些取代基为芳香或脂族胺的衍生物，或者也可为酸、酮、酰胺或噻酮的衍生物。所有这些化合物都为PAF-acether拮抗剂而且发现它们应用于治疗气喘，特定的过敏或发炎状态、心血管疾病、高血压及各种肾病理情况。或者选择性地用作避孕剂，GB-2，022，285叙述了具有与免疫反应有关的调节活性而且具有抗炎性能的化合物。这些化合物为在2-位由仲胺基团取代的噻唑衍生物。一些2-(酰氨基)噻唑的杂环衍生物在专利申请EP-0，432，040中有叙述。这些化合物为缩胆囊素及促胃酸激素的拮抗剂。2-氨基-4，5-二苯基噻唑衍生物具有抗炎性能也是已知的(专利申请JP-0175475)。2-氨基-4-(4-羟基苯基)噻唑衍生物用作制备2，2-biarylchromeno-噻唑衍生物的中间体也是已知的(专利申请EP-0，205，069)。2-(N-甲基-N-苄基氨基)噻唑衍生物也在J.Chem.Soc.Perkin，Trans 1，(1984)，2，pp.147-153及在J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，(1983)，2，pp.341-347中有叙述。在其它噻唑衍生物中，EP-0，283，390叙述和要求了下面通式的2-[N-烷基-N-(吡啶基烷基)氨基]噻唑衍生物 这些位置2上的胺由吡啶基(非支链烷基)团取代的衍生物，具有优异的药理性能并且特别具有与中枢胆硷能转运(transmission)有关的刺激活性。它们因此可用作蕈毒碱受体促效药并发现它们可应用于治疗记忆失调和老年性痴呆。本发明化合物不同于本文中所述其它的2-氨基噻唑衍生物之外是关于它们的新结构和它们的新药理学性能。这些化合物是2-氨基噻唑衍生物，其中在2位胺上具有烷基或芳基(支链烷基)取代基的四级胺。这个特定的结构赋于本发明产物特别优异的药理性能。事实上，本发明化合物在很低的浓度-低于10μm时取代125Ⅰ-CRF与小鼠皮质膜上特定的受体结合。本发明化合物因此成为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、控制下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamohyposioadrenal axis)的活性的神经肽效应的调节器，并发现它们用于治疗与应激反应有关的疾病，更通常用于治疗与CRF病理状况有关的疾病如，例如精神病，焦虑症，神经性食欲缺乏等。本发明的主题，更具体地说，为通式Ⅰ噻唑的支链烷氨基衍生物、它们的立体异构体及与无机酸或有机酸的加成盐 其中-R1表示式A1的基团或式A2的基团; (其中式X、Y和Z可相同或不同，各自表示氢原子、卤素原子、含1-5个碳原子的烷氧基团、含1-5个碳原子的烷基、羟基基团、氰基基团、硝基基团、三氟甲基基团或含7-9个碳原子的芳烷基基团)，-R2表示氢原子、卤原子、含1-5个碳原子的烷基基团、羟甲基基团或甲酰基基团，-R3表示含1-5个碳原子的烷基基团、含3-8个碳原子的环烷基基团、含2-6个碳原子的链烯基基团、含4-8个碳原子的环烷基基团或苯基基团，-R4表示氢原子、含1-5个碳原子的烷基基团、含3-6个碳原子的环烷基基团或含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基基团，-R5表示含1-5个碳原子的烷基基团、任意由含1-5个碳原子的烷基基团取代的3-8个碳原子的环烷基基团、含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基基团、含2-6个碳原子的链烯基或通式B的基团 (其中式P等于0、1、2或3)，-R6表示苯基基团、吡啶基团、咪唑基团、吡咯基团、噻吩基团或呋喃基团(其中的基团可任意被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基团、含1-5个碳原子的烷基基团、羟基基团、氰基基团、硝基基团、三氟甲基基团、甲硫基基团或式B的基团所取代)，或者表示含3-8个碳原子任意由含1-5个碳原子的烷基基团所取代的环烷基基团。-m和n可相同或不同，各自表示0或1。本发明优选的通式Ⅰ化合物，它们的立体异构体以及它们与无机酸或有机酸的加成盐为其中-R1表示式A1基团，-R2表示卤原子或含1-5个碳原子的烷基基团，-R3表示含1-5个碳原子的烷基基团、含3-8个碳原子的环烷基基团、或含2-6个碳原子的链烯基基团，-R5表示含1-5个碳原子的烷基基团、含3-8个碳原子可任意被含1-5个碳原子的烷基取代的环烷基基团、或含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基，以及-R4、R6、m和n与通式Ⅰ定义相同。这些化合物中，特别优选的一组是由通式ⅠA表示的化合物、它们的立体异构体和它们与无机酸或有机酸的加成盐， 其中-Y及Z与通式Ⅰ定义相同，-R5表示1-5个碳原子的烷基基团、或含3-8个碳原子任意由含1-5个碳原子的烷基基团取代的环烷基基团、或含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基基团，-R6表示苯基基团或吡啶基团，(其中的基团可任意被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基团、含1-5个碳原子的烷基基团、羟基基团、氰基基团、硝基基团、三氟甲基基团或甲硫基基团所取代)，任意由含1-5个碳原子烷基基团取代的咪唑基团，或者含3-8个碳原子可任意被含1-5个碳原子基团取代的环烷基基团，通式ⅠA的-C3H7基团表示正丙基基团。术语烷基基团或链烯基基团意思指直链或支链基团。下列化合物属于本发明的优选化合物4-(4-氯-2-甲氧苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，5-溴-4-(2，4-二氯苯基)-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-(2-丙烯基)-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-(α-甲基苄基)-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[1-(2-甲基-4-吡啶基)乙基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[1-(4-咪唑基)乙基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)丙基]氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[2-甲基-1-(4-吡啶基)丙基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基-4-甲氧苄基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(2-噻吩基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环戊基苄基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环戊基(4-吡啶基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基-4-氟苄基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[(3-氯-4-吡啶基)(环丙基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[α-(4-吡啶基)苄基]氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[α-环丙基-3-(三氟甲基苄基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环戊基(环丙基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-甲基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-苄基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(2-吡啶基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(3-吡啶基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丁基苄基)-N-丙氨基]噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(2，2-二环丙基乙基)-N-丙氨基]噻唑。所有这些化合物都可为游离碱的形式或盐的形式。本发明主题也为通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于α-卤代，优选为α-溴代，的式Ⅱ羰基衍生物 其中R1的定义与通式Ⅰ相同，R2′表示氢原子或含1-5个碳原子的烷基基团而Hal表示卤素原子，或者与式Ⅲ的硫脲反应 (Ⅲ)其中R3、R4、R5和n与通式Ⅰ中定义相同，而R6′与R6定义相同，除了当R6含有对于活性N原子的功能基时，这时对应于R6的R6′表示基团其中所说的活性基团H原子被可在碱性介质中抗水解的保护基所取代。以形成通式Ⅰ′化合物 其中-R1、R3、R4、R5、m及n与通式Ⅰ中定义相同，-R2′与通式Ⅱ中定义相同，以及-R6′与通式Ⅲ中定义相同，或者与式ⅢA的硫脲反应 其中R4、R5、m及n的定义与通式Ⅰ中相同，而R6′与通式Ⅲ定义相同，以形成通式Ⅳ化合物 其中R1、R4、R5、m及n与通式Ⅰ的定义相同，R2′与通式Ⅱ定义相同，而R6′与通式Ⅲ定义相同，与式Ⅴ的卤化物反应Hal-R3(Ⅴ)其中Hal表示卤素原子，而R3与通式Ⅰ定义相同，以形成通式Ⅰ′化合物，然后-其中R2′表示氢原子的式Ⅰ′化合物＊或者与卤素反应，形成R2表示卤原子的通式Ⅰ化合物，然后，当R2表示溴原子时，可与另一卤素反应形成R2代表这个卤素的通式Ⅰ化合物。＊或者与草酰氯反应，以制备其中R2为甲酰基团的通式Ⅰ化合物，它可以再经过还原反应得到其中R2为羟甲基的通式Ⅰ化合物，或者-通式Ⅰ′化合物，其中R6′表示与活性N原子具有保护基的基团R6，使之进行酸水解，得到其中R6含伯胺或仲胺基团的通式Ⅰ化合物，而且，如果适合，通式Ⅰ化合物可接着分离成它们可能的立体异构体和/或与无机酸或有机酸盐化形成相应的盐。用作制备通式Ⅰ化合物中间体的通式Ⅳ化合物，也构成本发明的一个部分。通式Ⅱ的衍生物可通过相应的式R1-CO-CH2-R2′的未卤化酮得到，或者通过溴在合适的有机溶剂如乙酸、四氯化碳或乙醚中作用，或根据在Bull.Chem.Soc.Japan(1987)，60，pp.1159-1160及pp.2667-2668中所述的方法、由四级铵三溴化物作用，或者也可以由溴化亚酮在有机溶剂如氯仿和乙酸乙酯的混合物中作用(J.Org.Chem.(1964)，29，pp.3451-3461)。式R1-CO-CH2-R2′的酮，总的来说，是已知的和商业上可用的产品。这些化合物可在Lewi′s酸的存在下，通过Friedel-Cvafts反应，由式R1H的化合物与式R2′CH2COHal酰卤化合物反应制备，优选是使用式R2′CH2COCl的酰氯。其中R1为在2位和4位被卤原子取代的式A2基团，，和R2′为甲基的通式Ⅱ化合物，可通过卤代苯衍生物，特别是采用1，3-二卤代苯，在氯化铝的存在下，与2-溴丙酰溴反应得到。通式Ⅱ及ⅢA化合物可通过通式Ⅵ化合物 其中R3′与通式Ⅰ中定义相同或代表氢原子，R6′与通式Ⅲ中定义相同以及W代表苯基基团或叔丁基基团，或者用酸处理得到优选为盐酸，或者用碱处理得到优选为氢氧化钠。当W为苯基基团时，特别当R6′表示吡啶基团时可采用无机酸处理。当R5为环烷基如环丙基时，和当R6为N原子上由碱性介质是抗水解的保护基取代的咪唑基时，采用A碱处理。当W表示叔丁基基团时，式Ⅲ及ⅢA的硫脲衍生物可通过通式Ⅵ化合物由强酸如浓盐酸作用，在10℃-100℃温度下得到。式Ⅵ化合物可通过异硫氰酸苄酰基酯(benzoyl isothiocyanate)或异硫氰酸新戊酰基酯(pivaloyl isothiocyanate)与通式Ⅶ的胺反应得到 (Ⅶ)其中R4、R5、m及n与通式Ⅰ中定义相同，R3′与通式Ⅵ定义相同而R6′与通式Ⅲ定义相同。通式Ⅶ的胺，这里仲胺是有关的，可通过标准方法制备。根据第一个方法，相应的式ⅦA伯胺的烷基 化，是与式Ⅴ的烷基卤化物Hal-R3反应进行的，优选是在加热状态，在极性有机溶剂中碱金属盐，例如二甲基甲酰胺，的存在下进行的。根据另一个烷基化的方法，是式ⅦA的胺在选自卤代烃如二氯甲烷的有机溶剂中，由酰卤或酸酐作用，在质子受体优选为三乙胺的存在下进行的。由此反应所得的酰胺在醚型有机溶剂中用氢化物(AlLiH4或类似物)还原。上述的两个方法特别优选的是用于制备通式Ⅶ化合物的纯的异构体形式。制备通式Ⅶ化合物的另一个方法包括在脱水介质中使式R3NH2的伯胺与酮缩合得到相应的亚胺，然后采用金属氢化物、优选为硼氢化钠、以常规的方式还原，或者在合适催化剂的存在下用氢气还原。在式R3NH2的伯胺与酮在脱水介质的反应中，优选或者采用四氯化钛(Ⅳ)(TiCl4)或者采用对甲苯磺酸催化。m和n均为O的式Ⅶ的胺，优选的是按照下面路线原则的方法进行。步骤A 步骤BR′3 - N=CH-R′6 (R5- K\Li)/() 通式Ⅶ化合物(m，n＝0)步骤A中伯胺与醛的缩合反应优选的是在乙醇或甲苯中在室温下进行。在步骤B中亚胺与烷基锂衍生物的反应是在乙醚或四氢呋喃中在0℃-15℃温度下进行。正如前面已经提及的，当取代基R6具有活性功能基时，这些功能基必须以常规方式保护。例如，当R6表示咪唑基团时，其活性基(NH)可由三苯甲基保护，生成通式Ⅰ衍生物后，采用无机酸如盐酸除去保护基。如果需要，也可以制备在咪唑基团上取代的衍生物。最后，R6为咪唑基团的通式Ⅰ化合物与如烷基卤化物或芳烷基卤化物反应。该反应在碱金属盐的存在下在极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，优选是在加热状态下进行。这样可得到N-烷基或N-芳烷基咪唑衍生物。通式Ⅳ化合物的烷基化是在碱(氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等)的存在下进行。当该反应是在碱金属碳酸盐的存在下进行时，采用极性溶剂作为溶剂，例如二甲基甲酰胺。当烷基化是在氢化物的存在下进行时，优选使用四氢呋喃，也可能使用芳香烃。当反应是在氨基化锂的存在下进行时，优选是采用四氢呋喃作为溶剂。式Ⅱ化合物与式Ⅲ或式ⅢA硫脲的反应是在有机介质中在有机碱如三乙胺的存在下进行。由5位上未取代的通式Ⅰ化合物制备5位上被卤原子取代的通式Ⅰ噻唑衍生物，这个反应是在室温下采用烷基卤化物作为溶剂进行的。优选是在质子受体的存在下进行。5位被卤原子取代的通式Ⅰ化合物可由它们的类似物-5位被溴原子取代的通式Ⅰ化合物制备。后者化合物在卤素/金属交换后由卤化剂作用。在5位由甲酰基团取代的式Ⅰ噻唑衍生物，由相应的5位未取代的衍生物与草酰氯反应之后得到。反应优选是有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。5位由甲酰基团取代的通式Ⅰ噻唑衍生物由还原剂如硼氢化钠作用，得到噻唑杂环5位由羟甲基团取代的通式Ⅰ化合物。反应是在醇溶剂在约0℃-35℃温度下进行。其中R1表示由至少一个羟基基团取代的式A1或A2基团的通式Ⅰ化合物，可由其中R1表示由一个或多个甲氧基团取代的式A1或式A2基团的通式Ⅰ化合物制备。最后，后者产品由酸作用，例如氢溴酸。在这种情况下，反应是在加热状态进行。通式Ⅰ化合物与药学上可接受的酸或碱的盐为优选的盐。但那些使得通式Ⅰ化合物有可能分离，特别是纯化或得到纯的异构体的盐，也为本发明的目的。与通式Ⅰ化合物制备酸加成盐的药学上可接受的酸中，可以提到盐酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、酒石酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、羟乙基甲磺酸、琥珀酰磺酸等。本发明化合物具有极优异的药理性能。本发明化合物，特别在低于10μm浓度时(0.01-10μm)，在小鼠皮质上取代的125I-CRF与特定受体的结合，这是根据De.Souza E.B.(J.Neurosci(1987)，7(1)，pp.88-100)所述的方法。这是令人惊异的和不能预料的，因为与本发明结构相近的化合物，但其中噻唑环2位的胺不含支链取代基的，不能明显取代125I-CRF的结合。事实上，专利申请EP-0，283，390实施例112中所述的化合物2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑，在浓度-5M时，只产生约8%的取代。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种控制下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的神经肽。该因素是对应激反应有关的内分泌及行为反应负责的。事实上，已经证明CRF可以调节行为，以及自主神经系统的一定功能(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.(1985)，44，p.259;M.R.Brows，L.A.Fisher，Fed.Proc.(1985)，44，p.243)。更具体的，CRF诱导促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡呔以及由其它从原阿片黑皮质激素衍生物其它肽的分泌(A.Tazi等，Regul.Peptides(1987)18，p.37;M.R.Brown等，Regul.Peptides(1986)16，p.321;C.L.Williams等，Am.J.physiol.(1987)，G582，p253)。因此本发明化合物可用于调节内源的物质的分泌。更具体发现它们可应用于减弱应激反应(行为、情绪状态、胃肠及心血管失调、免疫系统失调)，以及更经常用于与CRF有关的各种病理状态，例如精神病、焦虑症、神经性食欲缺乏等。本发明也延伸到药物组合物，含有至少一种式Ⅰ化合物作为活性成分，或它与药学上可配伍的无机酸或有机酸形成的一种盐，与一种或多种惰性合适的载体结合而成。这样得到的药物组合物可以很方便地制成各种形式如，例如片剂、dragees、硬明胶胶囊、栓剂，以及用于注射或口服的溶液。剂量根据病人的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及给药途径变化很大。总的来说，单一剂量范围在0.5-200mg，用于人的治疗每天剂量在0.5-mg-800mg之间。优选的给药途径是口服或非肠道给药。下面的实施例并不限制，而说明了本发明。熔点采用Micro-Kofler技术测定。适当的，在200MHz-100MHz或80MHz处记录通式Ⅰ化合物的质子核磁共振(1H NMR)谱。本发明化合物的百分比分析是与理论值一致的。制备通式Ⅱ化合物的制备制备12-溴-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮(化合物1)将0.3mol的1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮溶于200ml冰乙酸中，保持反应介质温度低于10℃滴加31.8g溴。添加完后，使反应介质回到室温并在此温度保持2小时。然后将反应物倾入500ml冰冷的水中并用乙醚萃取。先用饱和碳酸氢钠水溶液再用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得的油不经进一步纯化就可以使用。其它化合物(化合物2-13)下述化合物中根据制备2-溴-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮所述的方法，采用合适的酮作为起始物得到的。化合物22-溴-1-(2-萘基)-1-丙酮化合物32-溴-1-(2，4-二甲基苯基)-1-丙酮化合物42-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1-丙酮化合物52-溴-1-(2-氯-4-甲基苯基)-1-丙酮化合物62-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物72-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮化合物82-溴-1-(4-氯苯基)-1-丙酮化合物92-溴-1-(1-萘基)-1-丙酮化合物102-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-乙酮化合物112-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物122-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物132-溴-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮制备Ⅱ2-溴-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物14)使得45.3g溴化亚铜于150ml乙酸乙酯中的悬浮液回流，在这个温度下快速加入溶解在150ml氯仿中的25.1g 1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丙酮，出现大量的黄绿色沉淀。使反应物回流2小时30分钟，然后使之降到室温，滤除不溶性盐，用乙酸乙酯洗涤。有机相用骨炭处理，过滤除去固体后，减压浓缩以得到油。采用环己烷及乙酸乙酮(6∶4/V/V)的混合物作为洗脱液，在硅胶柱上采用色谱法纯化。油产率60%制备Ⅲ2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)在室温下，将17.4g叔丁基三溴化铵加到溶解了7g 1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮的420ml二氯甲烷及140ml甲醇的混合物中。24小时后，真空蒸发反应物到干。用水溶解、乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥。真空下蒸发，然后采用环己烷及乙酸乙酯(20∶1V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化。油产率78%。2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物6)也可以同样的方式得到。制备Ⅳ2-溴-1-(2，4-二溴苯基)-1-丙酮(化合物16)在0℃将15g氯化铝小心加到25g 1，3-二溴苯的250ml二硫化碳中，并慢慢补加到22.86g的2-溴丙酰溴中。回流8小时，真空蒸出二硫化碳，把反应介质倒入碎冰上。用庚烷提取二次，蒸发至干，于硅胶柱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(10∶1V/V)混合物作洗脱剂，得所期望的产品。收率76%。上面所述方法，可以用于制备2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)以及2-溴-1-(3，5-二氯苯基)-1-丙酮(化合物17)。用同样的方法，用1-氯-3-碘苯代替1，3-二溴苯作起始原料可以制备2-溴-1-(2-氯-4-碘苯基)-1-丙酮(化合物18)。式Ⅶ化合物的制备制备ⅤN-(2-环丙基苄基)丙胺(化合物19)向10g环丙基苯基酮的60ml无水甲苯中，加入4 分子筛，100mg对-甲苯磺酸，和6g丙胺。用气相色谱鉴别胺的生成，55℃加热6天后，冷却反应混合物，滤掉分子筛，真空蒸发至干。将残余物溶于100ml无水乙醇，冷至0℃，以小部分量的加入2.65g硼氢化钠，室温搅拌过夜，真空蒸发至干，溶于水，用N盐酸水介质至pH为2，用乙酸乙酯洗，加2N氢氧化钠使pH9，然后用二氯甲烷提取几次。干燥并蒸发后的有机相为油状物，可直接使用。收率60%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.15-1.7ppm，m，11H;2.4ppm，t+d，2H;2.80ppm，d，1H;7.3-7.4ppm，m，5H;其它化合物(化合物20到47)根据上面所述的方法，可以得到表1所示的胺 制备ⅥN-[环丙基(4-吡啶基)甲基]丙胺(化合物20)用下面方法也可以制备N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]丙胺步骤A将1.07g 4-吡啶醛溶于10ml无水乙醇中，并慢慢加入0.8g正-丙胺搅拌30分钟后，蒸发至干得1.48g油状物收率99%步骤B将前面步骤所得的胺溶于10ml无水异丙醚中。在0℃搅拌下将这个溶液加到30ml环丙基锂(20mmol)的异丙醚溶液中。室温搅拌2小时后，冷至0℃，滴加3ml甲醇，再加10ml 30%无水氯化铵溶液。用N盐酸的提取乙醚相用碳酸氢钠中和酸性水溶液，用乙酸乙酯提取。在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干得无色油状物。收率80%质子核磁共振谱(CDCl3溶剂)0.28ppm，m，8H;0.88ppm，t，3H;1.48ppm，m，2H;2.31-2.49ppm，m，2H;2.78ppm，d，1H;7.35ppm，dd，2H;8.54ppm，dd，2H。其它化合物(化合物48到60)根据上面所述的方法，得到表Ⅱ中所示的胺。制备ⅦN-(环丙基甲基)-1-(4-吡啶基)乙胺(化合物61)步骤A在250ml三颈烧瓶中于氩气下，将3.2ml环丙烷羧酸溶于20ml无水二氯甲烷中，在冰浴上冷却，加入溶于20ml无水二氯甲烷中的8.4g二环己基碳化二亚胺，搅拌30分钟，加5g 1-(4-吡啶基)乙胺。室温搅拌过夜，过滤，弃掉白色晶体，蒸发滤液，在硅胶上纯化所得残留物，用乙酸乙酯和己烷(1∶9V/V)混合物作洗脱剂，得白色粉末。收率95%步骤B带滴定导管和冷凝管的250ml三颈烧瓶中，将步骤A所得6g酰胺溶于20ml无水四氢呋喃中。加热回流，加入63ml甲硼烷-二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(20ml)。加热回流3小时，冷却，并滴加20ml 3N盐酸溶液。加热回流1小时，用苛性苏打碱化，用乙酸乙酯提取，于无水硫酸钠上干燥，蒸发至干。收率88%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.02-0.07ppm，m，2H;0.37-0.50ppm，m，2H;0.87-0.94ppm，m，1H;1.33ppm，d，3H;2.29ppm，dd，2H;3.77ppm，q，1H;7.22-7.25ppm，dd，2H;8.53ppm，d，2H。制备ⅧN-丙基-α-甲苄胺(化合物62)将23ml丙胺导入200ml二甲基甲酰胺中，加入32g碳酸铯和9.25g α-甲苄基溴，室温静置4小时，蒸发至干，溶于水，用乙酸乙酯提取，于无水硫酸钠上干燥，蒸发至干得所欲产品。收率95%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)2.19-2.54ppm，m，2H;3.75ppm，q，1H;0.86ppm，t，3H;1.34ppm，d，3H;1.17-1.64ppm，m，2H;7.19-7.29ppm，m，5H。制备ⅨN-[环丙基(3-吡啶基)甲基]丙胺(化合物63)步骤A将45ml 0.625M环丙基锂滴加到无水乙醚中，于-78℃搅拌下加到3g 3-吡啶醛的70ml无水乙醚中，升至室温，加氯化铵的饱和水溶液，用乙酸乙酯提取，再用二氯甲烷提取。收率78%步骤B将前面步骤所得3.35g环丙基(3-吡啶基)甲醇化合物溶于75ml二噁烷中，并加13.66g二氧化锰，回流搅拌4小时后，趁热通过硅藻土过滤反应介质。真空蒸发后提有机溶液，残留物于硅胶柱上色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(1∶1V/V)作洗脱剂，得环丙基3-吡啶酮收率80%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)1.06-1.34ppm，m，4H;2.68，m，1H;7.42ppm，m，1H;8.23ppm，m，1H;8.78ppm，m，1H;9.26ppm，m，1H。步骤C用制备Ⅴ所述的方法，用前面步骤所得的酮，得N-[环丙基(3-吡啶基)甲基]丙胺制备ⅩN-[环丙基(2-甲基-4-吡啶基)甲基]丙胺(化合物64)步骤A在-65℃将130ml0.7M环丙基锂的四氢呋喃溶液加到7.3g4-氰基-2-甲基吡啶的100ml无水四氢呋喃中，搅拌4小时后，加甲醇和硫酸铵溶液(6.3g于20ml水中)，用乙醚提取后，用水洗有机相，真空干燥和蒸发，残留物于硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2V/V)混合物作洗脱剂。由此得环丙基2-甲基-4-吡啶酮收率59%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.94-1.38ppm，m，4H;，2.62ppm，s，3H;2.52-2.65ppm，m，1H;7.57ppm，m，2H;8.65ppm，d，1H.步骤B根据制备Ⅴ所述的方法，用前面步骤所得的酮，得N-[环丙基(2-甲基-4-吡啶基)甲基]丙胺。制备ⅪN-(1，2-二环丙基乙基)丙胺(化合物65)将6.9ml丙胺加到2.2g环丙甲基环丙酮的85ml二氯甲烷中，在室温滴加7ml 1M氯化钛(Ⅳ)的二氯甲烷溶液，搅拌18小时后，加入40ml无水甲醇，冷至0℃以少量形式加1.0g硼氢化钠。室温搅拌过夜后，加10ml水并真空蒸发，溶于水，用二氯甲烷提取，用2N盐酸提取。用乙醚洗，用浓氢氧化钠溶液中和水相，用二氯甲烷提取，在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干提无色油状物。收率76%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.0-0.9ppm，m，13H;1.2-1.75ppm，m，5H;2.3-2.7ppm，m，2H。其它化合物(化合物66至70)根据制备Ⅺ所述的方法，得表Ⅲ表示的胺，从环丙基甲苯酮制备化合物70，环丙基甲苯酮是从环丙基乙腈和苯基溴化镁制得。 制备ⅫN-(2，2-二环丙基乙基)丙胺(化合物71)根据制备Ⅴ所述的方法，从2，2-二环丙基乙醛制备这个标题化合物。制备ⅩⅢN-(1-苯基-4-戊烯基)丙胺(化合物72)步骤A在-70℃在氩气下，将溶于20ml乙醚中0.48ml环丙甲基溴搅拌，再加3ml叔丁基锂(1.7M戊烷)溶液。搅拌30分钟步骤B用制备Ⅵ步骤A所述的方法，用苯甲醛代替4-吡啶醛。步骤C溶在2ml乙醚中的在步骤C中所得的730mg亚胺，慢慢加到步骤A所得的反应溶液中。逐渐将温度升至0℃，然后滴加氯化铵溶液。从水相中分离出乙醚相，用乙醚提取水相，合并乙醚相，用50ml 1N盐酸提取二次。用1N氢氧化钠溶液碱化水相，用50ml二氯甲烷提取3次。用水和氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机提取液，在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干得油状物。收率81%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.77-0.92ppm，m，3H;1.27-1.93ppm，m，6H;2.23-2.45ppm，m，2H;3.57ppm，t，1H;4.87-5.03ppm，m，2H;5.60-5.82ppm，m，1H;7.25-7.41ppm，m，5H.制备ⅩⅠⅤN-(α-叔-丁基苄基)丙胺(化合物73)将20ml乙醚加到3ml叔-丁基锂溶液(1M戊烷)中，在-70℃搅拌大约30分钟，加溶于2ml乙醚中的制备ⅩⅢ步骤B所述制备的730mg亚胺。逐渐提高温度到0℃，然后用氯化铵水溶液进行水解。分离乙醚相，用乙醚提取水相，合并乙醚相，用100ml盐酸提取。用氢氧化钠溶液碱化酸性水相，然后用二氯甲烷提取。有机相先用水洗，接着用氯化钠饱和水溶液洗，在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干得油状物。收率88%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.84-1.0ppm，m，12H;1.36-1.55ppm，m，2H;2.29-2.46ppm，m，2H;3.30ppm，s，1H;7.19-7.35ppm，m，5H.式Ⅲ化合物的制备制备ⅩⅤN-[环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙基硫脲(化合物74)步骤AN1-苄酰基-N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙基硫脲把0.88g硫氰酸铵溶于6ml无水丙酮中，冷至0℃，慢慢加入于1ml丙酮中的1.1ml苯甲酰氯，回流10分钟，加溶于10ml丙酮中的2g N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]丙胺(化合物20)，加热1小时后，蒸出溶剂。剩余物溶于水，得所欲的白色晶体化合物。收率75%熔点171℃步骤B把18ml 1N氢氧化钠加到溶于50ml乙醇中的上面步骤所得的2.5g化合物中，反应介质在80℃48小时，再加10ml 1N的氢氧化钠，又在80℃维持24小时。真空下蒸出乙醇后，用二氯甲烷提取所得的水相。真空干燥有机相及蒸发。用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2V/V)作洗脱剂。收率68%熔点油状。质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.85ppm，t，3H;0.54-1.25ppm，m，8H;1.78ppm，m，2H;2.84-3.35ppm，m，2H;6.03ppm，d，1H;6.19ppm，s，2H;7.42ppm，d，2H;8.58ppm，dd，2H.其它化合物(化合物75到113)根据N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙基脲所述的方法，用上述合适胺(式Ⅶ化合物的制备)，或从商业上可得到胺可得到表Ⅳa和Ⅳb所表示的硫脲衍生物 制备ⅩⅤⅠN-[1-(3-氯-4-吡啶基)乙基]-N-丙基硫脲(化合物116)步骤AN′-苯甲酰基-N-[1-(3-氯-4-吡啶基)乙基]-N-丙基-硫脲根据制备ⅩⅤ步骤A所述的方法，从1.14g硫氰酸铵，1.74ml苯甲酰氯和2.7g N-[1-(3-氯-4-吡啶基)乙基]丙胺(化合物22)制得这个标题化合物。步骤B把6ml32%盐酸加到步骤A所得的1.18g化合物中，反应介质于80℃1小时，冷却，加水，用二氯甲烷提取，弃掉有机相，用碳酸钠碱化水相，用二氯甲烷提取。真空干燥有机相及蒸发。用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2V/V)混合物作洗脱剂。收率98%熔点油状物质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.73ppm，t，3H;1.05-1.66ppm，m，2H;1.63ppm，d，3H;3.16ppm，t，2H;5.87ppm，s，2H;6.77ppm，q，1H;7.29ppm，d，1H;8.53ppm，d，1H;8.59 ppm，s，1H.其它化合物(化合物117到121)根据制备N-[1-(3-氯-4-吡啶基)乙基]-N-丙基硫脲所述的方法，可以得到表Ⅴ中所表示的硫脲衍生物。 制备ⅩⅤⅡN-环丙基甲基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]硫脲(化合物122)步骤AN′-新戊酰基-N-环丙基甲基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]-硫脲在氩气下于100ml三颈烧瓶中，把2.9g硫氰酸钾溶于30ml丙酮中，冷至0℃，滴加3。4ml新戊酰氯，于0℃搅拌5小时，然后加入4.8g N-(环丙基甲基)-1-(4-吡啶基)乙胺(化合物61)。室温搅拌过夜，蒸发至干，残留物溶于水，用二氯甲烷提取。于无水硫酸钠上干燥，并蒸发至干。所得粉状物用己烷洗并过滤。收率75%质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.02-0.07ppm，m，2H;0.4-0.5ppm，m，2H;0.96ppm，m，1H;1.28ppm，s，9H;1.77ppm，d，3H;2.90ppm，dd，2H;3.4ppm，m，1H;6.5ppm，s，1H;7.4ppm，m，2H;8.61ppm，d，2H.步骤B把上面步骤所得2g产品溶于15ml 32%盐酸中，加热到70℃1小时，冷却，用碳酸氢钠饱和水溶液碱化，用乙酸乙酯提取，于无水硫酸钠上干燥，蒸发至干。残留物溶于己烷和乙酸乙酯(8∶2V/V)混合物中。过滤离析白色晶体收率87%其它化合物(化合物123到129)根据制备ⅩⅦ所述的方法，可以得到表Ⅵ中所示的硫脲。实施例实施例14-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑向1.35g N-(α-环丙基苄基)-N-丙基硫脲(化合物75)的35ml乙醇溶液中，加入546mg三乙胺，然后慢慢加入1.52g 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)。加热至75℃3小时后，过滤除去所形成的沉淀，将乙醇溶液蒸发至干，残留物溶于乙醚中，用水洗直至溴离子消失为止。于无水硫酸钠上干燥有机相，并蒸发至干。在硅胶柱上纯化残留物，用环己烷和乙酸乙酯(10∶1V/V)混合物作洗脱剂，得所欲产品，用乙腈重结晶(白色晶体)。收率79%熔点78℃-81℃质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中实施例24-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑根据实施例1所述的方法，起始原料用1.2g N-[环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙基硫脲(化合物74)和1.52g2-溴-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)制得这个标题化合物。该产品于硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2V/V)混合物作洗脱剂。油收率78%从这个碱中，用合适的酸溶于乙醇中，得到下面的盐-半富马酸盐熔点98℃-氢氯化物熔点68℃-焦硫酸盐熔点186℃这个产品的质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中。实施例3到40根据实施例1所述的方法，用适当的溴酮和硫脲衍生物可以得到实施例3-40化合物，光谱性质表示在表Ⅶ中。实施例414-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-甲基-苄基)-N-(环丙基甲基)氨基]噻唑在0℃，把溶于5ml无水四氢呋喃中的0.5g 4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-甲苄基)氨基]噻唑(根据实施例1所述方法从化合物92和化合物15制得)和66mg氢化钠，室温搅拌30分钟后，并补加滴入0.67ml环丙基溴化物，回流8小时，冷却，用二氯甲烷稀释反应介质，并倒入冰上。干燥蒸发有机相，得油状物，然后在硅胶柱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(40∶1V/V)混合物作洗脱剂。收率57%4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-甲基苄基)-N-(环丙甲基)氨基]噻唑的质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中。实施例424-(2，4-二氯苯基)-2-｛N-[环丙基(4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝-5-甲基噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑根据实施例1所述的方法，从N-[环丙基(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基]-N-丙基硫脲(化合物86)和2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)制得这个标题化合物。步骤B把45ml 2N盐酸加到溶于45ml丙酮中的前面步骤所得3g产品中，室温过夜后，蒸去丙酮，用乙醚洗涤留下的水相，然后再用碳酸氢钠洗涤，用100ml乙酸乙酯提取生成的沉淀物三次，用氯化钠饱和水溶液洗有机相，在无水硫酸钠上干燥，真空蒸发，得白色粉状4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑。收率90%熔点83℃这个产品的质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中。实施例434-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[1-(4-咪唑基)乙基]-N-丙氨基｝噻唑这个产品的制备是根据实施例42所述方法，并用步骤A中的N-[1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)乙基]-N-丙基硫脲作为(化合物87)硫脲衍生物得到的，这个产品的质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中。实施例444-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-苄基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑将320mg碳酸钾加到溶于10ml二甲基甲酰胺的492g实施例42的化合物中，然后在0℃慢慢加溶于1ml二甲基甲酰胺的0.12ml苄基氯，接近60℃维持3小时，在80℃3小时，加入水生成沉淀。用乙酸乙酯提取，用氯化钠饱和水溶液冼有机相，蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱法纯化残留物，用环己烷和乙酸乙酯(2∶1V/V)混合物作洗脱剂。收率67%加溶于异丙醇适量的0.1N盐酸，生成对应的二盐酸化物。熔点115℃4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-苄基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中。实施例454-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-甲基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑将570mg粉状氢氧化钾加到溶于10ml丙酮中的856mg实施例42的化合物中。搅拌5分钟，然后加0.14ml甲基碘，于室温15分钟后，用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，用水和饱和的氯化钠水溶液洗，于硫酸钠上干燥有机相，蒸发至干，在硅胶柱上色谱法纯化残留物，用环己烷和乙酸乙酯(1∶1V/V)的混合物作洗脱剂。这样，分离4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(1-甲基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑和4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环丙基(3-甲基-4-咪唑基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑(37∶63)收率33%。实施例465-溴-4-(2，4-二氯苯基)-2-｛N-[丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑把1g 4-(2，4-二氯苯基)-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑实施例25的化合物溶于20ml二氯甲烷中，加0.15ml溴，搅拌过夜，蒸发至干，把残留物溶于少量的异丙醇中，用乙醚沉淀。过滤，用乙醚洗，然后溶于5%碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯提取，于硫酸镁上干燥，蒸发至干，得所欲的油状产品，收率80%。5-溴-4-(2，4-二氯苯基)-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑的质子核磁共振谱表示在表Ⅶ中。实施例474-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(二环丙甲基)-N-丙氨基]噻唑向溶于25ml无水乙醇溶液中的1g N-(二环丙甲基)-N-丙基硫脲(化合物88)中，加入0.54ml三乙胺，然后慢慢加入1g 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)。在乙醇中加热回流2小时后蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中，用水洗直到溴离子全部除去为止。在无水硫酸钠上干燥有机相，并蒸发至干，在硅胶柱上纯化残留物，用环己烷和乙酸乙酯(20∶1V/V)混合物作洗脱剂，得所欲的油状产品。收率88%质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。为了得到相应的硫酸盐，将适当量的1M硫酸的乙醇溶液加到这个碱中。熔点140℃实施例484-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环戊基(环丙基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑这个化合物制得是用实施例47所述的方法，用N-[环戊基(环丙基)甲基]-N-丙基硫脲(化合物90)作硫脲衍生物。在硅胶柱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(10∶1V/V)作洗脱剂。收率95%质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例494-(2，4-二氯苯基)-5-甲酰基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑将3ml二甲基甲酰胺加入100ml园底烧瓶中。冷至-30℃，滴入0.45ml草酰氯，在0℃搅拌30分钟然后升温，加0.5g实施例25化合物，搅6小时，静置过夜，加水和用1N氢氧化钠溶液碱化。过滤生成的沉淀得树胶。溶于少量乙醚并加己烷直至生成浅色为止，静置沉淀物，过滤，用己烷洗，得所欲橙色结晶状产品。收率75%熔点114℃4-(2，4-二氯苯基)-5-甲酰基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑的质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例504-(2，4-二氯苯基)-5-羟甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑在冰浴上冷却含1.1g实施例49化合物的20ml无水甲醇溶液，少量加入0.2g硼氢化钠，室温反应，蒸去溶剂，用乙酸乙酯提取残留物，于无水硫酸钠上干燥有机相，蒸发至干，并将残留物溶于乙醚中。用己烷沉淀，得橙色粉末状所欲产品。收率72%熔点113℃这个产品的质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例514-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-(2-丙烯基)-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑在三颈烧瓶中于氩气下按实施例1的方法从N-[1-(4-吡啶基)乙基]硫脲的2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)制备的2.0g 4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑溶于20ml无水四氢呋喃中。在50℃加0.4g氨基化锂，并搅1小时，加0.43g烯丙基溴，于60℃加热48小时。蒸发至干，加10ml10%氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取，在无水硫酸钠上干燥有机相，蒸发至干，用乙酸乙酯和己烷(75∶25V/V)的混合物作洗脱剂纯化残留物，得所欲油状产品收率20%质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。为了得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-(2-丙烯基)-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑的草酸盐，把0.4g的碱溶于少量异丙醇中，加入予先溶于异丙醇的0.18g草酸。蒸发至干，先用异丙醇和乙醚(50∶50V/V)混合物，然后用异丙醇重结晶。熔点150℃实施例524-(4-氯-2-羟苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑将700mg4-(4-氯-2-甲氧苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑的实施例22化合物溶于30ml浓氢溴酸中回流24小时。蒸发至干，将残留物溶于碳酸钾饱和水溶液中，用二氯甲烷提取，蒸除有机溶剂，在硅胶色谱上纯化残留物，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1V/V)混合物作洗脱剂，得所欲的油状产品。收率67%这个实施例化合物的质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例534-(2-氯-4-羟苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑根据实施例52所述的方法，从实施例27中得到这个标题化合物。4-(2-氯-4-羟苯基)-5-甲基-2-｛N-丙基-N-[1-(4-吡啶基)乙基]氨基｝噻唑的质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例54至88根据实施例1所述的方法，用适当溴丙酮和硫脲衍生物，可以得到实施例54到87化合物。它们的光谱性质列于表Ⅶ中。实施例895-溴-4-(2，4-二氯苯基)-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑根据实施例46所述的方法，并从4-(2，4-二氯苯基)-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑实施例82化合物中可以制备这个标题化合物。质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例904-(2，4-二氯苯基)-5-碘-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑将496mg5-溴-4-(2，4-二氯苯基)-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑实施例89化合物溶于20ml乙醚中，冷却该溶液到-70℃，然后慢慢加0.8ml叔丁基锂(1.5N于戊烷中)溶液，补充加入溶于20ml四氢呋喃中的305mg的碘，温度缓慢回升至0℃。用氯化钠饱和水溶液水解，用硫代硫酸盐溶液洗。用实施例1所述方法纯化，得所欲的产品。4-(2，4-二氯苯基)-5-碘-2-[N-(α-环丙苄基)-N-丙氨基]噻唑的质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例914-(2-氯-4-碘苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙苄基)-N-丙氨基]噻唑根据实施例1所述方法，从N-(α-环丙基苄基)-N-丙基硫脲(化合物75)和2-溴-1-(2-氯-4-碘苯基)-1-丙酮(化合物18)制备这个标题化合物。这个化合物的质子核磁共振谱列于表Ⅶ中。实施例924-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(2，2-二环丙基乙基)-N-丙氨基]噻唑根据实施例1所述的方法，从2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)和N-(2，2-二环丙基乙基)-N-丙基硫脲(化合物115)制得这个标题化合物。熔点树胶状。质子核磁共振谱(溶剂CDCl3)0.0-0.7ppm，m，11H;0.9ppm，m，3H;1.4-1.9ppm，m，2H;2.10ppm，s，3H;3.3-3.5ppm，m，4H;7.1-7.4ppm，m，3H.实施例934-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(+)异构体和4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(-)异构体根据二种方法，可以得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(实施例1化合物)的二种立体异构体方法A步骤Aα-环丙基苄基胺在50℃氩气下在4 分子筛存在下，将100g环丙基苯酮的2000ml甲醇溶液与予先干燥的500g醋酸铵和50g氰基硼氢化钠搅拌4天，冷却后，滤掉分子筛，加浓盐酸至pH为2，真空蒸发溶液至干，把残留物溶于水，用乙酸乙酯洗水相，加浓氢氧化钾溶液碱化pH在10以上，用二氯甲烷提取二次，用饱和氯化钠水溶液洗，在无水硫酸镁上干燥，真空浓缩得α-环丙基苄胺，不必进一步纯化，直接用于下一步骤。收率76%步骤Bα-环丙基苄胺(+)异构体和α-环丙基苄胺(-)异构体把80.6g L(+)酒石酸加到275ml无水乙醇中回流，然后滴加上面步骤所得的79g α-环丙基苄胺。当滴加完成后，慢慢冷却反应介质，并得晶体。在无水乙醇中重结晶这些晶体5次。用Mosher′s试剂通过气相色谱法测定所得胺的旋光纯度。得α-环丙基苄胺(+)异构体酒石酸盐形式，旋光纯度大于96%收率25%熔点150℃[α]20365＝+138.6°(C＝0.56%于甲醇中)在水中增溶，溶液碱化，用二氯甲烷提取，于无水硫酸镁上干燥并真空蒸发后，从盐中可以获得α-环丙基苄胺(+)异构体。20365＝+159.6°(C＝0.99%于甲醇中)从上面折分中合并乙醇溶液，并蒸发至干，将残留物溶于水，碱化，用二氯甲烷提取，于无水硫酸镁上干燥，蒸发至干。用D(-)酒石酸成盐，用上面所述盐作用和拆分方法，在乙醇中4次重结晶后，得α-环丙基苄胺(-)异构体的酒石酸盐，旋光纯度大于96%。收率20%熔点151℃[α]20365＝-141.9°(C＝0.94%甲醇)步骤C4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)氨基]噻唑(-)异构体和4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)氨基]噻唑(+)异构体用制备ⅩⅤ所述的方法，用α-环丙基苄胺(+)异构体作胺，得N-(α-环丙基苄基)硫脲(+)异构体，然后根据实施例1的方法，将N-(α-环丙基苄基)硫脲(+)异构体化合物与2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物15)反应，得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)氨基]噻唑(-)异构体。总收率62%[α]20365＝-72.8°(C＝0.82%于甲醇中)根据上面所述的方法，用α-环丙基苄胺(-)异构体作起始胺，制备4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)氨基]噻唑(+)异构体。步骤D将1.18g 4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)氨基]噻唑(-)异构体溶于35ml无水二甲基甲酰胺中，0℃加入145mg氢化钠，气体发生停止后加370mg丙基溴，于75℃加热2小时30分钟。蒸发至于，用水水解。用乙酸乙酯提取水相，用饱和氯化钠水溶液洗所得的有机相，于无水硫酸镁上干燥，真空蒸发得残留物，硅胶柱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(20∶1V/V)混合物作洗脱剂。得树胶状的4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-氨基]噻唑(-)异构体产品。20365＝-461.0°(C＝1.0%于甲醇中)从这个碱中，并用溶于乙醇中的适当酸可以得到下面的盐-盐酸盐熔点66.5℃[α]20365＝-452°(C＝0.62%于甲醇中)[α]20D＝-81.9°(C＝0.62%于甲醇中)-对-甲苯磺酸盐熔点72℃根据上面所述的方法，用4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)氨基]噻唑(+)异构体制得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(+)异构体用4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(+)异构体与盐酸的甲醇溶液反应，制得相应的氢氯化物。熔点71℃[α]20365＝+439.7°(C＝0.69%于甲醇中)[α]20D＝+78.5°(C＝0.69%于甲醇中)方法B步骤Aα-环丙基苄胺(+)异构体和α-环丙基苄基(-)异构体。根据Org.Synth.Coll.VolII，P.70，AH，Blatt，J.Willey and Sons Inc.Edt.N.Y.，London.Sydney.Cipyright 1943所述方法，制备(E、Z)-(环丙基苯酮肟)由此所得混合物含76%E异构体和24%Z异构体。甲醇中重结晶几次，或根据下面所述方法于酸介质中异构化。把2g(E，Z)-(环丙基苯酮肟)溶于20ml无水乙醚中，并用气体氯化氢饱和。过滤所得沉淀物，加50ml 10% K2CO3水溶液。该固体用二氯甲烷提取。有机相用水洗，于无水硫酸镁上干燥，蒸发至干，得(E)-(环丙基苯酮肟)。纯化98%将溶于10ml无水二甲基甲酰胺中如此所得的1.61g肟，加到含276mg氢化物的10ml无水二甲基甲酰胺溶液中。室温搅1小时后，加0.75ml甲基碘，搅拌4小时后，将反应介质倾入冰上。用乙酸乙酯提取，干燥真空蒸发，硅胶柱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(40∶1V/V)混合物作洗脱剂，得(E)-(环丙基苯酮肟)甲基醚，向溶于5ml无水四氢呋喃的385mg降麻黄碱(-)异构体中，在-30℃，加8.6ml 1M甲硼烷-四氢呋喃复合物，由此将300mg(E)-(环丙基苯酮肟)甲基醚溶于3ml无水四氢呋喃中，回流2小时30分钟后，然后在0℃加10ml水和10ml 20%氢氧化钠，回流1小时30分钟。冷却后，用二氯甲烷提取，有机相干燥，蒸发至干，将残留物溶于过量甲醇，回流5小时，蒸发至干，在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和甲醇(96∶4V/V)混合物作洗脱剂。由此得α-环丙基苄胺(+)异构体，旋光纯度大于90%，收率40%根据上述所说方法，用降麻蒸碱(+)异构体作手性剂于还原(E)-(环丙基苯基酮肟)甲醚中，得到α-环丙基苄基(-)异构体步骤B和C用方法A步骤C和D所述的方法，得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(+)异构体和4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基]噻唑(-)异构体。 药物制剂实施例94含0.20mg剂量的4-(2，4-二氯苯基)-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]-5-甲基噻唑硫酸盐的硬明胶胶囊N-(2，4-二氯苯基)-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]-5-甲基噻唑硫酸盐 20mg玉米淀粉 15mg乳糖 25mg滑石粉 5mg每个编号3是硬明胶胶囊。权利要求1.通式Ⅰ化合物，它们可能的立体异构体以及它们与无机酸或有机酸的加成盐其中-R1表示式A1的基团或式A2的基团；(其中式X、Y和Z可相同或不同，各自表示氢原子、卤素原子、含1-5个碳原子的烷氧基团、含1-5个碳原子的烷基、羟基基团、氰基基团、硝基基团、三氟甲基基团或含7-9个碳原子的芳烷基基团)，-R2表示氢原子、卤原子、含1-5个碳原子的烷基基团、羟甲基基团或甲酰基基团，-R3表示含1-5个碳原子的烷基基团、含3-8个碳原子的环烷基基团、含2-6个碳原子的链烯基基团、含4-8个碳原子的环烷基基团或苯基基团，-R4表示氢原子、含1-5个碳原子的烷基基团、含3-6个碳原子的环烷基基团或含4-8个碳原子直链或支链的环烷基基团，-R5表示含1-5个碳原子的烷基基团、任意由含1-5个碳原子的烷基基团取代的3-8个碳原子的环烷基基团、含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基基团、含2-6个碳原子的链烯基或通式B的基团(其中式P等于0、1、2或3)，-R6表示苯基基团、吡啶基团、咪唑基团、吡咯基团、噻吩基团或呋喃基团(其中的基团可任意被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基团、含1-5个碳原子的烷基基团、羟基基团、氰基基团、硝基基团、三氟甲基基团、甲硫基基团或式B的基团所取代)，或者表示含3-8个碳原子任意由含1-5个碳原子的烷基基团所取代的环烷基基团。-m和n可相同或不同，各自表示0或1。2.根据权利要求1的化合物，它们的立体异构体以及它们与无机酸或有机酸的加成盐，其中-R1表示式A1基团，-R2表示卤原子或含1-5个碳原子的烷基基团，-R3表示含1-5个碳原子的烷基基团、含3-8个碳原子的环烷基基团、或含2-6个碳原子的链烯基基团，-R5表示含1-5个碳原子的烷基基团、含3-8个碳原子可任意被含1-5个碳原子的烷基取代的环烷基基团、或含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基，以及-R4、R6、m和n与权利要求1通式Ⅰ定义相同。3.根据权利要求1对应于通式ⅠA的式Ⅰ化合物，它们的立体异构体以及它们与无机酸或有机酸的加成盐。其中-Y及Z与通式Ⅰ定义相同，-R5表示1-5个碳原子的烷基基团、或含3-8个碳原子任意由含1-5个碳原子的烷基基团取代的环烷基基团、或含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基基团，-R6表示苯基基团或吡啶基团，(可任意被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基团、含1-5个碳原子的烷基基团、羟基基团、氰基基团、硝基基团、三氟甲基基团或甲硫基基团所取代)，任意由含1-5个碳原子烷基基团取代的咪唑基团，或者含3-8个碳原子可任意被1-5个碳原子基团取代的环烷基基团。4.根据权利要求1对应于通式Ⅰ的化合物为4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-环丙基(4-吡啶基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑及其与无机酸或有机酸的加成盐。5.根据权利要求1对应于通式Ⅰ的化合物为4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基｝噻唑及其与无机酸或有机酸的加成盐。6.根据权利要求1对应于通式Ⅰ的化合物为4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]噻唑及其与无机酸或有机酸的加成盐。7.根据权利要求1对应于通式Ⅰ的化合物为4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-｛N-[环戊基(环丙基)甲基]-N-丙氨基｝噻唑及其与无机酸或有机酸的加成盐。8.根据权利要求1对应于通式Ⅰ的化合物为4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-2-[N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基]噻唑及其与无机酸或有机酸的加成盐。9.制备根据权利要求1通式Ⅰ化合物的方法，为通式Ⅱ的α-卤代羰基衍生物其中R1的定义与根据权利要求1通式Ⅰ相同，R2′表示氢原子或含1-5个碳原子的烷基基团，而Hal表示卤素原子，或者与式Ⅲ的硫脲反应其中R3、R4、R5和n与根据权利要求1通式Ⅰ中定义相同，而R6′与根据权利要求1通式Ⅰ中R6定义相同，除了当R6含有对于活性N原子的功能基时，这时对应于R6的R6′表示基团其中所说的活性基团H原子被可在碱性介质中抗水解的保护基所取代。以形成通式Ⅰ′化合物其中-R1、R3、R4、R5、m及n与根据权利要求1通式Ⅰ中定义相同，-R2′与通式Ⅱ中定义相同，以及-R6′与通式Ⅲ中定义相同，或者与式ⅢA的硫脲反应其中R4、R5、m及n的定义与根据权利要求1通式Ⅰ中相同，而R6′与通式Ⅲ定义相同，以形成通式Ⅳ化合物其中R1、R4、R5、m及n与根据权利要求1通式Ⅰ的定义相同，R2′与通式Ⅱ定义相同，而R6′与通式Ⅲ定义相同，与式Ⅴ的卤化物反应Hal-R3(Ⅴ)其中Hal表示卤素原子，而R3与根据权利要求1通式Ⅰ定义相同，以形成通式Ⅰ′化合物，然后-其中R2′表示氢原子的式Ⅰ′化合物＊或者与卤素反应，形成R2表示卤原子的如权利要求1所述通式Ⅰ化合物，然后，当R2表示溴原子时，可与另一卤素反应形成R2代表这个卤素的通式Ⅰ化合物。＊或者与草酰氯反应，以制备其中R2为甲酰基团的如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，它可以再经过还原反应得到其中R2为羟甲基的如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，或者-通式Ⅰ′化合物，其中R6′表示对于活性N原子具有保护基的基团R6，使之进行酸水解，得到其中R6含伯胺或仲胺基团如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，而且，如果适合，如权利要求1所述通式Ⅰ化合物可接着分离成它们可能的立体异构体和/或用与无机酸或有机酸盐化形成相应的盐。10.权利要求1-8任意一项所述的通式Ⅰ化合物用于制备医药产品的用途，它可用于治疗需要调节促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)作用的疾病。11.药物组合物，含有权利要求1-8任意一个所述化合物作为活性组分，它以碱的形式或以与药学可接受的无机酸或有机酸形成的盐的形式存在，与药学上可接受的、无毒的、惰性载体结合或混合而成。12.通式Ⅳ化合物其中-R1、R4、m及n与权利要求1中通式Ⅰ定义相同，-R2′表示氢原子或含1-5个碳原子的烷基基团，-R5表示含1-5个碳原子的烷基，由含1-5个碳原子的烷基基团任意取代的含3-8个碳原子的环烷基、含4-8个碳原子直链或支链的环烷基烷基、或2-6个碳原子的链烯基基团或式B基团(其中式P等于1、2或3)，以及-R6′与权利要求1通式Ⅰ中R6定义相同，除非当R6含活性N原子的功能基时，对应于R6的R6′其中所说的活性基团氢被一在碱性介质中抗水解的基团所取代。全文摘要本发明涉及通式I化合物；它们可能的立体异构体及它们的加成盐，其中R文档编号C07D213/38GK1085898SQ93109438公开日1994年4月27日 申请日期1993年6月23日 优先权日1992年6月24日发明者G·考特曼切, C·高蒂尔, D·古利, P·罗根, G·瓦莱特, C·G·沃马思 申请人:艾尔夫·萨诺费