N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法

专利名称：N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法技术领域：本发明涉及一种N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法，它是带一个氮原子作为唯一杂环原子的N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法。背景技术：N-烃基取代-3-哌啶酮是有机合成关键中间体(SywAew、 2007,289-293;『O20060/0577)，在有机合成中特别是药物合成(『02卵507似O7;『(9 2卯5做7757;『O2卯507WP7; t/S2W5070W;说oorg. & Mec . CT ew. 2004， "，2115-2137;73,4667一 4678; /6zW2007， 15, 350 — 364;沾/J2007, 15, 6208 - 6226; z7>W2008, 116, 8447 — 8465;历oo尸g.& Md CAe附.2005， 75,4780 — 4785;沾W2008, 7& 188 — 193; / Med O e抓，1986,",740 — 747;沾/d 1988， 3/, 486 — 491)和天然产物全合成U J肌CAe附.2008, "0,7568-7569; T^ra/iec/ran丄饥1995,36,2235-2238)中应用广泛。目前，关于N-烃基取代-3—哌啶酮的合成报道很少，比较常用的方法如下式所示(中国医药工业杂志，2004，",385-388;i/e/. CW附.1954, 37， 178 — 184; /.爿w. C/ze附.Soc. 1953， 75, 3727 — 3730;丄J附.5bc.1949， 7/, 1680 - 1682; /. 1933， 5J， 1233 - 1241), R为不同的取代基，虽然该合成方法具有一定的通用性，但由于氮垸基化和Dieckmann缩合环化反应的收率一般较低，从而限制了该合成方法的应用。-<formula>formula see original document page 3</formula>另一条合成策略如下04"aCA柳.&""J1976，卯,884-888),该方法合成收率中等，但所用的原料较昂贵。<formula>formula see original document page 3</formula>其它文献报道的N-烃基取代-3-哌啶酮合成方法也仅适用于实验室小规模合成(￡wr.M^/. C/zew. 1981, 76， 163 — 169; Ooa"ca CZ em.爿cto 1991, 6《65 - 77;历oc/zew. c& 历op/y^/ca/ Cowwww. 1991, 779, 1368 — 1376; , C/zem. 尸ent/w Tram. / 1999, 2277 - 2280;丄Og. O e附.2007, 72, 2674 - 2677),不适用于工业化规模制备。发明内容本发明的目的旨在提供一种新的N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法，可以克服已有 技术的缺陷。以廉价易得的商品化原料环丙基甲基酮为原料，建立高效、简洁地合成N-烃基取代-3-哌啶酮6的通用方法。该合成方法操作简单、方便(无柱色谱分离，只经过 一次重结晶，两次减压蒸馏)，合成步骤少，条件温和，产物收率高(总收率为80%)， 纯度好，所得到的高纯度的产品可以保存较长时间，适用于工业化生产。本发明提供的N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法包括的反应步骤(在下文的陈述中， 特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示)o-Ri,o o aX = Cl、 Br、 I， R, = CH3、 CftCH2、 CH2CH2， R2 = CH3、 CH3CH2、 C6H5CH2、 4-CH30-C6H4CH2、 C6H5、 2-CH30-C6H4、 4-CH30-C6H4.具体步骤为步骤l:化合物2在卤化氢溶液中反应0.5 2小时，反应温度0 °C ~ 80 °C，优选是 20 °C~60°C,经过萃取、干燥、浓縮、用有机溶剂重结晶后得到化合物3。所述的卤化 氢优选自氯化氢、溴化氢、碘化氢，特别选自溴化氢、氯化氢。所述的有机溶剂为酯类、 醚类、醇类化合物，特别选自乙醚。化合物2与卤化氢的摩尔比为1:3~5。步骤2:化合物3在惰性有机溶剂中与醇或酯在酸或路易斯酸催化剂的作用下反应 15~30小时，反应温度50。C 110°C,优选70 °C ~ 100°C，经过萃取、干燥、浓縮后得 到化合物4。所述的惰性有机溶剂选自苯、甲苯。所述的醇可以为甲醇、乙醇、乙二醇， 特别选自乙二醇。所述的酯可以为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸 三乙酯，特别选自原甲酸三甲酯。所述的酸为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲 磺酸或者三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯，特别选自对甲苯磺酸。化合物3、醇或酯与 催化剂的摩尔比为1:5 ~ 7:0.05 ~ 0.2。步骤3:化合物4在惰性有机溶剂或者无溶剂状态下与伯胺在碱存在下反应0.5 ~2小时，反应温度50。C 110°C,优选70 °C ~ 100 °C,经过过滤、浓縮、减压蒸馏得到化合物5。所述的有机溶剂可以为C2 C4的脂肪醚类或脂环醚，特别选自乙醚或四氢呋喃。 卤代烃类选自d C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。特别地该反应可以选自 无溶剂状态条件下反应。所述的碱可以为胺类或者无机碱，特别选自苄胺，三乙胺或碳酸 钾。所述的伯胺可以为芳基伯胺、苄胺、烷基伯胺。特别选自CH3NH2、 CH3CH2NH2、 C6H5CH2NH2、 4-CH30-C6H4CH2NH2、 C6H5NH2、 2-CH30-C6H4NH2 、 4-CH30-C6H4NH2. 化合物4、伯胺与碱的摩尔比为l:3 6:3 ~ 5。步骤4:化合物5在无机酸的水溶液中反应10 ~ 20小时，反应温度70 °C ~ 140 °C,优 选90。C 120。C，经过中和、萃取、干燥、浓縮、减压蒸馏得到化合物6。所述的酸可 以为硫酸、盐酸、稀硝酸。特别选自盐酸。化合物5与无机酸摩尔比为1:10~15。本发明以廉价易得的化合物2(合成方法见文献7fe/ra/ze^w7, 1987, ￥3, 4609-4619)为原 料，简洁(总共4步)、高效(总收率为80.5%)、方便(无柱色谱分离，只经过一次重结 晶，二次减压蒸馏)合成得到N-烃基取代-3-哌啶酮6。合成步骤少，条件温和，产物收 率高(总收率为80%)，纯度好，所得到的高纯度的产品可以保存较长时间，适用于工业 化生产。 具体实施例方式以下再结合实施例对本发明作进一步说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范 围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 实施例1 1,5-二溴-2-戊酮7的合成在1 L烧瓶中加入110克化合物2和40%氢溴酸(340 mL)， 50 。C， 0.5小时，乙醚 萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得159克白色固体7，收率97%， 自乙醚中重结晶得到白色针状晶体，熔点29 ~ 30 。C. NMR (400 MHz， CDC13) S 2.15 -2.21 (2H, m), 2.88 (2H， t， /= 6.8 Hz)， 3.46 (2H, t, /= 6.4 Hz)， 3.9 (2H, s); /wz.实施例2 1,5-二溴-2-乙二醇縮戊酮8的合成Br 2Benzene, reflux 97%在2L烧瓶中加入83克化合物7和132克乙二醇，5.9克对甲苯磺酸，苯(1100mL)， 回流分水20小时。蒸去苯，用乙醚萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干溶 剂得无色液体95克，收率97%. NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.96 — 2.02 (4H, m)， 3.37 (2H, s), 3.43 (2H, t, /= 6.0 Hz), 3.98 _ 4.09 (4H， m)ppw.实施例3 N-苄基-3-乙二醇縮哌啶酮9的合成在500mL烧瓶中加入98克化合物8和187克苄胺，80。C加热l小时。乙醚稀释。 过滤后，固体为苄胺的氢溴酸盐，加以回收。滤液先常压蒸出溶剂，再水泵减压蒸除苄胺， 然后油泵减压，5~6Pa时收集120。C馏分。得无色液体74克，收率94%.NMR(400 MHz, CDC13) S 1.60 (2H, t， 《/= 6.8 Hz), 1.70—1.76 (2H, m), 2.37 (2H, s), 2.40 (2H， t, /= 5.2 Hz), 3.60 (2H, s), 3.87-3.97 (4H, m)， 7.31 (5H, br)/ / 附.实施例4 N-苄基-3-哌啶酮10的合成在2 L烧瓶中加入42克化合物9和1 M盐酸(1500 mL)，回流15小时。冷至室温 后用碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂 得浅黄色液体，-20。C左右时变成固体。减压蒸馏，60Pa时收集110。C的馏分得产物31 克，收率91%. 'HNMR(400 MHz, CDC13)S 1.91 —1.97 (2H, m), 2.36 (2H, t, 7= 6.8 Hz), 2.64 (2H, t， J= 5.6 Hz)， 3.00 (2H, s), 3.58 (2H, s)， 7.31 (5H, br)Bn 9权利要求1、一种N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于它包括的步骤X＝Cl、Br、I，R1＝CH3、CH3CH2、CH2CH2，R2＝CH3、CH3CH2、C6H5CH2、4-CH3O-C6H4CH2、C6H5、2-CH3O-C6H4、4-CH3O-C6H4.具体步骤为1)化合物2在卤化氢溶液中反应0.5～2小时，反应温度0℃～80℃，经过萃取、干燥、浓缩、用有机溶剂重结晶后得到化合物3；2)化合物3在惰性有机溶剂中与醇或酯在酸或路易斯酸催化剂的作用下反应15～30小时，反应温度50℃～110℃，经过萃取、干燥、浓缩后得到化合物4；3)化合物4在惰性有机溶剂或者无溶剂状态下与伯胺在碱存在下反应0.5～2小时，反应温度50℃～110℃，经过过滤、浓缩、减压蒸馏得到化合物5；4)化合物5在无机酸的水溶液中反应10～20小时，反应温度70℃～140℃，经过中和、萃取、干燥、浓缩、减压蒸馏得到化合物6。2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤1)所述的卤化氢选自氯化氢、 溴化氢、碘化氢；所述的有机溶剂为乙醚；化合物2与卤化氢的摩尔比为1:3~5。3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的卤化氢是溴化氢。4、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤2)所述的有机溶剂选自苯、甲 苯；所述的醇为甲醇、乙醇、乙二醇；所述的酯为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三 乙酯、原乙酸三乙酯；所述的酸为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者三氟 化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯；化合物3、醇或酯与催化剂的摩尔比为l:5 7:0.05 ~0.2。5、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的醇为乙二醇。6、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤3)所述的有机溶剂为乙醚或四 氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷；所述的碱选自苄胺，三乙胺或碳酸钾；所述的伯胺选自 CH3NH2、 CH3CH2NH2、 C6H5CH2NH2、 4-CH30-C6H4CH2NH2、 C6H5NH2、 2-CH30-C6H4NH2、 4-CH30-C6H4NH2;化合物4、伯胺和碱的摩尔比为1:3 ~ 6:3 ~ 5。7、 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述的伯胺为苄胺。8、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤4)所述的酸为硫酸、盐酸、稀 硝酸；化合物5与无机酸摩尔比为1:10~15。9、 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的酸为盐酸。全文摘要本发明涉及一种N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法。该方法包括溴甲基环丙基酮开环，用适当保护基保护酮羰基，再与N-取代伯胺反应，脱保护，直接制备得到N-烃基取代-3-哌啶酮。该合成方法操作简单、方便(无柱色谱分离，只经过一次重结晶，两次减压蒸馏)，合成步骤少，条件温和，产物收率高(总收率为80％)，纯度好，所得到的高纯度的产品可以保存较长时间，适用于工业化生产。文档编号C07D211/00GK101638378SQ20091006943公开日2010年2月3日 申请日期2009年6月25日 优先权日2009年6月25日发明者曾会应, 李卫东, 陈贵才 申请人:浙江汇能动物药品有限公司