1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物及其制备方法

专利名称：1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物及其制备方法技术领域：本发明涉及一系列新型单芳酰基哌嗪，具体是l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物及其制备方法。单芳酰基哌嗪类化合物是一类重要的精细化工产品，在医药合成和农药合成中有着广泛 的应用，特别是在合成治疗高血压疾病的药物中是一种重要中间体。含有酰基结构单元的哌 嗪衍生物具有降压活性，并且在抗生素青霉烯的合成中，单芳酰基哌嗪可作为合成青霉烯类 化合物的侧链。本发明涉及苯环上含有不同取代基团的l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物及其制备方法，广 泛应用与医药、农药及其他精细化学品的合成。本发明的目的在于合成一种l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物，为药物合成、农药合成提供 更多的原料。本发明的技术方案为l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物，该化合物的结构由下式表示其中R为卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。上述1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物为以下化合物l-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(2-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-甲氧基)苯基 丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-溴)苯基丙烯酰基]哌嗪、1-[3-(4-硝基)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-氯)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-羟基)苯基丙烯酰基]哌嗪或 1-[3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰基]哌嗪。上述l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤反应器中，加入无水哌嗪，再加入冰醋酸作为溶剂，按照摩尔比为哌嗪酰氯冰醋酸 =1 2: 1: 16的配比滴加酰氯，滴加完毕后，将反应液在25-10(TC下反应l-3小时，停止反 应后，在混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH值至12，待反应液 冷却至室温后，抽滤，然后将滤液用氯仿萃取，萃取液再用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04 干燥过夜，旋蒸除去溶剂得到粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶后，再在65'C下烘干得到1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物。其中所述酰氯为3-[(2-甲基)苯萄丙烯酰氯、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(2-甲氧基) 苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲氧基沐基]丙烯酰氯、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-氯)苯基]丙烯背景技术：发明内容酰氯、3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯或3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯。 上面所述的重结晶中所用的溶剂为乙酸乙酯。 本发明的有益效果为1，合成了 l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物，为药物合成、农药合成提供更多的原料。 2，制备过程简单易操作，后处理中用乙酸乙酯重结晶代替当前报道中所用的苯-石油醚重结晶，避免了使用毒性较大的苯的使用，且重结晶之后的产率与当前报道中所用的苯-石油醚重结晶的产率相当。具体实施例方式本发明中涉及的酰氯，其合成方法己经在专利"3-苯丙烯酰氯衍生物及其制备方法"(专 利申请号200810153554.x)中公开，步骤如下将羧酸和N， N-二甲基甲酰胺(DMF，作为催化剂)加入到反应器中，甲苯为溶剂，再加入氯化亚砜，加入物质的摩尔比为羧酸DMF:甲苯氯化亚砜=1: 0.01: 15: 1~2，在25 10(TC下反应1~3小时后经真空旋蒸和油泵减压蒸馏得到酰氯。其中所述羧酸为3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸、3-[(2-甲氧萄苯萄 丙烯酸、3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸、3-[(4-氯)苯基]丙烯酸、3-[(4-溴)苯基]丙烯酸、3-[(4-硝基) 苯基]丙烯酸、3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酸。实例l: l-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入冰醋酸(0.8mol， 48.00ml)作为 溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸后，缓慢滴加3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯9.0345g(0.05mo1)，然 后在35'C下搅拌反应1小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用 NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除 去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗 品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65。C下烘干，得产品8.63g，产率为75.1%。(取代基R为 4-甲基)产物的表征参数为mp:100-106。C.111 NMR(CDC13):5 7.45-7.21(m，4H，Ph),7.69(d，lH， CH-Ph)，6,81(d,lH，CH-C=O),3.76(d,4H,N-CH7),3.04(d,4H,NH-CHA2.38(s,3H,-CHQ,2.0(s，NH)实例2: 1-[3-(4-甲萄苯基丙烯酰萄哌嗪将反应时间改为2.5小时，反应温度改为25'C其他反应过程同实例1，得到产品9.63g， 产率为83.7%。实例3: l-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪将无水哌嗪的量改为0.08mol，反应时间为2.5小时，反应温度为50°C，其他反应过程同 实例l，得到产品6.37g，产率为55.4°/。. 实例4: l-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪将无水哌嗪的量改为0.08mol，反应时间为3小时，反应温度为7(TC，其他反应过程同 实例l，得到产品5.76g，产率为50.P/。。实例5: l-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪将无水哌嗪的量改为O.lmol，反应时间为3小时，反应温度为IO(TC，其他反应过程同实例1，得到产品5.11 g，产率为44.4%。实例6: l-[3-(2-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1, 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯9.0345g(0.05mo1),然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65。C下烘干，得到产品9.59g，产率为83.4%。(取代基R为2-甲基)实例7: l-[3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1, 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯9.8345g(0.05mo1)，然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65。C下烘干，得到产品10.14g，产率为82.4%。(取代基R为2-甲氧基)实例8: l-[3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1, 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯9.8345g(0.05mo1)，然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65。C下烘干，得到产品10.07 g，产率为81.9%。(取代基R为4-甲氧基)产物的表征参数为mp:138-144。C.111 NMR(CDC13):S 7.42-7.15(m,4H，Ph)，7.69(d，lH，￡H-Ph),6.81(d，lH,CH-C=O)，3.69(d，3H，CH3O-)，2.94(d,4H，N-CH2),2.37(d,4H,NH-￡H2)，2.0(s，NH).IR(KBr)v(cm—)3442， 2935， 2836, 1645， 1602， 1513， 1420， 1442,1375， 824实例9: l-[3-(4-羟基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1, 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯9.1305g(0.05mo1)，然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色5粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65t;下烘干，得到产品9.42g，产率为81.2%。(取代基R为4-羟基)实例10: l-[3-(4-氯)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1， 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯10.0555g(0.05mo1)，然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65。C下烘干，得到产品10.18g，产率为80.9%。(取代基R为4-氯)产物的表征参数为:mp:78 84。C」H NMR(CDC13): S7.49-7.33(m,4H,Ph)， 7.65(d,lH ,CH-Ph),6.85(d，lH,CH-C=0), 3.96(d,4H,N-CH2)， 3.2(d,4H,NH-進)，2.0(s,NH)。 IR(KBr) v(cm"): 3443，2921， 2856， 1650， 1609， 1494， 1435， 819实例ll: 1-[3-(4-溴)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1， 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯12.2795g(0.05mo1)，然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65'C下烘干，得到产品11.76g，产率为79.7%。(取代基R为4-溴)实例12: l-[3-(4-硝基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1， 48.00ml)冰醋酸作为溶剂，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯10.6305g(0.05mo1),然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65。C下烘干，得到产品10.61g，产率为81.1%。(取代基R为4-硝基)实例13: l-[3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰基]哌嗪在三口瓶中，加入5.1684g(0.06mol)的无水哌嗪，再加入(0.8mo1, 48.00ml)冰醋酸作为溶齐IJ，待哌嗪完全溶于冰醋酸中后，缓慢滴加3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯10.4345g(0.05mo1)，然后在25'C下搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH至12。待反应液冷却至室温后，双酰化产物悬浮在溶液中，抽滤将其除去。萃取液用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04干燥过夜。旋蒸除去溶剂，得到稠状黄色粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，再在65'C下烘干，得到产品10.66g，产率为82.6%。(取代基R为4-乙酰基)。权利要求1，一种1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物，其特征为该化合物的结构由下式表示其中R为卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。2，如权利要求1所述的l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物，其特征为该衍生物为1-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(2-甲基)苯基]丙烯酰基哌嗪、l-[3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰基] 哌嗪、l-[3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-溴)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-硝基)苯基 丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-氯)苯基丙烯酰基]哌嗪、l-[3-(4-羟基)苯基丙烯酰基]哌嗪或1-[3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰基]哌嗪。3，如权利要求1所述l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物的制备方法，其特征为包括以下步骤反应器中，加入无水哌嗪，再加入冰醋酸作为溶剂，按照摩尔比为哌嗪酰氯冰醋酸=1 2: 1: 16的配比滴加酰氯，滴加完毕后，将反应液在25-10(TC下反应1-3小时，停止反 应后，在混合物中先加入水使其变为澄清液体，再用NaOH溶液调节PH值至12，待反应液 冷却至室温后，抽滤，然后将滤液用氯仿萃取，萃取液再用蒸馏水洗2-3次，加入无水MgS04 干燥过夜，旋蒸除去溶剂得到粗品，粗品经重结晶后，再在65'C下烘干得到l-(3-苯基丙烯酰 基)哌嗪衍生物。其中所述酰氯为3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(2-甲氧基) 苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲氧萄苯基]丙烯酰氯、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-氯)苯基]丙烯 酰氯、3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯或3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯。4，如权利要求1所述l-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物的制备方法，其特征为所述的重结 晶中所用的溶剂为乙酸乙酯。全文摘要本发明涉及一系列新型单芳酰基哌嗪，具体是1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物及其制备方法。该化合物的结构由上式表示。其中R为卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。其制备方法，包括以下步骤反应器中，加入无水哌嗪，再加入冰醋酸作为溶剂，按照摩尔比为哌嗪∶酰氯∶冰醋酸＝1～2∶1∶16的配比滴加酰氯，在25-100℃下反应1-3小时，待反应液冷却至室温后，抽滤、萃取、干燥、旋蒸，经重结晶后，烘干产品。本发明的1-(3-苯基丙烯酰基)哌嗪衍生物，为药物合成、农药合成提供更多的原料。文档编号C07D295/192GK101591311SQ20091006948公开日2009年12月2日 申请日期2009年6月30日 优先权日2009年6月30日发明者静 杨, 甘泉瑛, 章文军, 磊 郭 申请人:河北工业大学