环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体的制作方法

专利名称：环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体的制作方法环黄芪醇-6-0- β -D葡萄糖苷一水合物及其晶体技术领域本发明属于医药技术领域，涉及环黄芪醇-6-0-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶 体，以及环黄芪醇-6-0-β -D葡萄糖苷一水合物及其晶体的制备方法和药物组合物。背景技术：环黄芪醇类三萜皂苷成分是常用中药黄芪(Astragalus membranaceus Beg.)中 的主要生物活性成分，其具有调节免疫、强心、抗心脑缺血损伤、保肝、抗炎、抗病毒以及改 善肾脏、胰岛损伤等诸多药理作用。Isao Kitagawa等于1983年首次报道(Chem. Pharm. Bull. 319(2),698-708,1983) 了环黄芪醇6_0_ β-D-葡萄糖苷(英文简称CMG)的结构(见 以下结构式)，它是在黄芪甲苷结构研究过程中得到的副产物。国际发明专利申请PCT/ US2004/020277和中国发明专利申请CN1809364A中公开了以温和酸水解黄芪甲苷制备CMG 的方法。权利要求1.环黄芪醇-6-0-β 3-D葡萄糖苷一水合物，其具有以下式(I)所示的结构2.环黄芪醇-6-0-β-D葡萄糖苷一水合物晶体，该晶体的晶胞参数为α=90°，β = 90° , y = 90°，a = 6. 5214(13) A’b = 16. 524(3) A,c = 33. 098(7) Α,空间群为 P2(l)。3.根据权利要求2所述的晶体，其特征在于，所述晶体为正交晶系，晶胞体积为V= 3566. 6 (12) A3,晶胞内分子数Z = 4。4.根据权利要求2或3所述的晶体，其特征在于，所述晶体的密度为1.249mg/m3,晶体 大小为 0. 24X0. 04X0. 04mm。5.根据权利要求2-4中任一项所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角 表示的X-射线粉末衍射图谱在约5. 24、约5. 88、约9. 52、约10. 58、约11. 84、约13. 68、约 14. 28、约 14. 66、约 15. 02、约 15. 38、约 15. 60、约 15. 92、约 16. 16、约 16. 50、约 16. 80、约 17. 12和约17. 96有衍射峰。6.根据权利要求2-5中任一项所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角 表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。7.环黄芪醇-6-0-β-D葡萄糖苷一水合物晶体，其使用Cu-Ka辐射，以2Θ角表示的 X-射线粉末衍射图谱在约3. 88、约4. 96、约6. 04、约7. 86、约8. 10、约9. 46、约10. 42、约 11. 82、约 12. 20、约 12. 94、约 13. 62、约 13. 96、约 14. 64、约 15. 58、约 16. 22、约 17. 12、约 17. 60和约17. 92有衍射峰。8.根据权利要求7所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射 线粉末衍射图谱如图4所示。9.环黄芪醇-6-0-β-D葡萄糖苷一水合物晶体，其使用Cu-Ka辐射，以2Θ角表示的 X-射线粉末衍射图谱在约5. 02、约8. 42、约8. 90、约12. 04、约14. 24、约15. 18、约15. 96、 约16. 64、约17. 16和约17. 64有衍射峰。10.根据权利要求9所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射 线粉末衍射图谱如图5所示。11.根据权利要求2至6中任一项所述的晶体的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将环黄芪醇6-0-β -D-葡萄糖苷粗品溶解于Cy脂肪醇或其水溶液中；(2)在搅拌下，向溶液加入乙酸乙酯至溶液中Cy脂肪醇与乙酸乙酯的体积比为 1 5-30，优选为1 6-20，室温或4-10°C下析晶，过滤；(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120°C下常压或真空干燥4-72小时。12.根据权利要求7或8所述的晶体的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将环黄芪醇6-0-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于Cy脂肪醇或其水溶液中；(2)在搅拌下，向溶液加水至溶液中含5-50%体积，优选为5-30%体积的CV4脂肪醇， 室温或4-10°C下析晶，过滤；(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120°C下常压或真空干燥4-48小时。13.根据权利要求9或10所述的晶体的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将环黄芪醇6-0-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于溶剂中，该溶剂选自甲醇、无水乙醇、 丙酮和乙腈中的一种或多种；(2)室温下静置溶液，析晶，过滤；(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120°C下常压或真空干燥4-48小时。14.根据权利要求10或11所述的制备方法，所述Cy脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、 丙二醇和正丁醇中的一种或多种；所述CV4脂肪醇水溶液的醇浓度为60-100%体积，优选 为70-100%体积。15.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据权利要求1所述的环黄芪醇 6-0-β-D-葡萄糖苷一水合物和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料选自稀释 剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂中的一种或多种。16.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据权利要求2至9中任一项所述的 环黄芪醇6-0-β -D-葡萄糖苷一水合物晶体和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的 辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂中的一种或多种。17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口 服制剂、液体口服制剂、注射剂、膜剂或气雾剂形式，其中所述固体口服剂制剂优选为普通 片剂、分散片、缓控释片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸或散剂；所述液体口服制剂优选为口服液 或乳剂；所述注射剂优选为小水针、输液或冻干粉针剂。全文摘要本发明提供了环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体，以及环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其结晶的制备方法和药物组合物。本发明经研究发现，所制得含有结晶水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷水合物为白色结晶性粉末，能稳定地存在，便于储藏、运输以及药物制剂的制备。含结晶水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷更易溶解于水和醇系溶剂，而且具有良好的室温储藏稳定性和较低的吸湿性，便于制备直接溶解和吸收的制剂。文档编号C07J53/00GK102030799SQ20091007060公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月27日 优先权日2009年9月27日发明者付晓丽, 刘鹏, 夏广萍, 赵娜夏, 韩英梅 申请人:天津药物研究院