4-杂环基取代的二氢吡啶的制作方法

专利名称：4-杂环基取代的二氢吡啶的制作方法技术领域：本发明涉及通式(Ⅰ)4-杂环基取代的二氢吡啶及其盐 式中 R1和R2相同或不同，代表具3-8个碳原子的环烷基，或代表具不超过8个碳原子且可被下述基团取代的直链或支链烷基具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、氰基、具3-8个碳原子的环烷基或具6-10个碳原子且可被相同或不同的卤素或氰基取代基或者具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代不超过3次的芳氧基; A代表硫原子或-C＝N-基团;以及 R3代表氢，卤素，三氟甲基或氰基。 优先选用本发明化合物的生理上可接受的盐。 生理上可接受的盐一般是本发明化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，或者与下述有机羧酸或磺酸形成的盐如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。 本发明化合物存在立体异构形式，或者表现为像和镜像(对映体)，或者表现为非像和镜像(非对映体)。本发明既涉及对映体，也涉及外消旋形式以及非对映体混合物。外消旋形式也象非对映体一样，可用已知方法拆分成立体异构单一的成分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，Mc Graw Hill，1962)。 优选式中取代基为下述含义的通式(Ⅰ)化合物及其盐 R1和R2相同或不同，代表环丙基、环戊基、环己基或环庚基，或代表具不超过6个碳原子且可被下述取代基取代的直链或支链烷基具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、氰基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或可被相同或不同的氟或氰基取代基或者各具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代不超过3次的苯氧基; A代表硫原子或-C＝N-基团;以及 R3代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。 特别优选的通式(Ⅰ)化合物是式中取代基为下述含义的通式(Ⅰ)化合物及其盐 R1和R2相同或不同，代表环戊基、环己基或环庚基，或代表具不超过4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被以下基团取代甲氧基、氰基、环戊基、环己基或环庚基; A代表硫原子或-C＝N-基团;以及 R3代表氢、氯、三氟甲基或氰基。 最优选的化合物如下 4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯; 4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-3-基)吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-3-基)吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-2-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; 4-(4-氰基-吡啶-2-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; 4-(6-氰基-吡啶-2-基)-，1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环己基甲基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环己基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环庚基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯; (+)-4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，6-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯; (-)-4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，6-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯。 此外，还发现了本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于 [A]在惰性溶剂中并在碱存在下，必要时在酸存在下，首先使通式(Ⅱ)醛与通式(Ⅲ)乙酰乙酸酯反应，必要时分离亚苄基化合物，然后将产物与通式(Ⅳ)3-氨基巴豆酸酯反应;所述通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的结构如下 式中R1、R2、R3和A的定义同上; 或者 [B]在碱存在下，使通式(Ⅴ)化合物与适宜的醇反应，必要时用活性酸衍生物;通过利用通式(Ⅴ)化合物的对映异构纯的衍生物制得相应的通式(Ⅰ)的对映体;所述通式(Ⅴ)化合物的结构如下 式中R3和R2的定义同上。 本发明方法可用以下反应路线举例说明 方法[A]适用的溶剂是在该反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂，最好包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈，或者酰胺类如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或者乙酸，或者卤代烃类如二氯甲烷、四氯化碳，或者烃类如苯或甲苯。也可以使用上述溶剂的混合物。优先选用异丙醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。 除醇类外，上述溶剂均适用于方法[B]。 适宜的碱一般是碱金属氢化物或碱金属醇盐如氢化钠或叔丁醇钾，或者环胺类如哌啶、二甲氨基吡啶，或者C1-C4烷基胺类如三乙胺。根据具体的反应步骤，优选的碱是哌啶、二甲氨基吡啶、吡啶、氢化钠和叔丁醇钾。 在方法[A]中，适宜的酸是有机C1-C3羧酸如乙酸或丙酸。优选乙酸。 在实施本发明方法时，参与反应的物质可按任何所需的比率使用，但一般使用摩尔量的反应剂。 反应温度可以在相当宽的范围内变动。一般来讲，反应在+10℃-+150℃范围内进行，+20℃-+100℃为佳，在相应的溶剂的沸点进行最好。 反应可以在常压下进行，但也可以在加压或减压(例如0.5-3巴)条件下进行。一般来讲，反应在常压下进行。 某些反应步骤在保护性气体气氛下进行。 为使羧酸活化，适宜的试剂是常规试剂，例如无机卤化物如亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷，或者羰基二咪唑、碳化二亚胺如环己基碳化二亚胺或1-环己基-3-[2-(N-甲基吗啉代)乙基]碳化二亚胺对甲苯磺酸盐或者N-羟基苯邻二甲酰亚胺或者N-羟基苯并三唑。 用下述方法来制备对映纯的异构体例如通过用常规方法拆分式中R2或R3代表旋光的酯基团的通式(Ⅰ)化合物的非对映体混合物，然后，或者直接进行酯交换，或者先制备手性羧酸然后再通过酯化制备对映纯的二氢吡啶。 适宜作手性酯基团的酯基团是所有对映纯的醇酯，例如下述醇的酯苯乙醇、乳酸、乳酸酯，扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇类、糖衍生物、羟基氨基乙酸衍生物和许多其它的对映纯的醇类。 一般来讲，非对映体或者用分级结晶法、柱层析法或者用克雷格拆分法(Craig partion)拆分。通常须决定哪一种方法最佳;有时将各方法结合起来使用也是适宜的。用结晶法或克雷格拆分法拆分、或者将两方法结合起来是最适宜的。 对映异构纯的化合物也可以通过将外消旋的酯在手性相上进行层析来获得。 通式(Ⅱ)化合物是本身已知的，或可按公知方法制备。 通式(Ⅲ)乙酰乙酸衍生物是已知的，或可按公知方法制备。 通式(Ⅳ)氨基巴豆酸衍生物是已知的，或可按公知方法制备。 通式(Ⅴ)化合物是新的，可按下述方法制备按方法[A]项下所述，首先用通式(Ⅲ)乙酰乙酸酯处理通式(Ⅱ)化合物，然后用通式(Ⅵ)化合物处理，并用上述碱之一、最好是用氢氧化钠或叔丁醇钾处理得到的二氢吡啶氰基乙酯;所述通式(Ⅵ)化合物的结构如下 上述制备方法仅用于说明。通式(Ⅰ)化合物的制备并不限于这些方法，而这些方法的任何改良同样可应用于本发明化合物的制备。 本发明化合物显示出出人意料的有用的药理活性谱。 本发明化合物是对中枢神经系统的L型钙通道具有选择性的钙通道配体。例如通过比较对大鼠的脑和心脏中的DHP结合位点的结合亲和力可以看出该选择性。 正如本发明化合物在典型的学习和记忆模型中对大鼠的增强能力的作用，它们对学习和记忆能力起积极的作用。所述典型的学习和记忆模型包括例如水迷宫、摩瑞斯(Morris)迷宫、被动回避(passive avoidance)和在自动的斯金娜箱示范(automated Skinner boxes demonstrates)中的记忆试验。根据它们在按照波索尔特(Porsolt)的大鼠游泳试验中证实的活性，它们具有抗抑郁的能力。 结合测定 对大鼠脑或心脏中的PN-200-110结合位点的结合亲和力按下述文献方法来测定Rampe D.R.，Mutledge，Janis R.A.，Triggle D.J.Can.Journ.Physiol.Pharmacvl.65，(1987)1452。 水迷宫 开始时将老的Wistar大鼠(24个月)置于装有冷水(14-15℃)的塑料盒(120×50×40cm)的起点处并用垂直的隔板隔开。为到达能使这些动物从水中逃出的阶梯，它们必须游泳绕过这些隔板。记录找到出口所需的时间以及在该寻找路途中所犯错误的次数。在这种情况下，错误被定义为游向死胡同或游过假设的正方形的界限而在与出口相反的方向进入该盒。 这些大鼠在没找到出口前一直呆在迷宫中，但最长300秒钟。然后将它们取出，擦干并置红光下暖身。然后把它们送回鼠笼。 在典型的实验中，用预试验测定动物数目相等的两组(安慰剂组，试验物质组，各n＝15)。然后这些动物经受6次试验，每天2次，在实验开始前30分钟，将试验物质或安慰剂口服给药。与安慰剂相比，试验物质增强学习和记忆作用的测定结果是减少了到达迷宫出口的时间，减少了错误次数并且增加了最终找到出口的动物的数目。 按照波索尔特的大鼠游泳试验 在预试验期间，将年轻的大鼠置装有17cm高的25℃水的玻璃圆筒(40cm高，直径为20cm)中。在水中呆20分钟后，将这些动物取出并置灯下暖身30分钟。在该预试验中，所有的大鼠都试图从该筒中出去，直到约15分钟后它们才不动了(“放弃行为”)。24小时后，实验阶段开始像前一天一样将大鼠置于玻璃圆筒内，但这次仅为5分钟。记录在这5分钟的时间里大鼠保持不动的时间。在这种情况下大鼠被认为是不动的，即在水中立式漂游，仅进行最小的运动以保持其头部露出水面。在实验阶段开始前23、5和1小时(预试验后1、19、23小时)，经口服给安慰剂或试验物质(0.25、0.5、1、5、10mg/Kg;每组n＝6)三次。与安慰剂相比，试验物质的抗抑郁作用以减少不动期的时间的方式表现出来。 作为这些化合物的药理作用的结果，它们可用于制备治疗中枢性变性疾病(central degenerative disorders)的药物，所述中枢性变性疾病为例如存在于痴呆(多梗塞性痴呆(multiinfarct dementia)MID、原发性变性痴呆(primary degenerative dementia)PDD、早衰性阿耳茨海默氏病、HIV痴呆及其它类型的痴呆)，帕金森氏病或肌萎缩的侧索硬化中的疾病。 此外，这些活性化合物适宜于治疗老年性大脑功能障碍、器质性脑综合症(organic brain syndrome)(OBS)及与年令相关的记忆力减退(age-assoiiated memory impairment)(AAMI)。 它们可用于预防和控制大脑循环障碍如大脑局部缺血、中风的后遗症和珠网膜下出血后遗症，并可用于治疗脑外伤。 它们适于治疗抑郁症。 应用范围还包括治疗偏头痛、神经病、癖嗜病症及戒断症状。 本发明也包括药用制剂，所述药用制剂除含有惰性、无毒、药学上适宜的辅助剂和赋形剂外，还含有一种或一种以上通式(Ⅰ)化合物;或者该药用制剂由一种或一种以上式(Ⅰ)活性化合物所组成。本发明还包括这些制剂的生产方法。 式(Ⅰ)活性化合物在这些制剂中的浓度应为该混合物总重量的0.1-99.5%，0.5-95%为佳。 除式(Ⅰ)活性化合物外，该药用制剂也可以含其它的药用活性化合物。 上述药用制剂可按常规方式用公知方法如用赋形剂或辅助剂来制备。 业已证明，式(Ⅰ)活性化合物每24小时的总用量一般约在0.01-100mg/Kg体重范围内较为有利，约1mg-50mg/Kg体重更好;必要时，采取若干单剂形式给药，以取得所需的结果。 但偏离上述剂量有时可能更有利，这取决于待治患者的种类和体重、病症的性质和严重程度、剂型及给药方式以及给药的时间和间隔。 除非另有说明，所给出的各Rf值均用硅胶薄层(铝箔，硅胶60F254，E.Merck)层析法测定。物质斑点在UV光下目视观察和/或用浓度为1%的高锰酸钾溶液喷雾显色。 闪层析在硅胶60(0.040-0.064mm，E.Merck)上进行，用溶剂梯度洗脱开始用纯的非极性溶剂混合物组分，掺入极性洗脱剂组分并增高含量直至将所需的产物洗脱出来(TLC监测)。 制备实施例 实施例1 4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶二羧酸3-(2-甲氧基乙基)·5-(2-氰基乙基)酯 使14.7g(100mmol)2-氯噻吩-3-醛、16.0g(100mmol)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和15.4g(100mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯在150ml异丙醇中反应，得23.1g(54%)标题化合物，m.p.112-114℃。该化合物将作为粗产物进一步反应。 进一步的反应 将22.9g(54mmol)得自实施例1的化合物溶于229ml 1，2-二甲氧基乙烷中，于室温用30分钟滴加72ml 1N氢氧化钠溶液并在室温下将反应溶液搅拌18小时。然后滴加72ml 1N盐酸，此后再加入85ml水。于是缓慢析晶开始。将该混合物冷却至15℃，再在该温度下保持2小时。吸滤出结晶，得9.6g(48%)4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸2-甲基乙基-酯，m.p.157-159℃(分解)。将母液浓缩至原体积的一半后又获得8.5g结晶，其m.p.为150-157℃。 实施例2 4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯 A)、 将7.3g(50mmol)2-氯噻吩-3-醛溶于75ml含有7.2g(50mmol)乙酰乙酸异丙酯的异丙醇中，加入0.35ml(3.5mmol)哌啶和0.20ml(3.5mmol)乙酸的异丙醇(6ml)溶液。将混合物加热至40℃2小时，然后加入8.0g(50mmol)3-氨基巴豆酸2-甲氧基乙酯并将该混合物于40℃再搅拌8小时。冷却后，将这批料搅拌至400ml水和200ml甲苯的混合物中。水相再用100ml甲苯提取。合并的有机相用0.1N盐酸和1%碳酸氢钠溶液各100ml洗涤，再用水洗涤2次，每次100ml，用硫酸钠干燥。经浓缩至约75ml、过滤、再浓缩、用石油醚沉淀并重新过滤后得到的粗产物部分用硅胶层析(乙酸乙酯/环己烷1∶1洗脱)纯化并从乙酸乙酯/环己烷中结晶析出，得8.5g(41%)目标化合物，m.p.125-126℃。从母液中又得到2.7g(13%)相同熔点的结晶。 B) 将5.6g(15mmol)4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸2-甲氧基乙基-酯在50ml无水四氢呋喃中加热至50℃，加入2.7g(16.5mmol)羰基二咪唑的无水四氢呋喃(35ml)溶液并将该混合物搅拌约1小时直至二氧化碳全部逸出。然后在常压下蒸除100ml溶剂，同时加入100ml异丙醇，结果，沸点达到82℃。然后将混合物在沸点再保持24小时[用薄层层析(展开剂为环己烷/乙酸乙酯30∶70)检查转换]。作为后处理，将混合物加至400ml 5%氯化钠溶液、33ml 1N盐酸和200ml甲苯的混合物中，分出水相并用甲苯再提取一次。合并的有机相用0.1N盐酸和碳酸氢钠溶液各100ml洗涤，再用水洗涤2次，每次100ml。用硫酸钠干燥并浓缩至约50ml。加入100ml石油醚后沉淀析出的粗产物用硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化并从环己烷/乙酸乙酯中结晶析出，这样便得到3.9g(63%)熔点为123-124℃的目标化合物。 按类似于实施例2的方法制得表1中所示的化合物 表1 续表1 权利要求1、通式(Ⅰ)4-杂环基取代的二氢吡啶及其盐式中R1和R2相同或不同，代表具3-8个碳原子的环烷基，或代表具不超过8个碳原子且可被下述基团取代的直链或支链烷基具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、氰基、具3-8个碳原子的环烷基或具6-10个碳原子且可被相同或不同的卤素或氰基取代基或者具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代不超过3次的芳氧基；A代表硫原子或-C=N-基团；以及R3代表氢、卤素、三氟甲基或氰基。2、按照权利要求1的4-杂环基取代的二氢吡啶及其盐，其中R1和R2相同或不同，代表环丙基、环戊基、环己基或环庚基，或代表具不超过6个碳原子且可被下述取代基取代的直链或支链烷基具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、氰基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或可被相同或不同的氟或氰基取代基或者各具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代不超过3次的苯氧基;A代表硫原子或-C＝N-基团;以及R3代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。3、按照权利要求1的4-杂环基取代的二氢吡啶及其盐，其中R1和R2相同或不同，代表环戊基、环己基或环庚基，或代表具不超过4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被以下基团取代甲氧基、氰基、环戊基、环己基或环庚基;A代表硫原子或-C＝N-基团;以及R3代表氢、氯、三氟甲基或氰基。4、下列4-杂环基取代的二氢吡啶4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯;4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-3-基)吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-3-基)吡啶-3，5-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(噻吩-2-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;4-(4-氰基-吡啶-2-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;4-(6-氰基-吡啶-2-基)-，1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环己基甲基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环己基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环庚基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)吡啶-3，5-二羧酸环戊基·2-甲氧基乙基酯;(+)-4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，6-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯;(-)-4-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，6-二羧酸异丙基·2-甲氧基乙基酯。5、按照权利要求1-4的4-杂环基取代的二氢吡啶在治疗中的用途。6、按照权利要求1-4的4-杂环基取代的二氢吡啶的制备方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中并在碱存在下，必要时在酸存在下，首先使通式(Ⅱ)醛与通式(Ⅲ)乙酰乙酸酯反应，必要时分离亚苄基化合物，然后将产物与通式(Ⅳ)3-氨基巴豆酸酯反应;所述通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的结构如下式中R1、R2、R3和A的定义同上;或者[B]在碱存在下，使通式(Ⅴ)化合物与适宜的醇反应，必要时用活性酸衍生物;通过利用通式(Ⅴ)化合物的对映异构纯的衍生物制得相应的通式(Ⅰ)的对映体;所述通式(Ⅴ)化合物的结构如下式中R3和R2的定义同上。7、含至少一种权利要求1-4的4-杂环基取代的二氢吡啶的药物。8、按照权利要求7的用于治疗大脑病症的药物。9、权利要求7的药物的生产方法，其特征在于将4-杂环基取代的二氢吡啶制成适宜的给药形式，必要时助以适宜的辅助剂和赋形剂。10、4-杂环基取代的二氢吡啶在药物生产中的用途。全文摘要通过适当的醛与β-酮酯和氨基巴豆酸酯反应或者通过将4-杂环基取代的二氢吡啶羧酸酯化来制备4-杂环基取代的二氢吡啶。该4-杂环基取代的二氢吡啶可用在药物、具体来讲是治疗中枢神经系统的药物中。文档编号C07D401/04GK1094403SQ9311412公开日1994年11月2日 申请日期1993年10月30日 优先权日1992年10月30日发明者B·杨格, W·哈特韦格, H·迈耶, R·索赫卢普, 高瞻, B·施米特, M·迪容格, T·舒尔曼 申请人:拜尔公司