细霉素衍生物的制作方法

专利名称：细霉素衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及对哺乳动物的消化道收缩运动有促进作用，可用作消化道收缩运动促进剂的红霉素衍生物。消化道运动促进剂，从其作用来看可分为直接的乙酰胆碱激动药(aclatonium napadisilate)、间接的乙酰胆碱激动药(cisapride)、多巴胺截止药(domperidone)及鸦片制剂激动药(马来酸曲美布汀)四大类，它们作为对由于消化道运动的功能异常，特别是运动低下所引起的消化道不适等消化器官症状的治疗药而广泛应用。然而，这些药剂都伴随有因多巴胺截止作用而引起的垂体外路症状和乳汁分泌亢进等副作用。而且，由于这些药剂促进的消化道运动方式，和自然产生的生理过程从上部消化道传递到下部消化道的运动不相同，因此常常伴有腹泻、呕吐等副作用。另一方面，作为刺激消化道收缩运动的消化道激素、已知有motilin，然而从天然提取及化学合成的motilin的供给不能得到满足，大量提供是困难的。而且，motilin是由22个氨基酸构成的肽，因此作为口服制剂开发是很困难的。近年来，发现红霉素及其衍生物具有强的消化道收缩促进活性，把作为其衍生物之一的EM-523用作消化道运动促进剂正在开发中(特开昭60-218321号，特开昭61-87625号，特开昭63-99016号，特开昭63-99092号及The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol.251.No.2.PP 07-712，1989)。然而，EM-523在酸中不稳定，预计经口服用时，会因胃酸的分解作用而减弱。因此，本发明者们为了发现抗酸性并且可口服的红霉素衍生物进行了努力的研究，经反复研究的结果，发现以前文献未记载过的下述新型红霉素衍生物就具有这种性质和作用，并基于这些发现完成了本发明。本发明化合物用下述通式(Ⅰ)表示。 (式中，R1表示氢原子或酰基;R2和R3可以相同或不同，代表氢原子，羟基，酰氧基或一起成为＝O;R4表示氢原子或低级烷基;R5表示低级烷基;Y表示-NR6R7或-N+R8R9R10X-。其中R6和R7可相同或不同，表示氢原子，酰基，可具有取代基的低级烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的低级链烯基或者可具有取代基的低级炔基;R8，R9和R10可相同或不同，表示氢原子，可具有取代基的低级烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的低级链烯基或者可具有取代基的低级炔基;X表示阴离子)。在本发明中，作为酰基，可列举甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，三甲基乙酰基，苯酰基，乙氧甲酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等;作为酰氧基，可列举甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，三甲基乙酰氧基，苯酰氧基，乙氧甲酰氧基，叔丁氧羰氧基，苄氧羰氧基等;作为低级烷基，可列举碳原子数为1-6的烷基，优选为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等;作为环烷基，可列举碳原子数为3-8的环烷基，优选环丁基、环戊基、环己基等;作为低级链烯基，可列举碳原子数为2-6的链烯基，优选为乙烯基，烯丙基，正丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基等;作为低级炔基，可列举碳原子数为2-6的炔基，优选为乙炔基，丙炔基，丁炔基等;作为可具有取代基的低级烷基，环烷基，低级链烯基或低级炔基中的取代基，可列举羟基，氨基，卤原子，硝基，烷氧基，巯基，甲酰基等;作为阴离子，可列举氯离子，溴离子，碘离子，羧酸根离子，磺酸根离子。此外，作为形成盐的酸，可列举氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸等无机酸以及乙酸，草酸，马来酸，富马酸，甲磺酸等有机酸。本发明化合物(1)，是在碱存在下使化合物(Ⅱ)与惰性溶剂中的烷化剂反应，然后根据需要，脱除保护基和进行烷基化而制得。作为用于该烷基化反应的烷基化剂，可列举烷基卤化物和烷基磺酸盐等。作为碱，例如可用氢化钠，烷氧基钠，烷氧基钾，烷基锂，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等金属碱和三乙胺，三甲胺等胺类。作为惰性溶剂，可使用甲醇，乙醇，丙醇，氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等。 (式中，R1，R2，R3，R4和Y的定义与上述相同。)此外，本发明化合物(1)还可以应用实施例中记载的具体方法制得。本发明化合物(1)，从下述试验例可清楚地看出，与EM-523不同，它不仅在酸性条件下活性没有降低，而且口服时显示出强的消化道运动促进作用，因而特别是作为口服剂，作为哺乳动物消化道的收缩运动促进剂是极有效的。以下，关于本发明化合物的制备，根据实施例进一步详细说明，但本发明并不受这些实施例的限制。实施例1(1)将N，2′-0-双(苯氧羰基)-脱(N-甲基)红霉素A(化合物1)38.7g溶于100ml乙酸中，室温下搅拌1小时。减压下浓缩，向残渣中加氯仿300ml，按照用水100ml两次，饱和碳酸氢钠水溶液100ml，水100ml的顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。获得N，2′-0-双(苄氧羰基)-脱(N-甲基)-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物2)的白色粉末37.9g(收率99%)。化合物1用文献记载的方法合成(E.H.Flynn.H，W.Murphy，R.E.McMahon，Journal of the American Chemical Society 77 3104(1955)。 (2)将37.9g化合物2和4-二甲基氨基吡啶38.0g溶于200ml二氯乙烷中，冰冷却下将28ml苄酯基氯在90分钟内滴加完。5小时后再于冰冷却下添加9.0g雀-二甲基氨基吡啶和7.0ml苄酯基氯，让其缓慢回到室温，同时搅拌18小时。在反应液中，添加300ml二氯甲烷，按照1N盐酸200ml两次，水200ml，饱和碳酸氢钠水溶液200ml，水200ml的顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶1∶0.1)提纯，获得N，2′-0，4″-0-三(苄氧羰基)-脱(N-甲基)-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物3)的白色粉末36.6g(收率83%)。 (3)将27.7g化合物3溶解于110ml的二甲基甲酰胺中，氮气流中，冰冷却下添加2.47g氢化钠(60%油性)，经10分钟搅拌后，加15ml苄基溴使之反应2小时。放入饱和碳酸氢钠水溶液500ml中，用500ml乙醚萃取2次，用200ml水将萃取液洗涤2次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯(4∶1))提纯，获得N，2′-0，4″-0-三(苄氧羰基)-脱(N-甲基)-11-0-苄基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物4)的白色粉末12.4g(收率41%)。 (4)将12.4g化合物4溶解在50ml的二甲基甲酰胺中，氮气流中、冰冷却下添加2.10g(60%油性)氢化钠，经15分钟搅拌后，加6.5ml甲基碘。水冷却下使之反应2小时，室温下反应2小时后，放入300ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用200ml乙醚萃取2次。用200ml水将萃取液洗涤2次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯(4∶1))提纯，获得N，2′-0，4″-0-三(苄氧羰基)-脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物5)的白色粉末6.74g(收率53%)。 (5)将6.74g化合物5溶解于120ml甲醇中，添加10%钯碳582mg进行催化还原。3小时后，滤去催化剂，在减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶4∶0.1))提纯，获得脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物6)的白色粉末4.07g(收率90%)。 实施例2将304mg的脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物6)溶解于10ml甲醇中，添加10%钯碳109mg，三氟乙酸34μl进行催化还原。12小时后，滤除催化剂，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水)(100∶4∶0.1))提纯，获得脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物7)的白色粉末212mg(收率78%)。 实施例3(1)将982mg化合物6溶解于10ml的甲醇中，然后加0.5ml的35%甲醛水溶液和233mg氰基硼氢化钠，于室温搅拌90分钟。然后将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液50ml中，滤取生成的白色沉淀并用水洗涤，干燥后用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶4∶0.1))提纯。获得11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物8)的白色粉末764mg(收率76%)。 (2)将597mg化合物8溶解于10ml甲醇中，添加10%钯碳217mg，三氟乙酸60μl进行催化还原。24小时后，滤除催化剂，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶3∶0.1))提纯，获得12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物9)的白色粉末292mg(收率55%)。 实施例4(1)将1.04g化合物6溶解于20ml甲醇中，添加3.4ml二异丙基乙胺，1.0ml乙基碘，于室温搅拌4天。减压下蒸去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶2∶0.1))提纯，获得N-甲基-脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物10)的白色粉末573mg(收率53%)。 (2)将427mg化合物10溶解于10ml甲醇中，添加10%钯碳115mg、三氟乙酸54μl进行催化还原。24小时后，滤除催化剂，减压下蒸去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶3∶0.1))提纯，获得N-乙基-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物11)的白色粉末280mg(收率73%)。 实施例5(1)将1.03g化合物6溶解于20ml甲醇中，添加2.2ml二异丙基乙胺、2.5ml的异丙基碘，于50℃搅拌。反应开始后1天和4天后，追加二异丙基乙胺2.2ml，异丙基碘2.5ml。经6天反应后，减压下蒸去溶剂，添加氯仿50ml，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液50ml，水50ml洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶2∶0.1))提纯，获得N-异丙基-脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物12)的白色粉末872mg(收率80%)。 (2)将657mg化合物12溶解于15ml甲醇中，添加10%钯碳404mg、三氟乙酸0.1ml进行催化还原。24小时后，滤除催化剂，减压下蒸去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(100∶3∶0.1))提纯，获得N-异丙基-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物13)的白色粉末396mg(收率67%)。 实施例6(1)将130mg的脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物6)溶解于3ml甲醇中，添加环戊醇0.061ml、氰基硼氢化钠24mg，于室温搅拌23小时。减压下蒸去溶剂，加水，然后用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇(250∶1))提纯，获得N-环戊基-脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物14)的白色粉末120mg(收率85%)。(2)将120mg的化合物14溶解于5ml甲醇中，添加10%钯碳24mg、三氟乙酸0.026ml进行催化还原。滤除催化剂、减压下蒸去溶剂在所得的残渣中添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后、减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(150∶1∶0.1))提纯，获得N-环戊基-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物15)的白色粉末53mg(收率49%)。 实施例7(1)将130mg的脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物6)溶解于3ml甲醇中，添加二异丙基乙胺0.28ml、正丙基碘0.64ml后于50℃搅拌22小时。减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇(300∶1))提纯N-丙基-脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物16)的白色粉末110mg(收率81%)。(2)将110mg的化合物16溶解于5ml甲醇中，添加10%钯碳22mg、三氟乙酸0.025ml进行催化还原。滤除催化剂，减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(150∶1∶0.1))提纯，获得N-丙基-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇的白色粉末38mg 实施例8(1)将230mg的脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物6)溶解于4ml甲醇中，添加二异丙基乙胺0.50ml、2-溴乙醇1.43g，于50℃搅拌14小时。减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加二氯甲烷，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓胺水(75∶1∶0.1))提纯，获得N-(2-羟乙基)-脱(N-甲基)-11-0-苄基-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物18)的白色粉末189mg(收率78%)。(2)将190mg化合物18溶解于5ml甲醇中，添加10%钯碳30mg、三氟乙酸0.043ml进行催化还原。滤除催化剂，减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(150∶1∶0.1))提纯，获得N-(2-羟乙基)-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物19)的白色粉末50mg(收率30%)。 实施例9将120mg的脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物7)溶解于3ml甲醇中，添加碳酸氢钠28mg、烯丙基溴0.035ml后于40℃搅拌15小时。减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇(300∶1))提纯，获得N-烯丙基-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物20)的白色粉末19mg(收率15%)。 实施例10(1)将100mg的脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物7)溶解于3ml乙腈中，添加35%甲醛水溶液0.18g、氰基硼氢化钠26mg后于室温下搅拌2小时。减压下蒸去溶剂，加水后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(150∶1∶0.1))提纯，获得12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物21)的白色粉末110mg。(2)将120mg的化合物21溶解于3ml氯仿中，添加炔丙基溴0.095ml后于室温搅拌11小时。减压下蒸去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-浓氨水(10∶1∶0.1))提纯，获得12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇炔丙基溴(化合物22)的白色粉末30mg(收率23%)。 实施例11(1)将45mg的脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物6)溶解于2ml乙腈中，添加二异丙基乙胺0∶11ml、N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺510mg后于50℃搅拌25小时。减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)提纯，获得N-(2-(N-邻苯二甲酰亚胺)乙基)-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6.9-半酮缩醇(化合物23)的白色粉末20mg(收率36%)。(2)将20mg的N-(2-(N-邻苯二甲酰亚胺)乙基)-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物23)溶解于2ml甲醇中，添加40%甲胺的甲醇溶液0.5ml后室温搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，在所得的残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇-浓氨水(150∶1∶0.1))提纯，获得N-(2-氨乙基)-脱(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脱水红霉素A6，9-半酮缩醇(化合物24)的白色粉末13mg(收率80%)。 在上述实施例中实际制得的化合物中，关于化合物6、7、9、11和13，将它们的NMR谱数据，MS谱数据及旋光度示于表1;关于化合物15、17、19、20、22和24，将它们的NMR谱数据，MS谱数据及旋光度示于表2。 试验例1motilin receptor结合试验按以下方法进行[V.Bormans等，Regul Peptides，15，143(1986)]，从杀死的兔子掏出十二指肠，由肌肉层剥离粘膜后，在Tris溶液(pH7.4)中均质化制得蛋白液。将125I示踪motilin(由大塚ァッャイ研购人)25PM和蛋白液在25℃培养120分钟后，用γ计数器测定蛋白中的放射性。将没有任何添加时的放射性和添加大超量的motilin(1×10-7M)时的放射性之差规定为特异的结合。检样的效力是用在特异的结合减少到50%时的药剂浓度IC50(M)来表示。药剂溶解在DMSO溶液中，添加到蛋白液中(最终DMSO浓度为1%)。此外，作为研究抗酸性的实验，是将药物溶解在盐酸溶液(pH2.5)中，室温下放置120分钟后，添加到蛋白液中以供实验。其结果是，作为DMSO溶液的IC50(M)，相对于EM-523 3×10-9，化合物13为8×10-9，这两个检样的活性相同。作为盐酸溶液，EM-523的IC50(M)等于3×10-7，与DMSO溶液相比，其活性降至100分之一，但化合物13的IC50(M)是2×108，与DMSO溶液几乎没有差别。由此可证明，化合物13被酸分解比EM-523要困难。表3IC50(M)DMSO溶液 HCl溶液EM-523 3×10-93×10-7化合物13 8×10-92×108试验例2消化道收缩运动的测定按以下方法进行[伊藤渐、日本平滑筋学会杂志，13.33(1976)]。将体重约10kg的ビ-グル犬在预先全身麻醉下剖腹，可在胃前庭部、十二指肠及空肠的浆膜面上测定各自轮状肌收缩的方向，将力传感器(force transducer)缓慢接触。此外，为了将药物直接投与到胃内，将医药用硅软管留置在胃中，力传感器的导线和硅软管从背部引出，固定在皮肤上，手术后的狗在实验用单独的笼中饲养，每天投一次饲料。力传感器的原理是，一旦与其接触的部分消化道收缩，力传感器上出现弯曲变形，将与该力成比例的波形记录在笔绘示波器上，由于力传感器引出的导线接在示波器上，因此可直接记录收缩波形。消化道的收缩运动，从其波形图来看可分成进食后时期和空腹时期两个阶段。实验是从手术2周后开始，作为空腹期，是在胃中不产生空腹期收缩的休止期时进行。也就是引入留置在胃内的硅软管，经过约10秒后将试料直接注入胃内。药剂预先溶解在乙醇中后用生理食盐水稀释，将总量规定为3ml。为了定量地表示消化道收缩运动促进效果，将胃中运动呈静止状态时的基线和收缩波形之间的面积规定为MOtOr Index(MI)，用作为胃运动量的指标(Inatomi等，J.Pharmacol，Exp，Ther，251，707(1989)]。MI是将来自与胃接触的力传感器的信号输入到计算机中计算而得。空腹期自然产生的空腹期传播性收缩的胃运动量，如果用此方法算得的MI表示，则MI＝100～200。因此，为表示MI＝150，将必须的药剂投与量定为MI150，作为药剂的消化道运动促进效果的指标。通过胃内投与，EM-523和化合物13各自都显示消化道运动促进作用，各自的MI150分别为14.6μg/kg和2μg/kg。化合物13在胃内投与时显示其消化道运动促进作用比EM-523强6倍左右。具有消化道运动促进作用的本发明红霉素衍生物，从对酸的稳定性来看，明显优于EM-523这类以前公知的红霉素衍生物。本发明的红霉素衍生物与在酸中不稳定的以前的红霉素衍生物不同，因胃酸分解的程度极低，因此，即使口服也显示出很强的消化道运动促进作用。权利要求1.通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐(式中，R1表示氢原子或酰基；R2和R3可以相同或不同，代表氢原子，羟基，酰氧基或一起成为=0；R4表示氢原子或低级烷基；R5表示低级烷基；Y表示-NR6R7或-N+R8R9R10X-。其中R6和R7可相同或不同，表示氢原子，酰基，可具有取代基的低级烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的低级链烯基或者可具有取代基的低级炔基；R8，R9和R10可相同或不同，表示氢原子，可具有取代基的低级烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的低级链烯基或者可具有取代基的低级炔基；X表示阴离子)。全文摘要本发明公开了一种通式(1)表示的化合物或其盐，所述化合物及其盐显示出优良的消化道运动促进作用，同时与公知的红霉素衍生物相比较，因胃酸分解的程度显著降低，因而可以口服。文档编号C07H17/08GK1091431SQ93114359公开日1994年8月31日 申请日期1993年11月4日 优先权日1992年11月4日发明者古贺弘, 都筑康一 申请人:中外制药株式会社