5-[(咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯并呋喃衍生物的制作方法

专利名称：5-[(咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯并呋喃衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及苯并呋喃衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物。按照本发明的第一个方面，所提供的化合物选自N-[2-[3-氯-5-[(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺，3-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醇，N-[2-[3-氯-5-[[2-乙基-5-[2-(羟丙基)]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺，3-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醇，N-[2-[3-氯-5-[[5-[2-(羟丙基)]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺，或其生理上可接受的盐或溶剂化物(如水合物)。本发明化合物生理学上可接受的酸加成盐可用无机或有机酸制得。该盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或三氟乙酸盐。这些化合物也可与合适的碱形成盐。该盐的实例有碱金属(如钠或钾)盐、碱土金属(如钙或镁)盐、铵或取代铵(如二甲基铵、三乙基铵、2-羟乙基二甲基铵、哌嗪鎓、N，N-二甲基哌嗪鎓、四乙基铵、哌啶鎓、乙二铵和胆碱)盐。值得注意的是，对于药物方面的应用，上面所指的盐应该是生理上可接受的，但是其它盐也可用于例如制备本发明化合物及其生理上可接受的盐。按照本发明的第二个方面，我们提供了应用于治疗学的本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防高血压(如由口服避孕药引起的原发性、恶性或抵抗性的主动脉缩狭或肾血管疾病)和肺动脉高血压。本发明化合物也可用于治疗或预防充血性心力衰竭、急慢性心力衰竭、主动脉或心功能不全、后壁心肌梗塞、肾功能不全或肾衰竭(如由糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病或肾危象引起)、蛋白尿、Bartter氏综合征、继发性高胆固醇症、Reynaud氏综合征、脑血管功能不全、外周血管疾病、糖尿病性视网膜病、青光眼、动脉粥样化形成以及用于改善血管的顺应性。它们也用于治疗识别紊乱如痴呆(即Alzheimer氏病)和其它中枢神经系统紊乱，如焦虑、精神分裂症、抑郁和酒精或药物(如可卡因)依赖。按本发明进一步的一个方面，我们提供了用作治疗前述疾病(尤其是高血压)的本发明化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。按本发明的另一个方面，我们提供了本发明化合物或其生理学上的可接受的盐或溶剂化物，这些化合物用于生产治疗前述疾病(尤其是高血压)的治疗剂。按本发明进一步的一个方面，我们提供了治疗前述疾病(特别是高血压)的方法，此方法包括给需要该治疗的病人施用有效量的本发明化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。值得注意的是，本发明化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物可与一种或多种其它治疗剂如利尿剂和/或不同的抗高血压剂如β-阻断剂、钙通道阻断剂或血管紧张素转化酶抑制剂结合使用是有利的。可以理解这种结合治疗构成了本发明进一步的一个方面。值得进一步注意的是，这里所说的治疗可扩展到对已确定的综合症的预防、治疗和缓解。本发明化合物可作为原始化学药品给药，但优选将活性成份制成药物制剂给药。本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物可以任何方便的方式配制给药，本发明也包括了药物组合物，该组合物至少含有一种适用于人和兽医的本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。该组合物可以与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合，按常规方式使用。载体必须是“可以接受的”，即它可以与制剂的其它组份相容，并对其接受者不产生毒害。因此，本发明化合物配制成口服、口腔给药、肠胃外或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入给药的形式。优选口服给药。用于口服给药的片剂和胶浆剂可含有常规的赋形剂如粘接剂，如淀粉或聚乙烯吡咯烷酮胶浆;填充剂，如乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉;润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂酸;崩解剂，如马铃薯淀粉、croscarmellose sodium或羟基乙酸淀粉钠;或润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按本领域的已知方法包衣。口服液体制剂是如水性或油性悬浊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者是在使用之前与水或其它合适的赋形剂配制使用的干产品的形式。该液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素;乳化剂，如脱水山梨醇单油酸酯;非水赋形剂(可包括食用油)，如丙二醇、乙醇;和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。化合物或其盐或酯也可以制成栓剂，如含有常规的栓剂主剂如可可酯或其它甘油酯，对于口腔给药，组合物可采用按常规方法配制的片剂或锭剂。值得注意的是，片剂和胶囊剂都可以制成持续释放剂型，这样可以在一段时间内受控制地连续释放本发明化合物。本发明化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以配制用于单次快速静脉注射或连续输注的非肠道给药，并可存在于单位剂型的安瓿中，或存在于含有添加防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采用在油性或水性赋形剂中的栓剂、溶液剂或乳剂形式，并可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成份可以是粉剂形式，在使用之前与合适的赋形剂如无菌无热原的水配制。对于吸入给药，本发明化合物可以以气雾喷雾剂的形式从使用了合适推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它合适气体的加压填充器或喷雾器中方便地给药。在加压气雾剂中，剂量单位可以通过安装能释放计量剂量的阀来决定。此外，对于吸入或吹入给药，本发明化合物可采用干粉组合物形式，例如化合物与适当粉末主剂如乳糖或淀粉粉末混合。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于如明胶胶囊或药筒中，或存在于起泡填充器中，从起泡填充器中粉末可以借助于吸气器或吹入器给药。本发明药物制剂也可以含有其它活性成份如抗微生物剂或防腐剂。值得注意的是，治疗所需的本发明化合物的剂量有很大变化，它不仅取决于所选择的具体化合物，而且取决于给药途径，治疗疾病的性质以及患者的年龄和状况，剂量最终由医生或兽医来决定。然而当组合物含单位剂量时通常每个单位优选含5mg至500mg，更有利地，如果化合物口服给药，服用25mg至400mg活性化合物。成年人治疗所用的日剂量优选5mg至3g，最优选25mg至1g，它可以每日给药1至4次，优选1或2次。本发明化合物可按下述的许多方法来制备。因此，按照本发明进一步的一个方面，提供了制备本发明化合物的方法(A)，包括将式(1)化合物 (其中R1是乙基，而R2是甲基)，与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯在合适的溶剂如卤代烃例如二氯甲烷或氯仿中，在碱如三乙胺的存在下反应。在另一个方法(B)中，本发明化合物可以由式(Ⅱ)化合物 (其中R1是乙基或丙基，而R3是C1-4烷基)通过用还原剂如硼氢化钠或氢化锂铝在合适的溶剂如醇(如甲醇或叔丁醇)或醚(如四氢呋喃)中在任何合适的温度至回流下还原(将-CO2R3基转变成-CH2OH)来制备，或通过用Grignard试剂如溴化甲基镁在惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)中甲基化(将-CO2R3基转化成-C(CH3)2OH)来制备。甲基化反应通过用如氯化铵溶液水解来完成。反应可以在-78℃至溶剂的回流温度下方便地进行。式(Ⅱ)的中间体化合物可以由相应的胺按制备(A)的方法通过三氟甲磺酰胺(triflamide)的形成来制备。相应的胺可以按类似于下面所述的那些方法来制备。式(Ⅰ)的中间体的制备可以通过将式(Ⅲ)化合物 (其中L是离去基团，如卤素原子例如氯、溴或碘，或烷基磺酰氧基或芳磺酰氧基例如甲磺酰氧基或对甲磺酰氧基，并且A是保护的氨基，例如用叔丁氧羰基(t-BOC)保护基形成的氨基甲酸酯形式)用合适的式(Ⅳ)的咪唑并吡啶化合物 (其中R1是乙基而R2是甲基)烷基化，然后将胺基脱保护来制备。烷基化反应优选在碱性条件下进行，例如在氢化钠，碳酸钾或甲醇钠的存在下。反应可在溶剂如乙腈或醚如四氢呋喃或二噁烷，酮如丁酮或甲基异丁基酮，或取代酰胺如二甲基甲酰胺中在0℃至溶剂的回流温度下进行。胺基的脱保护可使用本领域的已知方法来进行，如使用三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中方便地在室温下进行酸催化水解。此外，式(Ⅰ)的中间体化合物可通过使用标准的还原条件，如在金属催化剂如在支持物如碳上的钯或其氧化物的存在下，在溶剂如醚(如四氢呋喃)中并方便地在室温及压力下，将相应的硝基化合物还原来制备。式(Ⅲ)化合物可以由式(Ⅴ)化合物 通过使用本领域中已知的将苯并呋喃环5-位上的甲基转化为-CH2L基(其中L如上定义)的合适试剂来制备。因此，例如当L卤原子时，使用N-氯代酰胺、次氯酸叔丁酯或N-溴代琥珀酰亚胺将式(Ⅴ)化合物转化成式(Ⅲ)化合物。侧链的卤化可以由光催化，因此反应可以用合适的人造光源并优选在游离基引发剂如偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰的存在下照射。式(Ⅴ)化合物可以通过使用如二苯基磷酰基叠氮化物在碱如三乙胺的存在下在溶剂如醇(如叔丁醇)中将式(Ⅵ)化合物进行Curtius重排来制备。 式(Ⅵ)化合物可以由相应的脱氯化合物经两步反应来制备。首先，将2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸用氯化剂如N-氯代琥珀酰亚胺处理得到式(Ⅶ)中间体。 然后在催化剂如二氮杂双环[4，5，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下将式(Ⅶ)的氯代内酯重排得到式(Ⅵ)化合物。式(Ⅳ)中间体可以按照欧洲专利说明书No.0400974-A(1990年11月5日公开)中描述的方法制备。下列实施例说明了本发明。温度是℃，“干燥”是指用硫酸镁干燥，薄层层析(t.l.c)在硅胶上进行，柱层析在硅胶(除非另有说明，用Merck 9385)上进行，使用下列的一个溶剂系统A-乙醚∶己烷、B-乙醚∶石油醚、C-二氯甲烷∶乙醇∶氨、D-二氯甲烷∶乙醚、E-乙酸乙酯∶乙酸、F-乙酸乙酯∶己烷、G-二氯甲烷∶甲醇、H-二氯甲烷∶己烷、I-甲醇∶乙酸乙酯或J-乙酸乙酯∶己烷∶乙酸。使用下列简写THF-四氢呋喃、DME-二甲氧基乙烷、DMF-二甲基甲酰胺。中间体15-甲基苯并呋喃-2-硼酸将正丁基锂(1.7M，35.16ml)滴加到搅拌着的TMEDA(9.58ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，并使温度一直保持在-60℃以下。将溶液在45分钟内温热至-10℃并在该温度下搅拌30分钟。在温热下形成沉淀。将悬浮液冷却并加入硼酸三异丙基酯(43ml)，同时保持温度在-60℃以下。将溶液逐渐热至室温，之后用2N HCl(70ml)中此反应，将混合物用乙醚萃取(3×50ml)并将合并的有机萃取液用2N HCl(4×30ml)、水(2×30ml)洗涤并干燥然后蒸发，得到橙色固体状标题化合物(12.75g)。T.L.C 系统A(1∶1)，Rf0.3。中间体22-(5-甲基-2-苯并呋喃)苄腈在回流及氮气氛下将中间体1(20g)加到搅拌着的2-溴苄腈(10.34g)和四(三苯基膦)钯(0)(1.5g)的DMF(200ml)和8%NaHCO3(50ml)溶液中。进一步加入催化剂(1.5g)并将反应持续过夜。将反应物冷至室温并用乙醚(200ml)稀释。分出有机层，用水(3×100ml)洗涤并干燥。过滤并蒸发得到白色固体，将其用层析法纯化，用系统A(1∶9)洗脱得到白色固体状标题化合物(10.58g)。T.L.C系统A(1∶9)，Rf0.45。中间体2也可通过另一个两步反应来制备a)2-羟基-5-甲基苯甲醛在氮气氛下将在无水THF(100ml)中的对甲苯酚(100g)滴加到机械搅拌的，新制备的溴化乙基镁[镁(25.0g)和溴乙烷(75ml)]的THF(500ml)溶液中，滴加的速度为保持有缓慢的回流(约30分钟)。30分钟后，先加入甲苯(1.2L)，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(125ml)和多聚甲醛(70g)。然后将混合物加热回流16小时。将混合物通过蒸馏浓缩，然后加入盐酸水溶液(2M，600ml)。加入水(600ml)并将混合物通过“hyf lo”过滤。分出有机相，干燥过滤并真空浓缩，得到褐色油状物。将该油状物进行蒸汽蒸馏，并将产品用乙醚(1L)从蒸馏物中萃取出来。将有机萃取液干燥，过滤并真空蒸发得到浅黄色浆状物，将其冷至-10℃，用乙醚(预冷至-78℃，100ml)研制，快速过滤并用乙醚(预冷至-78℃)洗涤得到无色针状标题化合物(131.4g)。T.L.C系统A(1∶5)，Rf0.5。b)2-(5-甲基-2-苯并呋喃)苄腈在机械搅拌及氮气下，将步骤(a)产物(130g)的无水DMF(400ml)溶液滴加到甲醇钠(56.2g)的乙醇(400ml)溶液中。20分钟后，滴加2-(溴甲基)苄腈(182.2g)的无水DMF(400ml)溶液。然后将混合物加热至75℃维持30分钟。将溶液冷却1小时。加入甲醇钠(56.2g)在无水DMF(100ml)中的浆液并将混合物加热回流1.5小时。将混合物真空浓缩，然后倒入冰水中。收集固体，然后用甲醇研制得到棕色固体状标题化合物(中间体2)(149.4g)。T.L.C系统A(1∶9)，Rf0.4。中间体32-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸在氮气氛下将中间体2(10.0g)悬浮在甘油中并加热至120℃。分批加入固体氢氧化钾(12.0g)并将反应混合物加热至170℃。3小时后将混合物冷却并倒入水(200ml)中。在搅拌下向溶液中滴加2M盐酸(100ml)，过滤分离得黄色固体并真空干燥得到标题化合物(12.05g)。T.L.C己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.43。中间体4(±)-3-氯-5-甲基螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-(3′H)-异苯并呋喃]-3′-酮。将中间体3(11.95g)溶解在1，4-二噁烷(300ml)中并加入水(4ml)。将混合物放置在氮气氛下。向搅拌的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(7.67g)，然后将其热回流1.5小时。将混合物冷至室温，用乙酸乙酯(300ml)稀释并用盐水洗涤(3×300ml)。真空浓缩有机相得到固体(20.2g)，将其用甲醇(350ml)研制并过滤得到白色固体状标题化合物(7.22g)。T.L.C系统F(1∶3)，Rf0.49。中间体52-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体4(7.135g)悬浮在甲苯(250ml)中并在5分钟内慢慢加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(4.58g)。将悬浮液热至45℃并搅拌3小时。然后将溶液加热回流1小时。将反应混合物冷却，用甲苯(500ml)稀释并与盐酸(250ml)和盐水(250ml)振摇。将有机层干燥并真空浓缩得到黄色固体状标题化合物(6.78g)。T.L.C己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.50。中间体6[2-[3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。将二苯基磷酰基叠氮化物(41.5ml)滴加到搅拌着的中间体5(46.8g)、三乙胺(23.55ml)和叔丁醇(30ml)的1，4-二恶烷(1400ml)溶液中。氮气氛下将反应混合物加热回流过夜，之后冷却并真空浓缩得到褐色残余物(126g)。通过柱层析纯化得到白色固体状标题化合物(40.34g)。T.L.C系统A(1∶20)，Rf0.29。中间体7[2-[5-(溴甲基)-3-氯-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。将过氧化苯甲酰(1.4g)加入到搅拌着的中间体6(40.3g)和N-溴代琥珀酰亚胺(22.05g)的四氯化碳(650ml)溶液中。将悬浮液加热回流2小时，使用光源(250瓦)并将混合物进一步加热回流5小时。将混合物冷却，用二氯甲烷(900ml)稀释，用水洗涤(3×600ml)，干燥并真空浓缩得到固体状标题化合物(54g)。T.L.C系统A(2∶3)Rf＝0.75。中间体82-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酸将过氧化氢(30%(W/W)水溶液，14ml)滴加到搅拌着并冷却(-10℃)的丙酮酸乙酯(22ml)中。将该混合物和硫酸铁(Ⅱ)七水合物(35.7g)的水(45ml)溶液同时滴加入搅拌并冷却(-10℃)着的2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(7.1g)的水(23ml)和浓硫酸(7.5ml)的溶液中。然后将混合物倒入冰中并加入柠檬酸三钠二水合物(40g)。将混合物用固体碳酸氢钠中和并在氯仿(×3)和水中分配。合并有机相，干燥并蒸发。进行柱层析，用10%甲醇的乙醚溶液洗脱得到褐色固体，将其用乙醚研制，得到浅黄色固体状标题化合物(1.9g)，m.p.151-153℃。相似地，可制备中间体97-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯T.L.C.系统G Rf＝0.43。原料7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。中间体103-[[3-氯-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯在氮气氛下将中间体8(13.0g)和碳酸钾(8.56g)在无水DMF(450ml)中的混合物与中间体7(32.0g)在室温下搅拌28小时。将混合物分配在氯化钠水溶液(250ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。将合并的有机萃取液用10%氯化锂水溶液洗涤(3×250ml)，干燥并真空除去溶剂得到黄色胶状体。将其用柱层析法纯化，用系统A(3∶1)变至只用乙醚洗脱，得到浅黄色泡沫状标题化合物(17.96g)。T.L.C.系统A(2∶1)Rf＝0.12。相似地，可制备中间体113-[[3-氯-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯T.L.C.乙醚Rf＝0.3。原料中间体9和中间体7。中间体12[2-[3-氯-5-[(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯氮气氛下在5分钟内将氢化钠[80%分散体，0.2g]加到5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1g)的DMF(25ml)溶液中。30分钟后，将溶液冷至0°并在5分钟内分批加入中间体7(4.23g)。将混合物热至室温并继续搅拌过夜。将混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(25ml)中分配，将分出的有机相用水盐水(1∶1)洗涤(3×30ml)，干燥并真空浓缩得到褐色油状物(4.3g)。用色谱法层析纯化，用系统D(10∶1至5∶1)洗脱得到无色泡沫状标题化合物(1.34g)。T.L.C.系统D(10∶1)Rf＝0.2。中间体133-[[3-氯-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯在氮气氛及室温下将在无水二氯甲烷(150ml)中的中间体10(178g)用滴加的三氟乙酸(50ml)处理并搅拌4小时，将溶液真空浓缩，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用8%碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的水萃取液进一步用乙酸乙酯(100ml)萃取，将有机层进一步用8%碳酸氢钠溶液洗涤并干燥。真空除去溶剂得到褐色固体，将其用乙醚研制得到灰白色固体状标题化合物(13.72g)。T.L.C.乙醚，Rf＝0.13。相似地，可制备中间体143-[[3-氯-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯T.L.C.乙醚，Rf＝0.2。原料为中间体11。中间体152-[3-氯-5-[(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2-苯并呋喃基]苯胺T.L.C.乙醚，Rf＝0.39。原料为中间体12。中间体163-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯在-65℃氮气氛下将三氟甲磺酸酐(1M二氯甲烷溶液，15.76ml)滴加到中间体13(7.0g)和三乙胺(2.4ml)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。搅拌1.5小时后，加入水(50ml)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。加入乙酸乙酯(20ml)和盐水(100ml)并将水层酸化(至pH6-7)并进一步用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。将合并的有机萃取液干燥并真空除去溶剂得到一泡沫状物。将其用柱色谱法纯化(氧化铝，Ⅲ级)，用乙酸乙酯变至系统E(9∶1)洗脱。继之用乙醚研制得到白色固体状标题化合物(1.02g)。T.L.C.乙酸乙酯，Rf＝0.53。相似地，可制备中间体173-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯m.p.89-92℃原料为中间体14实施例1N-[2-[3-氯-5-[(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2-苯并呋喃基)苯基]三氟甲磺酰胺按中间体16的方法从中间体15得到。T.L.C乙醚Rf＝0.46元素分析C26H22ClF3N4O3S.0.5CH3CO2H理论值C，54.7;H，4.0;N，9.3;实测值C，54.7;H，4.1;N，9.45%实施例23-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醇将硼氢化钠(0.349g)加到搅拌着的中间体15(1.911g)在叔丁醇(50ml)中的悬浮液中。将混合物加热回流15分钟并小心地滴加甲醇(3.5ml)。将混合物回流搅拌2小时。将冷却的混合物倒入稀盐水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×80ml)。将合并的有机萃取液干燥并真空浓缩得到白色泡沫状物。用柱色谱法纯化，用系统F(2∶1)变至系统E(200∶1)洗脱，之后用系统A研制得到白色固体状标题化合物(922mg)。T.L.C.乙酸乙酯Rf＝0.31n.m.r.(CDCl3，250MHz)δ1.35(t，3H)，2.68(s，3H)，2，85(q，2H)，4.82(s，2H)，5.6(s，2H)，6.96(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.68(dd，1H)，7.83(dd，1H).相似地，可制备实施例33-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醇T.L.C.乙酸乙酯Rf＝0.4m.p.119-124℃原料为中间体17实施例4N-[2-[3-氯-5-[[2-乙基-5-[2-(羟丙基)]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺在0℃下将溴化甲基镁(15M THF/甲苯溶液，13.3ml)滴加到搅拌着的中间体16(2.90g)的无水THF(50ml)溶液中并将混合物搅拌2小时。小心地加入水(150ml)并将所得混合物用稀盐酸酸化至pH5-6。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×175ml)。将合并的萃取液用饱和盐水(100ml)洗涤，干燥并真空蒸发得到褐色油状物。用柱色谱法纯化，用系统F(2∶1)变至系统E(99∶1)洗脱，随后用系统A研制得到白色固体状标题化合物(1.21g)。T.L.C.乙酸乙酯Rf＝0.5n.m.r.(DMSO，400MHz)δ1.32(t，3H)，1.58(s，6H)，2.6(s，3H)，3.06-3.14(br.q，2H)，5.7(s，2H)，7.2(br.s，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.8(s，1H).相似地，可制备实施例5N-[2-[3-氯-5-[[5-[2-(羟丙基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺T.L.C.乙酸乙酯Rf＝0.5元素分析C29H28ClF3N4O4S理论值C，56.3;H，4.6;N，8.7;实测值C，56.1;H，4.5;N，9.0%原料为中间体17在体外测试本发明化合物的血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用。从雄性新西兰白兔获得并制备主动脉索，用于记录应答累积加入的血管紧张素Ⅱ的等长收缩。所测试的拮抗剂的效力通过测定其置换血管紧张素Ⅱ累积浓度应答曲线的能力来评估。所用的方法是Ackerly等，Proc.Natl.Acad.Sci.，74(12)，pp5725-28(1977)的方法，只是最后的生理盐溶液的组合物如下表给出< 将组织与K+(80mM)接触，然后在对K+的反应达到平稳状态后在0、5、10和15分钟洗涤。再过45分钟后，绘制血管紧张素Ⅱ累积应答曲线(0.1nM至0.1μM，以10倍增长)并将组织如前洗涤。然后以小时(每条曲线后洗涤15分钟，然后平衡45分钟)的间隔绘制第二、第三、第四条血管紧张素Ⅱ累积应答曲线(0.1nM至0.1μM，以3倍增长)。在绘制第四条血管紧张素Ⅱ曲线前45分钟应用本发明化合物来测试其对血管紧素Ⅱ的拮抗作用。第三和第四条血管紧张素Ⅱ曲线用图表示，并且浓度比率(CR)用受试拮抗剂存在下得到的血管紧张素Ⅱ的EC50值(即第四条曲线)除以受试拮抗剂不存在下得到的血管紧张素Ⅱ的EC50值(即第三条曲线)来计算。受试拮抗剂的效力用pkb来表示，它用下列方程式来计算pKb＝-log[ (CR-1)/([拮抗剂]) ]它是Furchgott在Handbook of Exp.pharmacol.，33，P290(1972)(eds.Blaschko和Muscholl)中所述方程式4的变换形式。如果化合物能抑制对血管紧张素Ⅱ的最大反应，那么使用T.P.Kenakin，pharmacol.Rev.36(3)，pp165-222(特别是203-204)(1984)中所述的最优拮抗剂双向相关测定技术可估算pkb。已经发现，给肾动脉结扎的高血压大白鼠口服给药后，本发明化合物可诱导持续降低血压(Hilditch等，Br.J.Pharmacol.，104，423p(1991)。因此我们发现本发明化合物能抑制激素血管紧张素Ⅱ的作用并因此用于治疗需要抑制血管紧张素Ⅱ活性的疾病。因此，提供了本发明的进一步的一个方面，即本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物用于治疗与血管紧张素Ⅱ的活性过高或失调有关的疾病。本发明进一步的或另外的一个方面，是本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物用于生产适于治疗与血管紧张素Ⅱ活性过高或失调有关的疾病的治疗剂。本发明进一步的或另外的一个方面是提供了一种治疗哺乳动物包括人的与血管紧张素Ⅱ活性过高或失调有关的疾病的方法，它包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。此外，由于它们对血管紧张素Ⅱ受体具有拮抗活性，本发明化合物将可用于治疗与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病。因此，本发明的进一步的一个方面是，本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物用于治疗与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病。在本发明进一步的或另外的一个方面中，本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物用于生产适于治疗与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病的治疗剂。本发明的进一步的或另外的一个方面是提供了治疗哺乳动物包括人的与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病的方法，它包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。下列实施例说明了本发明的药物制剂。这里所用的术语“活性成份”代表本发明化合物。药物实施例1口服片剂A活性成份700mg羟基乙酸淀粉钠10mg微晶纤维素50mg硬脂酸镁4mg将活性成份和微晶纤维素过40目筛并在合适的混合器中混合。将羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁过60目筛，加入到粉末混合物中并混合至均匀。在自动压片机中以合适的孔径压片。片剂可用薄的聚合物膜采用本领域技术人员已知的膜包衣技术包衣。颜料可结合在薄膜包衣中。药物实施例2口服片剂B活性成份500mg乳糖100mg玉米淀粉50mg聚乙烯吡咯烷酮3mg羟基乙酸淀粉钠10mg硬脂酸镁4mg片重667mg将活性成份、乳糖和玉米淀粉通过40目筛并将粉末在合适的混合器中混合。制备聚乙烯吡咯烷酮水溶液(5-10% W/V)。将该溶液加入到混合粉末中并混合至成颗粒;将颗粒通过12目筛并在合适的烘箱中或流化床干燥剂上干燥。将剩余组份通过60目筛并与干的颗粒混合。在自动压片机上以合适的孔径压片。片剂可用薄的聚合物膜采用本领域技术人员已知的膜包衣技术包衣。颜料可结合在薄膜包衣中。药物实施例3药筒吸入剂活性成份1mg乳糖24mg将颗粒粒度降至极细小颗粒(重量平均直径约5μM)的活性成份与乳糖在一个合适粉末混合器中混合，并将粉末混合物填入3号硬明胶胶囊中。药筒内的药物可用粉末吸入器给药。药物实施例4注射剂%W/V活性成份1.00英国药典注射用水加至100.00加入氯化钠以调节溶液的张力，pH可调至最稳定状态下的值，并且/或者使用稀酸或碱或加入合适的缓冲液以使活性成份的溶液便于利用。也可包括抗氧化剂和金属螯合盐。将溶液制备，澄清并装入由熔融玻璃密封的合适大小的安瓿中。在高压釜中通过加热一个可接受的周期(cycle)使注射剂灭菌。此外溶液也可通过过滤灭菌并在无菌条件下装入无菌安瓿中。溶液可在惰性氮气中装入。权利要求1.化合物N-[2-[3-氯-5-[(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺或其生理上可接受的盐或溶剂化物；2.化合物3-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醇或其生理上可接受的盐或溶剂化物;3.化合物N-[2-[3-氯-5-[[2-乙基-5-[2-(羟丙基)]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺或其生理上可接受的盐或溶剂化物;4.化合物3-[[3-氯-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醇或其生理上可接受的盐或溶剂化物;5.化合物N-[2-[3-氯-5-[[5-[2-(羟丙基)]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺或其生理上可接受的盐或溶剂化物;6.一种制备权利要求1所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括将化合物2-[3-氯-5-[(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯胺与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应。7.一种制备权利要求2或权利要求4的任何一个所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括将式(Ⅱ)化合物用一种还原剂还原， (其中R1是乙基或丙基，而R3是C1-4烷基)。8.一种制备权利要求3或权利要求5的任何一个所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括将式(Ⅱ)化合物用格氏试剂甲基化，随后水解。 (其中R1是乙基或丙基，而R2是C1-4烷基)。9.一种药物组合物，它含有至少一种权利要求1至5中任何一个所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种生理上可接受的载体或赋形剂。10.权利要求1至5中任何一个所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物在治疗中的用途，例如，(ⅰ)用于治疗或预防高血压;或(ⅱ)用于治疗或预防充血性心力衰竭、急慢性心力衰竭、主动脉或心脏机能不全、后壁心肌梗塞、肾功能不全或肾衰(如由糖尿病性肾病，肾小球肾炎，硬皮病或肾危象引起)、蛋白尿、Bartter氏综合征、继发性高胆固醇症、Reynaud氏综合征、脑血管功能不全、外周血管病、糖尿病性视网膜病、青光眼、动脉粥样硬化及用于血管顺应性的改善;或(ⅲ)用于治疗或预防识别紊乱如痴呆(如Alzheimer氏病)和其它中枢神经系统疾病，如焦虑、精神分裂症、抑郁和酒精或药物(如可卡因)依赖;或(ⅳ)用于治疗或预防与血管紧张素Ⅱ拮抗剂活性过高或失调有关的疾病;或(ⅴ)用于治疗或预防与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病。11.用权利要求1至5中任何一个所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物生产治疗剂，(ⅰ)用于治疗或预防高血压;或(ⅱ)用于治疗或预防充血性心力衰竭、急慢性心力衰竭、主动脉或心脏功能不全、后壁心肌梗塞、肾功能不全或肾衰(如由糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病或肾危象引起)、蛋白尿、Bartter氏综合征、继发性高胆固醇症、Reynaud氏综合征，脑血管功能不全、外周血管病、糖尿病性视网膜病、青光眼和动脉粥样硬化及用于血管顺应性的改善;或(ⅲ)用于治疗或预防识别紊乱如痴呆(如Alzheimer氏病)和其它中枢神经系统疾病，如焦虑、精神分裂症、抑郁和酒精或药物(如可卡因)依赖;或(ⅳ)用于治疗或预防与血管紧张素Ⅱ拮抗剂活性过高或失调有关的疾病;或(ⅴ)用于治疗或预防与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病。12.一种治疗或预防下列疾病的方法(ⅰ)高血压;或(ⅱ)充血性心力衰竭、急慢性心力衰竭、主动脉或心脏功能不全、后壁心肌梗塞、肾功能不全或肾衰(如由糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病或肾危象引起)、蛋白尿、Bartter氏综合征、继发性高胆固醇症、Reynaud氏综合征，脑血管功能不全、外周血管病、糖尿病性视网膜病、青光眼和动脉粥样硬化及用于血管顺应性的改善;或(ⅲ)识别紊乱如痴呆(如Alzheimer氏病)和其它中枢神经系统疾病，如焦虑、精神分裂症、抑郁和酒精或药物(如可卡因)依赖;或(ⅳ)与血管紧张素Ⅱ拮抗剂活性过高或失调有关的疾病;或(ⅴ)与肾素-血管紧张素系统活化有关的疾病;该方法包括给需要该治疗的病人施用有效量的权利要求1至5中任何一个所要求的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。全文摘要本发明涉及5-[(咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯并呋喃衍生物及其生理上可接受的盐或溶剂化物，以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在医学中的用途，特别是治疗高血压。文档编号C07D471/04GK1105665SQ93114410公开日1995年7月26日 申请日期1993年11月12日 优先权日1992年11月13日发明者D·B·祖德 申请人:格拉克索公司