有5-羟色胺受体拮抗活性的新化合物的制作方法

专利名称：有5-羟色胺受体拮抗活性的新化合物的制作方法技术领域：本发明涉及一类具有药理学活性的化合物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在哺乳动物治疗中的应用。P.Fludzinski等在J.Med.Chem.1986，29，2415-2418中描述了N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲，该脲对鼠的胃底5-羟色胺受体显示出选择性。WO92/05170上公开了具有5HT1C受体拮抗剂活性的一些脲类衍生物，该5HT1C受体最近已被重新划作5HT2C受体[P.Hartig等，Trends in Pharmacological Sciences (TIPS)1993]。现已发现一类结构独特的化合物，这类化合物被发现具有5HT2C受体拮抗剂活性。本发明的一些化合物还显示出5HT28受体拮抗剂活性，此5HT28受体以前被认为是基底受体[P.Hartig等，Trends in Pharmacological Sciences(TIPS)1993]。据信5HT2C/5HT28受体拮抗剂可用于对治疗以下中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑症、抑郁症、强迫观念与行为的障碍、周期性偏头痛、厌食症、早老性痴呆病、睡眠失调、贪食症、惊恐发作、戒除滥用药物(如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂 类)、精神分裂症、以及其它与脊椎损伤和/或头损伤(如脑积水)有关的病症。因此，在第一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或它的盐， 其中P代表喹啉或异喹啉残基，或含有最多达3个选自氮、氧或硫杂原子的五或六元芳香杂环;R1为氢或C1-6烷基;R2，R3、R10和R11独立地为氢或C1-6烷基，或R10和R11一起形成一个键，或R2和R10或R3和R11一起形成一个C2-6亚烷基链;R4为氢，C1-6烷基，卤素，NR8R9或OR12，其中R8、R9和R12独立地为氢或C1-6烷基;R5为氢或C1-6烷基;R7为氢，C1-6烷基，OR12或卤素，其中R12为氢或C1-6烷基;以及n为2或3;以及基团R13和R14独立地为氢或C1-6烷基。C1-6烷基可为直链或支链的，优选C1-3烷基，如甲基、乙基、正或异丙基。合适的R4和R7卤素包括氯和溴。合适的R1为氢或C1-6烷基，如甲基、乙基或丙基。优选R1为甲基或乙基。合适的R2，R3，R10和R11独立地为氢或C1-6烷基，或R10和R11一起形成一个键，或R2和R10或R3和R11一起形成一个C2-6亚烷基链。优选R2为氢或甲基。优选R3为氢。在二氢吲哚结构中，R10和R11为氢较好。最好是R10和R11形成一个健以便得到一个吲哚结构。合适的R4为氢、C1-6烷基、卤素、NR8R9或OR12，其中R8、R9和R12独立地为氢或C1-6烷基。优选R4为氢或甲基。合适的R5为氢或C1-6烷基。优选R5为氢。合适的R7为氢、C1-6烷基、OR12或卤素，其中R12为氢或C1-6烷基。基团R7可连接在吲哚或二氢吲哚环的苯基部分的任何空位置上，即吲哚或二氢吲哚环的4-、6-或7-位上。优选R7为氢。合适的P代表喹啉或异喹啉残基，或含有最多为3个杂原子(选自氮、氧或硫)的五或六元芳香杂环。当环P为五元芳香杂环时，该部分合适的有，例如，异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和三唑基。当环P为六元芳香杂环时，该部分合适的有，例如，吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。当P为喹啉或异喹啉残基时，脲部分可与其环的任何位置相连，优选的是4位。优选P为4-喹啉基或3-吡啶基。脲部分可连接在环P的碳或任何可用的氮原子上，优选与碳原子相连。合适的基团-(CR13R14)n-可形成亚乙基或亚丙基，它们各自可被C1-6烷基取代。基团-(CR13R14)n-可连接在吲哚或二氢吲哚环的4或6位上，优选连接在6位。优选基团-(CR13R14)n-为亚乙基。特别优选的式(Ⅰ)化合物包括下述化合物或其药学上适用的盐5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5，7-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6-甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5-甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)2，3，6，7-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-正丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5，6-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6，7-二甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，1-甲基-N-(3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉-5-甲酰胺，3-甲基-N-(3-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-1H-吡咯并[3，2-f]喹啉-6-甲酰胺，6-甲基-3-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(5-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(3-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6，8-二甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3，7，8-四氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5-甲基-1-(2-吡嗪基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噻唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3，2-e]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噻唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噁唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚，N-(5-异喹啉基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酰胺，N-(6-喹啉基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酰胺，式(Ⅰ)化合物可与酸(例如药学上适用的普通的酸)形成酸加成盐，这些酸例如有，马来酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，乙酸，富马酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸和甲磺酸。式(Ⅰ)化合物也可形成N-氧化物或溶剂化物(如水含物)，因此，本发明还提供了这些形式的化合物。当提到术语‘式(Ⅰ)化合物’时，应当理解也包括这些形式。当R1(在吲哚中)和/或R5为氢，或当R4为氢或R4为NR8R9并且R8和R9中至少有一个为氢时，式(Ⅰ)化合物可以一种以上互变异构形式存在。本发明提供了这些形式和任何其它的互变异构形式以及它们的混合物。式(Ⅰ)的一些化合物可以立体异构体形式(包括对映体)存在，因此，本发明提供了每一种所述立体异构体形式和它们的混合物(包括外消旋物)。不同的立体异构体形式可用常规方法将一种与另一种分开，或可用立体专一或不对称合成的方法得到任一已知异构体。本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物或它们的药学上适用的盐的方法，该方法包括(a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物偶联; 其中，A和R6含有偶联时为形成-NR5′CO部分所必需的合适的官能基，其中R5′为式(Ⅰ)所定义的R5或可向其转变的基团，n同式(Ⅰ)中的定义，且变项R1′、R2′、R3′、R10′、R11′、R13′、R14′、R4′、R5′和R7′分别同式(Ⅰ)中所定义的R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，或可向其转变的基团，据此，当任一R1′、R2′、R3′、R10′、R11′、R13′、R14′、R4′、R5′和R7′不同于R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5、和R7时，当必要时可任选地按任何适当的顺序将其分别转变成R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，互变R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，以及形成它们的药学上适用的盐;或(b)环合式(Ⅳ)化合物; 其中，R4′、R5′、R7′、R13′和R14′同式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定义，n如式(Ⅰ)中定义，C和D含有为形成被R1′、R2′、R3′、R10′、和R11′(同式(Ⅲ)中定义)取代的吲哚或二氢吲哚环所必需的合适的官能基，据此，当任一R1′、R2′、R3′、R10′、R11′、R13′、R14′、R4′、R5′和R7′不同于R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7时，当必要时可任选地按任何适当的顺序将其转变成R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，互变R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，以及形成药学上适用的盐。基团A和R6合适的实例包括(ⅰ)A为-N＝C＝O和R6为-H，(ⅱ)A为-NR5′COL和R6为-H，(ⅲ)A为-NHR5′和R6为COL，或(ⅳ)A为卤素和R6为-CONHR5′，其中R5′定义同上，且L为一离去基团。合适的离去基团的实例包括咪唑，卤素，如氯或溴，或被例如卤素任意取代的苯氧基或苯硫基。当A为-N＝C＝O和R6为H时，反应适合在环境温度下于惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行。当A为-NR5′COL和R6为H时，或当A为-NHR5′和R6为COL时，反应适合在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，于环境温度下有选择地在碱(如三乙胺)的存在下进行，或者反应适合在二甲基甲酰胺中于环境温度或升高的温度下进行。当A为卤素和R6为CONHR5′时，反应适合在惰性溶剂(如甲苯)中于升高的温度下有选择地在碱的存在下进行。为制备吲哚(R10和R11是一个键)而进行的式(Ⅳ)化合物的环合反应，可按下面文献所述的一般方法实现，例如Comprehensive Heterocychc Chemistry 1984，4，313及以下或J.Het.Chem，1988，251页及以下。较重要的合成路线的实例包括Leimgruber合成法，Fischer合成法，Japp-Klingemann变异法，Madelung合成法以及Nordlander合成法。在吲哚制备中基团C和D的实例包括(Ⅴ)C为NO2和D为CH＝CH-NZ2，此处每个Z分别为C1-6烷基或一起代表C2-7亚烷基;(ⅵ)C为NR1′-N＝C(R2′)-CH2R3′和D为H;(ⅶ)C为NH-N＝C(CO2X)-CH2R3′和D为H，此处X为C1-6烷基;(ⅷ)C为NR1′COR2′和D为CH2R3′;(ⅸ)C为NHCH2CR3′(OR)2和D为H，此处R为C1-6烷基。二氢吲哚还可通过还原(如用NaCNBH3)由上面派生的(ⅵ)～(ⅸ)产生的吲哚来制备。在反应派生物(Ⅴ))Leimgruber合成法)中，式(Ⅳ)化合物可按下法制备以2-甲基硝基苯基脲为原料，用二烷基甲酰胺OHCNZ2的二烷基缩羰加热处理制得，且式(Ⅳ)产物可通过合适的催化剂如钯和炭，有选择地在一定压力下经氢化环合，产生式(Ⅰ)化合物，其中R1＝R2＝R3＝H。在反应派生物(ⅵ)(Fischer合成法)中，式(Ⅳ)化合物可按下法制备以肼基苯基脲为原料，用合适的酮R2′COCH2R3′最好经加热脱氢制得，且式(Ⅳ)产物用酸催化剂(如盐酸或硫酸)通过加热进行环合。在反应派生物(ⅶ)(Japp-Klingemann合成法)中，式(Ⅳ)化合物可按下述方法制备;以氨基苯基脲为原料，通过重氮化，接着在碱性条件下，用稀醇作溶剂用例如CH3COCH(CO2X)-CH2R3′(其中X为C1-6烷基)处理制得。然后式(Ⅳ)产物可按上面Fischer合成法进行环合。在反应派生物(ⅷ)(Madelung)合成法)中，使式(Ⅳ)化合物在惰性溶剂中与碱一起有选择地经加热环合。在反应派生物(ⅸ)(Nordlander合成法)中，使式(Ⅳ)化合物在三氟乙酸酐/酸的混合物中通过加热环合。应当知道，当D为氢时，可在环合过程中形成任何一个或两个吲哚异构体。可分别转变成R2、R3、R4和R7烷基的基团R2′、R3′、R4′和R7′的合适的实例，包括通常采用的酰基，该酰基可用一般的还原法转变成相应的烷基，例如在惰性溶剂中用硼氢化钠还原，再在惰性溶剂中进行氢解。氢取代基可由烷氧基羰基获得，通过水解和脱羧可将该烷氧基羰基转变成氢。当R4为羟基时，它在式(Ⅱ)化合物中最好以例如苄基(可通过氢化脱去)保护起来。可转变为R1的R1′基团的合适实例包括典型的N-保护基团，例如烷氧基羰基(特别是叔丁氧基羰基)、乙酰基、三氟乙酰基、苄基和对甲氧基苄基，用常规条件可将这些基团转变成R1氢。可转变成R5的R5′基团的合适实例包括烷氧基羰基和苄基或对甲氧基苄基，用常规条件可将这些基团转变成R5。可用常规的方法实施R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7的相互转变。例如，当其中R1、R2和R3是C1-6烷基并且R5为氢时，在惰性溶剂中用1摩尔相当量的C1-6烷基卤化物和1摩尔相当量合适的碱进行常规烷基化作用，在R5位置上引入C1-6烷基是可能的。通过常规烷基化作用，例如用C1-6烷基卤化物和碱例如氢化钠，或者通过还原C1-6酰基也可以引入R1C1-6烷基。用常规条件，分别进行环P或吲哚/二氢吲哚环的选择性卤代，可以引入R4卤素和R7卤素。应当知道，保护任何R1至R12氢派生物(并不要求相互转变)都可能是必须的。在上述偶联反应(a)和成环反应(b)中，保护(特别是R1′氢)也可能是必须的。合适的保护基及连接和脱去保护基的方法在有机化学领域中是常规的，例如可见Greene T.W‘Protective groups in organic Synthesis'New York，Wiley(1981)。然而，在偶联式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物或者环合式(Ⅳ)化合物之前，最好引入并相互转变R1至R12基团。通过常规的方法，例如用NaCNBH3在乙酸中进行还原和用MnO2在惰性溶剂中进行氧化，能够将式(Ⅰ)化合物(取代的吲哚和它们合适的衍生物)转变成相应的二氢吲哚，并且反过来也这样。其中A为NHR5′的式(Ⅱ)化合物是已知化合物，或能按已知化合物类似地制备，例如参见WO92/05170。其中A为-N＝C＝O的式(Ⅱ)化合物可通过处理其中A为下列基团的式(Ⅱ)化合物而制备ⅰ)A为氨基，用光气或光气同等物，在惰性溶剂中于过量碱存在下处理制备。ⅱ)A为酰基叠氮(即CON3)，用常规方法(参见L.S.Trifonov等，Helv.Chim.Acta 1987，70，262)通过热重排经过氮烯处理制备。ⅲ)A为CONH2，用常规条件经过氮烯中间体处理制备。其中A为-NR5′COL的式(Ⅱ)化合物可以通过在惰性溶剂中于低温下，如果需要，在1当量游离碱(例如三乙胺)存在下，将其中A为-NHR5′的式(Ⅱ)化合物与光气或光气同等物反应制备。式(Ⅲ)化合物可按下法制备(a)环合式(Ⅴ)化合物，如果需要再还原成胺， 其中Q为CR13R14L，CR13O或CO2R，这里L为离去基团，R13和R14同式(Ⅰ)中的定义，m为1或2，R1′、R2′、R3′、R7′、R10′、R11′、R13′和R14′同上述式(Ⅲ)中的定义，R6′为式(Ⅲ)所定义的R6基团，R为芳基或C1-6烷基，或者(b)环合式(Ⅵ)化合物， 其中R6′、R7′、R13′、R14′和n同式(Ⅴ)中的定义，C和D同上述式(Ⅳ)中的定义。式(Ⅴ)化合物的环合作用适合在惰性溶剂中于环境温度或升高温度下、任意地在游离碱存在下进行。可用常规的还原技术进行还原作用。式(Ⅵ)化合物的环合作用适合应用上面式(Ⅳ)化合物环合所概述的方法进行。其中A为卤素并且R4′为氢的式(Ⅱ)化合物是可以买到的。式(Ⅲ)和(Ⅳ)新型中间体也构成本发明的一部分。按常规通过与合适的酸或酸的衍生物反应制备药学上适用的盐。按常规通过与过氧化氢或过羧酸反应形成N-氧化物。式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐有5HT20受体拮抗剂活性，并且某些化合物显示出5HT28拮抗剂活性。因此，据信式(Ⅰ)化合物可应用于治疗或预防焦虑症、抑郁症、周期性偏头痛、厌食症、强迫观念与行为的障碍、早老年性痴呆症、睡眠障碍、贪食症、惊恐发作、戒除滥用药物、精神分裂症，以及与脊椎损伤和/或脑损伤(例如脑积水)有关的病症。因此，本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐用作治疗物质，特别是用于治疗或预防上述病症。本发明进一步提供了治疗或预防上述病症的方法，该方法包括给予患者服用有效剂量的式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐。另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐在制备治疗或预防上述病症的药物中的应用。本发明还提供了一种药用组合物，该组合物包括式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的载体。本发明的药用组合物，可合适地在环境温度和大气压力下通过混和制得，本发明组合物通常适用于口服给药、非胃肠道给药或直肠给药，因此，可以是下述剂型片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可复原的粉剂、可注射或可输注的溶液剂或悬浮液剂，或者为栓剂。通常优先选用口服给药的组合物。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单位剂量形式，并可含有常规赋形剂，例如粘合剂、填料、片剂润滑剂、崩解剂和适用的润湿剂。可按照普通药剂学中熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以是下列剂型，例如水或油悬浮液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者是在用之前用水或其它合适的载体重新配制的干燥的产品形式。这些液体制剂可以含有常用添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水载体(可包括食用油)、防腐剂，如果需要，还可应用常用调味剂或色素。对于非胃肠道给药，可用本发明化合物或其药学上适用的盐和无菌载体制备液体单位剂量形式。依据载体及使用的浓度，将化合物或者悬浮或者溶解在该载体中。在配制溶液剂时，化合物溶解用作注射剂并在装入适当的玻璃瓶或安瓿和密封瓶之前先过滤除菌。添加剂例如局麻剂、防腐剂和缓冲剂溶解于载体中是有益的。为了增加稳定性，可将组合物在装入玻璃瓶之后冷冻并真空除去水份。用实质上同样的方法配制非胃肠道给药的悬浮液剂，只不过化合物是悬浮在载体中而不是溶解，并且消毒灭菌也不能用过滤完成。在悬浮于无菌载体中之前将化合物用环氧乙烷灭菌。组合物中包括表面活性剂或湿润剂，有利于使化合物容易均匀分布。依据给药方法，组合物可以含有0.1%至99%(重量百分比)，最好10%至60%(重量百分比)的活性物质。用于治疗上述病症的化合物的剂量通常随疾病的严重性、患者的体重以及其它相似因素而变化。然而，作为一般指导，合适的单位剂量可以是0.05至1000mg，更合适是0.05至20.0mg，例如0.2至5mg;并且这种单位剂量可以每天给药一次以上，例如一天给药两或三次，因此每天总的剂量在约0.1至100mg范围内;并且这种治疗可以延续数周或数月。按照本发明给药时，本发明化合物没有出现不可接受的毒副作用。下面的实施例阐述了具有有药理活性的本发明化合物的制备方法。下列说明例阐述了本发明化合物的中间体的制备方法。说明例11-乙酰基-5-氨基二氢吲哚(D1)在氮气氛下，将1-乙酰基-5-硝基二氢吲哚(12.77g，62mmol)、环己烷(62ml，610mmol)和5%钯炭(2.34g)搅拌回流18小时。加入另外一份催化剂(0.5g)并继续回流3小时。冷却混合物，通过硅藻土过滤并蒸发，得到标题化合物(9.33g，85%)，为桔黄色固体。NMR(D6-DMSO)δ2.05(3H，s)，3.0(2H，t，J8)，3.97(2H，t，J8)，4.97(2H，bs)，6.33(1H，dd，J7，1)，6.46(1H，d，J1)，7.72(1H，d，J7).说明例2N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2，2-二乙氧基乙胺(D2)在氮气氛下将1-乙酰基-5-氨基二氢吲哚(D1)(9.33g，53mmol)、溴代乙醛缩二乙醇(6.0ml，40mmol)和碳酸氢钠(4.58g，54mmol)搅拌回流64小时。然后加入更多的缩醛(2.0ml，13mmol)，并继续再回流24小时。冷却混合物，过滤并蒸发至干。经硅胶层析，用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃)(50-100%乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(6.59g)，为黄棕色固体，另外得到回收的原料胺(3.09g)。产物的产率为63%(以耗费的原料为基准计算)。NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J7)，2.2(3H，s)，3.13(2H，t，J8)，3.22(2H，d，J5)，3.5-3.65(2H，m)，3.65-3.8(2H，m)，4.01(2H，t，J8)，4.68(1H，t，J5)，6.5(2H，m)，8.03(1H，d，J7).可供选择的方法于45℃用10%钯炭和50磅/平方英寸的氢压力条件下，将1-乙酰基-5-氨基二氢吲哚(D1)用乙二醛单甲基缩羰进行还原烷基化。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂，得到相应的二甲基缩羰，它可替代二乙基缩羰直接应用于说明例3中。说明例31-乙酰基-5-三氟乙酰基-2，3-二羟吡咯并[2，3-f]吲哚(D3)在搅拌下向冰冷的三氟乙酸(25ml)和三氟乙酸酐(25ml)的混合液中加入N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2，2-二乙氧基乙胺(D2)(6.51g，22mmol)。于0℃在氮气氛下将混合物搅拌0.5小时，然后再加入三氟乙酸(40ml)。将混合物加热回流64小时，冷却并蒸发至干。经硅胶层析，用乙酸乙酯/氯仿(0-60%乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(6.28g，89%)，为淡黄色固体，旋转则稍微变深。NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.37(2H，t，J8)，4.17(2H，t，J7)，6.76(1H，d，J3)，7.45(1H，m)，8.27(1H，s)，8.44(1H，s).说明例41-乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D4)在搅拌下将1-乙酰基-5-三氟乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D3)(2.80g，9.4mmol)悬浮在甲醇(100ml)中，加入无水碳酸钾(1.96g，14.2mmol)。混合物搅拌0.5小时，蒸发至干，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离后，水部分用5%甲醇/氯仿萃取，合并有机层，经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物(1.53g，80%)，为米色固体。NMR(D6-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.18(2H，t，J8)，4.08(2H，t，J8)，6.33(1H，bs)，7.2(2H，m)，8.22(1H，s)，10.9(1H，bs).说明例51-乙酰基-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D5)在氮气氛下，将氢化钠(80%，0.25g，8.3mmol)置于无水(N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中搅拌，当加入1-乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D4)(1.52g，7.6mmol)的DMF(20ml)溶液时有泡腾现象。混合物搅拌0.5小时，然后加入碘化甲烷(0.52ml，8.3mmol)的DMF(5ml)溶液。进一步搅拌1小时后，过剩的氢化钠通过加入水(1ml)而中止反应，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并分离。有机部分用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。经硅胶层析，用乙酸乙酯/氯仿(0-50%乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(0.80g，49%)，为淡黄色固体。NMR(CDCl3)约5∶1的旋转异构体混和物δ2.26(主要的，3H，s)，2.51(次要的，3H，s)，3.16(次要的，2H，t，J8)，3.3(主要的，2H，t，J8)，3.74(主要的，3H，s)，3.77(次要的，3H，s)，4.1(主要的，2H，t，J8)，4.19(次要的，2H，t，J8)，6.44(两者的，1H，d，J2)，6.98(主要的，1H，d，J2)，7.0(次要的，m)，7.09(主要的，1H，s)，7.18(次要的，1H，s)，7.31(次要的，1H，s)，8.48(主要的，1H，s)。说明例65-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D6)在氮气氛下将1-乙酰基-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D5)(0.70g，3.3mmol)置于10%氢氧化钠溶液(50ml)中搅拌回流4小时。将混合物冷却，用水(200ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发得到标题化合物(0.58g)，为淡棕色胶体，仍然含有约20%的原料酰胺(NMR)。此物质不经纯化用于下一步骤。NMR(CDCl3)δ3.12(2H，t，J9)，3.33(1H，bs)，3.56(2H，t，J9)，3.7(3H，s)，6.27(1H，d，J3)，6.85(1H，s)，6.9(1H，d，J3)，7.08(1H，s).说明例7(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙腈(D7)在0℃将1-甲基-5-硝基吲哚(0.77g，4.4mmol)和(4-氯苯氧基)乙腈(0.88g，5.2mmol)置于无水DMF(10ml)中搅拌，并加入叔丁醇钾(1.47g，13.1mmol)的无水DMF(10ml)溶液。混合物在0℃搅拌15分钟，再倒入1M盐酸(200ml)中，并搅拌至沉淀凝结为止。然后滤出固体并干燥。经硅胶层析，用氯仿洗脱，得到标题化合物(0.48g，51%)，为黄色固体。NMR(CDCl3)δ3.9(3H，s)，4.37(2H，s)，6.78(1H，d，J3)，7.31(1H，d，J3)，7.38(1H，d，J8)，8.12(1H，d，J8).说明例82-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙醇在氮气氛下，将(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙腈(D7)(3.36g，15.6mmol)置于无水四氢呋喃(THF)(100ml)中搅拌，同时加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，21ml，31.5mmol)。混合物搅拌6小时，加入甲醇(25ml)。再过另外的5分钟后，用水(500ml)稀释，用5M盐酸酸化，并用氯仿萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)，蒸发成微黑色胶体，再悬浮在乙醇(100ml)中。加入硼氢化钠(0.88g，23.1mmol)，并将混合物搅拌0.5小时，加入第二份同样的硼氢化钠。再搅拌0.5小时之后，混合物用水(500ml)稀释。用5M盐酸酸化，并用氯仿萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得棕色胶体。经硅胶层析，用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃)(20-60%乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(0.50g，15%)，为棕色油状物。NMR(CDCl3)δ3.47(2H，t，J7)，3.78(3H，s)，4.02(2H，t，J7)，6.73(1H，d，J3)，7.2(2H，m)，7.89(1H，d，J8).说明例9甲磺酸2-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙酯(D9)将2-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙醇(D8)(0.50g，2.3mmol)和三乙胺(0.38ml，2.7mmol)于二氯甲烷(10ml)中搅拌，并加入甲磺酰氯(0.21ml，2.7mmol)。混合物搅拌10分钟，同时加入水(10ml)，再剧烈搅拌10分钟。用5M盐酸酸化后分层，有机部分经干燥(Na2SO4)并蒸发得到黑色油状物。经硅胶层析，先用氯仿然后用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.54g，79%)，为桔黄色固体。NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.68(2H，t，J7)，3.85(3H，s)，4.63(2H，t，J7)，6.81(1H，d，J3)，7.25(1H，d，J3)，7.3(1H，d，J8)，8.0(1H，d，J8).说明例106-甲基-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D10)于无水DMF(20ml)中用5%钯炭(0.23g)以80磅/平方英寸H2压力将甲磺酸2-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙酯(D9)氢化2小时，用乙醇(80ml)稀释，通过硅藻土过滤，并蒸发得棕色胶体。通过制备HCl盐将标题化合物纯化，得到6-甲基-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚盐酸盐。说明例11N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯烯丙基胺(D11)将1-乙酰基-5-氨基二氢吲哚(D1)(4.36g，24.8mmol)、无水碳酸钾(5.1g，37mmol)和2，3-二氯-1-丙烯(4.5ml，48.9mmol)在无水DMF(50ml)中于70℃搅拌16小时。然后用水(500ml)稀释混合物，并搅拌10分钟。过滤并在空气中干燥，得到标题化合物(5.71g，92%)，为深橄榄色固体。NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.13(2H，t，J8)，3.9-4.2(5H，m)，5.32(1H，m)，5.41(1H，m)，6.4-6.6(2H，m)，8.05(1H，d，J9)说明例12N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯-N-三氟乙酰基烯丙基胺(D12)将N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯烯丙基胺(D11)(5.71g，24.8mmol)和三乙胺(3.8ml，27.3mmol)于氯仿(100ml)中搅拌，并用1分钟时间滴加三氟乙酸酐(3.8ml，27.3mmol)。混合物搅拌1小时，同时加入水(100ml)。混合物剧烈搅拌20分钟，用5M盐酸酸化并分离。有机部分经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(7.49g，95%)，为黑色油状物，放置中固化。NMR(CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.24(2H，t，J8)，4.16(2H，t，J8)，4.52(2H，s)，5.23(1H，s)，5.36(1H，s)，7.1(2H，m)，8.23(1H，d，J8)说明例131-乙酰基-7-甲基-5-三氟乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D13)将N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯-N-三氟乙酰基烯丙基胺(D12)(7.63g，22mmol)于多磷酸(38g)中在140℃搅拌1.5小时。冷却混合物，分散在水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。萃取液经硅藻土过滤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到黑色胶体(约3g)。经硅胶层析，用0-20%乙酸乙酯/氯仿洗脱，得到标题化合物(0.49g，7%)，为浅黄色固体。NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，3.36(2H，t，J8)，4.18(2H，t，J8)，7.19(1H，s)，8.24(1H，s)，8.36(1H，s).说明例141-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D14)按照说明例4的方法，但用水稀释处理，由1-乙酰基-7-甲基-5-三氟乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D13)(0.49g，1.58mmol)制备标题化合物。通过过滤分离并干燥得到标题化合物(0.31g，91%)，为黄色固体。NMR(D6-DMSO)δ2.15(3H，s)，2.18(3H，s)，3.17(2H，t，J8)，4.09(2H，t，J8)，7.00(1H，s)，7.14(1H，s)，8.16(1H，s)，10.55(1H，bs)说明例151-乙酰基-5，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D15)按照说明例5的方法，但用水稀释处理，由1-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D14)(0.31g，1.46mmol)制备标题化合物。通过过滤分离并干燥得到标题化合物(0.26g，79%)，为桔黄色固体。NMR(CDCl3)约5∶1的旋转异构体混合物，δ2.27 & 2.30(主要的，3H，s+两者的，3H，s)，2.53(次要的，3H，s)，3.15(次要的，2H，t，J8)，3.30(主要的，2H，t，J8)，3.68(主要的，3H，s)，3.70(次要的，3H，s)，4.10(主要的，2H，t，J8)，4.20(次要的，2H，t，J8)，6.76(主要的，1H，s)，6.80(次要的，1H，s)，7.05(主要的，1H，s)，7.13(次要的，1H，s)，7.19(次要的，1H，s)，8.42(主要的，1H，s)。说明例165，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D16)按照说明例6的方法，用51 10%氢氧化钠溶液/乙醇作溶剂，由1-乙酰基-5，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D15)(0.44g，1.93mmol)制备标题化合物。反应7小时后NMR显示约有60%反应，但此产品(0.30g)用于下一步骤而不需分离出起始原料。说明例171-乙酰基-5-乙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D17)按制备D5相似的方法，由1-乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D4)、氢化钠和碘代乙烷制备标题化合物，产率90%。NMR(CDCl3)(旋转异构体混和物)δ主要信号1.44(3H，t，J8)，2.23(3H，s)，3.29(2H，t，J10)，4.0-4.25(4H，m)，6.43(1H，d，J3)，7.03(1H，d，J3)，7.10(1H，s)，8.48(1H，s)说明例185-乙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D18)按制备D6类似的方法，由1-乙酰基-5-乙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D17)制备标题化合物，产率100%。NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J8)，3.12(2H，t，J10)，3.58(2H，t，J10)，4.08(2H，q，J8)，6.26(1H，d，J3)，6.84(1H，s)，6.97(1H，d，J3)，7.12(1H，s)说明例191-乙酰基-5-正丙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D19)按说明例5的方法，用氢化钠(80%，0.08g，2.8mmol)、1-乙酰基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D4)(0.4g，2mmol)和1-碘代丙烷(0.27ml，2.8mmol)制备。混合物在乙醚/水之间分配。有机部分经分离，干燥并蒸发得到标题化合物(0.48g，99%)，为黄色固体。NMR(CDCl3)约4∶1的旋转异构体混合物，δ0.92(t，3H，J＝8.4Hz)，1.84(m，2H，J＝8.4Hz)，2.25(主要的，s，3H)，2.50(次要的，s，3H)，3.14(次要的，t，2H，J＝8.4Hz)，3.29(主要的，t，2H，J＝8.4Hz)，4.02(t，2H，J＝8.4Hz)，4.09(主要的，t，2H，J＝8.4Hz)，4.19(次要的，t，2H，J＝8.4Hz)，6.44(d，1H，J＝5Hz)，7.02(d，1H，J＝5Hz)，7.10(s，1H)，8.46(s，1H)。说明例205-正丙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D20)按说明例6的方法，用1-乙酰基-5-丙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D19)(0.48g，1.9mmol)的乙醇(30ml)溶液和10%NaOH溶液(5ml)制备。经硅胶层析，用3%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(0.23g，60%)。NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝8.4Hz)，1.86(m，2H，J＝8.4Hz)，3.12(t，2H，J＝8.4Hz)，3.56(t，2H，J＝8.4Hz)，4.01(t，2H，J＝8.4Hz)，6.27(d，1H，J＝5Hz)，6.87(s，1H)，6.97(d，1H，J＝5Hz)，7.02(s，1H).说明例21N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯-N-甲基烯丙基胺(D21)将甲醛(40%水溶液，2.8ml，36mmol)和3M硫酸(5ml，15mmol)于冰中搅拌。向此混合物中分批加入硼氢化钠(1.66g，44mmol)和N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯烯丙基胺(D11)(3.08g，12.2mmol)在四氢呋喃(60ml)中的悬浮液，并维持温度低于20℃。然后在环境温度下将混合物搅拌0.25小时，并用过量固体氢氧化钠碱化。倾析上清液，将固体残余物溶于水(150ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并蒸发得棕色焦油状物，将它溶于氯仿中，再干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到标题化合物(3.80g，＞100%)，为棕色固体。使用该化合物无需纯化。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.00(3H，s)，3.16(2H，t，J7)，3.95-4.20(4H，m)，5.22(1H，m)，5.30(1H，m)，6.56(2H，m)，8.08(1H，d，J8)说明例221-乙酰基-5，6-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚和1-乙酰基-6，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D22)将N-(1-乙酰基-5-二氢吲哚基)-2-氯-N-甲基烯丙基胺(D21)(2.1g，7.9mmol)在多磷酸(44g)中于140℃搅拌24小时，冷却，在水(200ml)中分散，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到粉红色固体。经硅胶层析，用0-20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到1)较快洗脱的产品，直链的[2，3-f]吲哚(0.21g，11.6%)，为白色固体。NMR显示为旋转异构体的混合物，比率约为5∶1。NMR(CDCl3)δ2.25(3H，主要的，s)，2.39(3H，主要的，s)，2.41(3H，次要的，s)，2.50(3H，次要的，s)，3.15(2H，次要的，t，J7)，3.29(2H，主要的，t，J7)，3.62(3H，主要的，s)，3.64(3H，次要的，s)，4.10(2H，主要的，t，J7)，4.19(2H，次要的，t，J7)，6.22(1H，两者的，s)，7.03(1H，主要的，s)，7.11(1H，次要的，s)，7.21(1H，次要的，s)，8.38(1H，主要的，s)。2)较慢洗脱的产品，角上[3，2-e]吲哚(0.10g，5.5%)，为白色固体。NMR显示为旋转异构体的混合物，比率约为8∶1。NMR(CDCl3)δ2.25(3H，主要的，s)，2.4-2.5(3H，次要的，+3H，两者的m)，3.18(2H，次要的，t，J8)，3.33(2H，主要的，t，J8)，3.56(3H，两者的，s)，4.15(2H，主要的，t，J8)，4.26(2H，次要的，t，J8)，6.1(1H，两者的，m)，7.0-7.15(1H，两者的，+1H，次要的m)，8.20(1H，主要的，d，J8)。说明例235，6-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D23)按照制备D6的方法，由1-乙酰基-5，6-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D22)(0.42g，1.84mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物(0.30g)为棕色胶体。NMR显示约60%转变成所希望的产品。使用该产品无需纯化。NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.12(2H，t，J7)，3.56(2H，t，J7)，3.58(3H，s)，6.06(1H，s)，6.78(1H，s)，7.03(1H，s).说明例246，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D24)按照制备D6的方法，由1-乙酰基-6，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D22)(0.156g，0.68mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物(0.124g，97%)为深色油状物。NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，3.16(2H，t，J7)，3.6(5H，m)，6.04(1H，s)，6.63(1H，d，J8)，6.95(1H，d，J8)说明例25N-(6-喹啉基)三氟乙酰胺(D25)将6-氨基喹啉(5.75g，40mmol)和三乙胺(6.7ml，48mmol)在氯仿(100ml)中搅拌，并在2分钟内加入三氟乙酸酐(6.7ml，48mmol)。混合物搅拌1小时，同时加入水(100ml)。搅拌5分钟后，滤出胶体状沉淀，用氯仿和水洗涤，并在50℃真空干燥。得到的标题化合物(7.68g，80%)为稻草色半固体，内含残余的三乙胺(NMR)。NMR(CDCl3)δ7.57(1H，dd，J9，4)，7.97(1H，dd，J9，2)，8.08(1H，d，J9)，8.4(2H，m)，8.90(1H，dd，J5，2)，11.63(1H，s).说明例26N-(1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)三氟乙酰胺(D26)将N-(6-喹啉基)三氟乙酰胺(D25)(6.84g，28.5mmol)和六水氯化镍(1.36g，5.71mmol)在甲醇(100ml)中搅拌。在0.5小时内分批加入硼氢化钠(4.3g，113mmol)。再搅拌0.5小时后，加入另外一份硼氢化钠(1.0g，26mmol)。再过0.5小时后，将混合物蒸发至干，在5M盐酸(25ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配，并搅拌直至清澈。混合物用过量的碳酸氢钠中和，并分离。水部分再用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经硅胶层析，用0-30%乙酸乙酯/氯仿溶液洗脱，得到标题化合物(5.07g，73%)，为浅绿色固体。NMR(CDCl3)δ1.44(2H，m)，2.75(2H，t，J6)，3.31(2H，t，J6)，3.92(1H，bs)，6.45(1H，d，J9)，7.09(1H，dd，J9，2)，7.16(1H，d，J2)，7.65(1H，bs).说明例27N-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)三氟乙酰胺(D27)将N-(1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)三氟乙酰胺(D26)(5.64g，23.1mmol)和乙酰氯(2.0ml，28mmol)在二氯甲烷(100ml)中搅拌，同时加入吡啶(2.25ml，28mmol)。混合物搅拌0.5小时，同时加入水(100ml)。再剧烈搅拌0.25小时，用5M盐酸酸化，并分离。用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到标题化合物(5.24g，79%)，为米色固体。NMR(CDCl3)δ1.99(2H，m)，2.25(3H，s)，2.57(2H，t，J6)，3.78(2H，t，J6)，7.3(b)，7.52(1H，bs)，8.08(1H，bs).说明例281-乙酰基-6-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(D28)将N-乙酰基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)三氟乙酰胺(D27)(1.85g，6.5mmol)在乙醇(15ml)中搅拌，并加入氢氧化钠(0.52g，13.0mmol)在水(3ml)中的溶液。在环境温度下将混合物搅拌0.5小时，然后加热回流0.25小时。回流0.5小时后，冷却混合物，用5M盐酸酸化，用固体碳酸钠碱化，用水(100ml)稀释，并用氯仿萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(1.38g，＞100%)，为棕色油状物，内含残余氯仿(NMR)。NMR(CDCl3)δ1.92(2H，m)，2.27(3H，s)，2.60(2H，m)，3.67(2H，bs)，3.79(2H，bm)，6.5(2H，m)，6.87(1H，bd，J6).说明例291-乙酰基-6-(2，2-二乙氧基乙基)氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(D29)在氩气氛下，将1-乙酰基-6-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(D28)(2.35g，12.4mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.7ml，15.5mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中搅拌。在5分钟内滴加三氟甲磺酸2，2-二乙氧基乙酯(3.78g，约90%的纯度，约13mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液。然后将混合物回流搅拌0.5小时，冷却，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到黑色油状物。此产品与用1.40g氨基喹啉试剂通过同样的方法获得的产品合并，经硅胶层析，并用0-100%乙酸乙酯/氯仿洗脱。得到的标题化合物(3.72g，61%)为琥珀色油状物，内含一些二烷基化的物料(NMR)。NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J7)，1.92(2H，m)，2.20(3H，s)，2.63(2H，bm)，3.25(2H，t，J5)，3.5-3.9(7H，m)，4.69(1H，t，J6)，6.45(2H，m)，6.89(1H，bd，J6)说明例305-乙酰基-1-三氟乙酰基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D30)在0℃和氩气氛下，将1-乙酰基-6-(2，2-二乙氧基乙基)氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(D29)(3.72g，12.2mmol)置于三氟乙酸(20ml)和三氟乙酸酐(20ml)的混合液中搅拌0.5小时。再加入三氟乙酸(30ml)，然后将溶液回流搅拌90小时，冷却并蒸发得到黑色胶状物。经硅胶层析，用0-60%乙酸乙酯/氯仿洗脱，得到标题化合物(2.77g，73%)，为琥珀色油状物。NMR(CDCl3/D6-DMSO)δ2.03(2H，m)，2.25(3H，s)，2.87(2H，t，J6)，3.80(2H，t，J7)，6.83(1H，d，J4)，7.51(2H，m)，8.25(1H，s)说明例315-乙酰基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D31)将5-乙酰基-1-三氟乙酰基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D30)(2.76g，8.9mmol)和无水碳酸钾(3.7g，27mmol)在甲醇(50ml)中搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，用水(100ml)稀释，用氯仿萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(1.40g，73%)，为桔棕色固体。NMR显示为约9∶1比率的旋转异构体混合物。NMR(CDCl3)δ1.97(2H，主要的，m)，2.07(2H，次要的，m)，2.22(3H，两者的，s)，2.73(2H，主要的，t，J6)，3.01(2H，次要的，t，J6)，3.86(2H，两者的，t，J7)，6.52(1H，两者的，m)，7.20(2H，两者的，m)，7.34(1H，主要的，s)，8.33(1H，两者的，b)。说明例325-乙酰基-1-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D32)在氩气氛和搅拌下，向氢化钠(80%矿物油溶液，0.25g，8.3mmol)在DMF(5ml)的悬浮液中加入5-乙酰基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D31)(1.39g，6.5mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的溶液。搅拌20分钟后，加入碘代甲烷(0.61ml，9.8mmol)。将所得悬浮液搅拌1小时，用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到胶状物。经硅胶层析，用0-100%乙酸乙酯/氯仿洗脱，得到标题化合物(0.97g，65%)，为淡稻草色油状物，放置后固化。NMR显示为约6∶1比率的旋转异构体混合物。NMR(CDCl3)δ1.97(2H，两者的，m)，2.20(3H，两者的，s)，2.75(2H，主要的，t，J6)，2.98(2H，次要的，t，J6)，3.78(3H，两者的，s)，3.84(2H，两者的，t，J7)，6.45(1H，两者的，d，J3)，7.04(1H，两者的，d，J3)，7.12(1H，两者的，s)，7.31(1H，两者的，s)。说明例331-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D33)将5-乙酰基-1-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D32)(0.96g，4.2mmol)溶解在乙醇(10ml)中，并加入2.5M氢氧化钠(90ml)。将混合物在氩气氛下回流搅拌23小时，冷却，用水(200ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(0.64g，81%)，为浅棕色胶状物。NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，2.95(2H，t，J6)，3.0(1H，b)，3.30(2H，t，J5.5)，3.68(3H，s)，6.20(1H，d，J3)，6.72(1H，s)，6.87(1H，d，J3)，6.92(1H，s).说明例343-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)丙腈(D34)在100℃和氩气氛下，将甲磺酸2-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙酯(D9)(1.60g，5.4mmol)和氰化钠(0.53g，10.8mmol)在无水二甲亚砜(15ml)中搅拌5小时。冷却后，用乙酸乙酯(150ml)稀释混合物，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(1.16g，94%)，为棕色固体。NMR(CDCl3)δ2.93(2H，t，J7)，3.60(2H，t，J7)，3.87(3H，s)，6.80(1H，d，J3)，7.3(2H，m)，8.05(1H，d，J8).说明例353-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)丙酸(D35)将3-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)丙腈(D34)(1.16g，5.1mmol)在浓盐酸(150ml)中回流搅7.5小时，冷却后，用乙酸乙酯萃取深色混合物;萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(0.74g，59%)，为棕色固体。NMR(CDCl3)δ2.88(2H，t，J7)，3.55(2H，t，J7)，3.84(3H，s)，6.76(1H，d，J3)，7.21(1H，d，J3)，7.25(1H，d，J8)，7.98(1H，d，J8).说明例363-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)丙酸甲酯(D36)将3-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)丙酸(D35)(0.94g，3.8mmol)在甲醇(10ml)中搅拌，同时滴加亚硫酰氯(1ml)。然后将混合物回流搅拌2小时，并蒸发至深色油状物。经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.58g，58%)，为淡黄色固体。NMR(CDCl3)δ2.81(2H，t，J7)，3.55(2H，t，J7)，3.70(3H，s)，3.84(3H，s)，6.73(1H，d，J3)，7.20(1H，d，J3)，7.24(1H，d，J8)，7.97(1H，d，J8).说明例373-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)-1-丙醇(D37)在氩气氛下，将3-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)丙酸甲酯(D36)(0.46g，1.8mmol)在四氢呋喃(25ml)中搅拌，同时分批加入氢化锂铝(0.10g，2.6mmol)。3小时后，连续加入水(0.5ml)、2.5M氢氧化钠溶液(0.75ml)和水(1.5ml)。然后将混合物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到棕色油状物。经硅胶层析，用0-20%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物(0.39g，95%)，为桔黄色固体。NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，3.34(2H，t，J7)，3.78(2H，q，J6)，3.85(4H，m)，6.77(1H，d，J3)，7.18(1H，d，J3)，7.22(1H，d，J8)，7.96(1H，d，J8)说明例38甲磺酸3-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)-1-丙酯(D38)按照说明例8的方法，由3-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)-1-丙醇(D37)(0.39g，1.7mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物(0.54g，＞100%)为棕色油状物，使用该物料无需纯化。NMR(CDCl3)δ2.25(2H，m)，3.05(3H，s)，3.36(2H，t，J7)，3.84(3H，s)，4.37(2H，t，J7)，6.73(1H，d，J3)，7.21(1H，d，J3)，7.25(1H，d，J8)，7.98(1H，d，J8).说明例393-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[3，2-f]喹啉(D39)按照说明例10的方法，由甲磺酸3-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)-1-丙酯(D38)(0.54g，1.7mmol)制备标题化合物。用碳酸氢钠溶液中和，得到标题化合物(0.21g，65%)，为棕色油状物。NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.95(2H，t，J6)，3.32(2H，t，J6)，3.63(1H，b)，3.73(3H，s)，6.70(1H，d，J3)，6.86(1H，d，J8)，6.96(1H，d，J3)，7.00(1H，d，J8)说明例406-甲基-8-(N，N-二甲氨基甲基)-3-(3-吡啶基-氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D40)在5℃和搅拌下，向37%甲醛水溶液(0.2ml)和33%二甲胺的乙醇溶液(0.46ml)在1，4-二噁烷(3.5ml)和冰乙酸(3.5ml)混合溶剂的混合物中加入6-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E2)(0.65g，2.2mmol)的1，4-二噁烷(10ml)悬浮液。将混合物在环境温度下搅拌20小时，然后用水(80ml)稀释并用10%氢氧化钠水溶液碱化。过滤，得到标题化合物(D40)(0.66g，85%)，为灰白色固体。NMR(D6-DMSO)δ2.17(6H，s)，3.41(2H，s)，3.50(2H，t，J＝8Hz)，3.71(3H，s)，4.19(2H，t，J＝8Hz).7.11-7.17(1H，m)，7.26-7.34(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.95-8.01(1H，m)，8.16-8.22(1H，m)，8.58(1H，s)，8.74(1H，d，J＝4Hz)说明例412，3-二氢-1-(1-咪唑基羰基)-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚(D41)向羰基二咪唑(0.71g，4.4mmol)的DMF(25ml)溶液中加入二氢吡咯并吲哚(D6)(0.69g，4mmol)的DMF(5ml)溶液。将混合物在110℃-140℃搅拌1小时，冷却并倾入水。沉淀形成后，过滤固体产品，用水洗涤并干燥。粗品在二氯甲烷/汽油中重结晶，得到标题化合物(0.45g，42%)，m.p.178-180℃。NMR(D6-DMSO)δ3.22(2H，t，J＝8)，3.77(3H，s)，4.24(3H，t，J＝8)，6.40(1H，d，J＝4)，7.08(1H，s)，7.28(1H，d，J＝4)，7.38(1H，s)，7.69(1H，s)，7.83(1H，宽峰s)，8.24(1H，s).说明例421-乙酰基-2-甲基二氢吲哚(D42)在氩气氛下将2-甲基二氢吲哚(5.0g，0.037mol)在乙酸酐(40ml)和吡啶(2ml)中加热回流4小时。冷却混合物，倒入水(100ml)中，放置30分钟，萃取(EtOAC 2×250ml)，合并的有机溶液经洗涤(K2CO3溶液，干燥(Na2SO4)。将溶液过滤，减压蒸发至干，通过柱层柱(SiO2，Et2O)纯化，得到黄色油状产品(6.57g，96%)，放置后结晶。NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，2.30(3H，s)，2.68(1H，d)，3.41(1H，dd)，4.49(1H，m)，7.04(1H，t)，7.24(2H，m)，8.18(1H，d).说明例431-乙酰基-2-甲基-5-硝基二氢吲哚(D43)将1-乙酰基-2-甲基二氢吲哚(D42)(6.57g，37.5mmol)溶于AcOH(56ml)中，并加入浓HNO3(16ml)和AcOH(8ml)的混合液。在氩气氛下将该蓝色溶液加热至50℃，于是溶液变成红/棕色并开始发出棕色烟雾。在50℃搅拌2小时后，将溶液倒入水(500ml)中，用EtOAc(300ml)萃取，经K2CO3饱和水溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到橙色油状物。该油状物通过柱层析(SiO2)纯化，得到桔黄色油状物(7.82g，95%)，放置后固化。NMR(CDCl3)δ1.3(3H，d)，2.30(3H，s)，2.72(1H，d)，3.41(1H，dd)，4.58(1H，m)，8.10(3H，m).说明例441-乙酰基-5-氨基-2-甲基二氢吲哚(D44)将1-乙酰基-2-甲基-5-硝基二氢吲哚(D43)(16g，0.073mol)溶于EtoH(180ml)中，加入10%Pd-C(0.3g)，此悬浮液在50℃和50磅/平方英寸压力下于帕尔摇杆氢化器(Parr rocker hydrogenator)中氢化6小时。混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干，得到产品(D44)(14.0g，100%)，为红色油状物。NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，2.24(3H，s)，2.58(1H，d)，3.38(1H，dd)，4.41(1H，m)，6.58(2H，m)，7.98(1H，d).说明例451-乙酰基-5-[(2，2-二甲氧基乙基)-氨基]-2-甲基二氢吲哚(D45)将1-乙酰基-5-氨基-2-甲基二氢吲哚(D44)(5.0g，0.027mol)溶于EtOH(100ml)中，加入10%Pd-C(0.5g)，接着加入乙醇醛缩二甲醇(60%的水溶液5.53g，1.2当量)。混合物在rtp下氢化并搅拌过夜，通过硅藻土过滤，蒸发至近干，溶在EtOAc(200ml)中，洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，然后减压蒸发至干，得到产物(D45)，为棕色油状物(7.69g，95%)。NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，2.24(3H，s)，2.58(1H，d)，3.23(2H，d)，3.33(1H，dd)，3.41(6H，s)，4.41(1H，m)，4.58(1H，t)，6.51(2H，m)，7.98(1H，d).说明例461-乙酰基-2-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D46)在氩气氛下将1-乙酰基-5-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基二氢吲哚(D45)(7.5g，0.027mol)溶于TFA(32ml)中并冷却到0℃。加入TFAA(30ml)，此棕色溶液在0℃搅拌30分钟。加入TFA(50ml)，再将该混合物加热回流6天，蒸发至干。用柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH0.5-0.75%)纯化，得到产物，为淡粉色固体(4.84g，58%)。将2.84g(9.2mmol)溶于MeOH(70ml)中，加入无水K2CO3(1.90g，1.5当量)。将该混合物剧烈搅拌1小时，短暂地加热到40℃，冷却，蒸发至干，然后在水和CHCl3之间分配。有机层经干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到产物(D46)(1.89g，96%)，为淡棕色固体。NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，2.17(1H，d)，2.52(3H，s)，2.91(1H，m)，3.98(1H，m)，5.80(1H，s)，6.58(1H，s)，6.68(1H，s)，7.70(1H，s)，9.95(1H，s，N-H)说明例472-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D47)在氩气氛下将1-乙酰基-2-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D46)(2.55g，0.0119mol)置于EtOH(30ml)和10%NaOH(120ml)中加热回流过夜。混合物用EtOAc(2×200ml)萃取，有机溶液经干燥(Na2SO4)，蒸发至干，再用柱层析(SiO2，Et2O/MeOH 1%)纯化，得到产物(D47)(1.4g，68%)。NMR(CDCl3)δ1.32(3H，d)，2.71(1H，dd)，3.19(1H，dd)，3.98(1H，m)，6.38(1H，s)，6.83(1H，s)，7.07(1H，s)，7.12(1H，s)，7.92(1H，bs，NH)说明例481-乙酰基-2，5-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D48)按照说明例5的方法，用1-乙酰基-2-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D46)(1.35g，6.3mmol)的无水DMF(10ml)溶液、NaH(265mg，80%油悬浮液)的DMF(10ml)溶液和MeI(0.55ml，1.4当量)。反应完成后，将混合物蒸发至干，在饱和的K2CO3水溶液(100ml)和CH2Cl2(3×100ml)之间分配，有机溶液经干燥，合并，再蒸发至干，随后用柱层析(SiO2，Et2O/MeOH 2-20%)纯化，得到产物(D48)，为淡黄色固体(1.16g，81%)。NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，2.32(3H，s)，2.40(1H，d)，2.75(1H，dd)，3.76(3H，s，NMe)，4.50(1H，m)，6.47(1H，s)，7.00(1H，s)，7.12(1H，s)，8.41(1H，s).说明例492，5-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D49)在氩气氛(耐火石阀门)下将1-乙酰基-2，5-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D48)(1.1g，4.82mmol)在EtOH(40ml)和10%NaOH(3.45ml，1.8当量)中与固体NaOH(1.93g，10当量)一起加热回流6小时，在H2O和CH2Cl2之间分配，将有机溶液干燥(Na2SO4)，蒸发至干，然后用柱层析(SiO2，CHCl3/MeOH 10%)纯化，得到产物，为油状物(370mg，37%)。NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，2.72(1H，dd)，3.22(1H，dd)，3.78(3H，s，NMe)，4.00(1H，m)，6.28(1H，d)，6.89(1H，d)，6.80(1H，s)，7.08(1H，s).实施例15-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E1)在氨气氛下，将烟酰基叠氮化物(Nicotinoyl azide)(0.56g，3.8mmol)在无水甲苯(20ml)中搅拌回流0.75小时，然后冷却到环境温度。在搅拌下加入5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D6)(0.59g，名义上为3.4mmol)的二氟甲烷(20ml)溶液，立即形成沉淀。此悬浮液搅拌2.5小时，然后将固体滤出，用1∶1二氯甲烷/甲苯洗涤，再充分干燥。得到标题化合物(0.60g，60%)，为浅灰色粉末。NMR(D6-DMSO)δ3.28(2H，t，J8)，3.73(3H，s)，4.17(2H，t，J8)，6.81(1H，d，J3)，7.1-7.35(3H，m)，8.0(1H，m)，8.03(1H，s)，8.21(1H，m)，8.63(1H，s)，8.76(1H，d，J2).实测值C，70.1;H，5.6;N，18.8%C17H16N4O理论值 C，69.8;H，5.5;N，19.2%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例26-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E2)将甲磺酸2-(1-甲基-5-硝基-4-吲哚基)乙酯(D9)(0.38g，1.3mmol)于无水DMF(20ml)中，用5%钯炭(0.23g)，以80磅/平方英寸的H2氢化2小时，用乙醇(80ml)稀释，通过硅藻土过滤，然后蒸发至棕色胶状物。将其溶于二氯甲烷(10ml)中，与实施例1中所述烟酰基叠氮化物(0.20g，2.35mmol)热解而形成的异氰酸3-吡啶酯反应，但在加上述胶状物粗品甲磺酸盐(mesylate salt)以前，要向异氰酸酯中加三乙胺(0.18g，1.3mmol)。反应16小时后，过滤，洗涤，并如前法干燥，得到标题化合物(0.16g，44%)，为浅绿色粉末。NMR(D6-DMSO)δ3.33(2H，t，J8)，3.77(3H，s)，4.22(2H，t，J8)，6.28(1H，d，J3)，7.23(1H，d，J8)，7.3(2H，m)，7.89(1H，d，J8)，8.0(1H，d，J8)，8.2(1H，d，J5)，8.61(1H，s)，8.75(1H，d，J2).实测值C，66.1;H，5.4;N，17.8%C17H16N4O.H2O理论值 C，65.8;H，5.8;N，18.0%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例35，7-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E3)该化合物由5，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D16)(0.30g，名义上为1.6mmol)按实施例1的方法制备。得到标题化合物(0.19g，由D15计产率为42%)，为白色固体，仍含有微量甲苯(NMR)。NMR(D6-DMSO)δ2.19(3H，s)，3.27(2H，t，J8)，3.67(3H，s)，4.18(2H，t，J8)，6.96(1H，s)，7.21(1H，s)，7.32(1H，dd，J7，4)，8.00(1H，s)，8.02(1H，dd，J7，2)，8.22(1H，dd，J4，2)，8.62(1H，s)，8.77(1H，s).实测值C，70.6;H，6.0%;C18H18N4O理论值 C，70.6;H，5.9%实测值M+306，C18H18N4O理论值 306实施例41-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E4)将反应得到的产物经硅胶层析，用0-5%甲醇的氯仿溶液洗脱，为在5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E1)样品中的不纯品。在乙醇/石油醚(b.p.60-80℃)中重结晶，得到细的灰色针状结晶，m.p.207-8℃(分解)，结晶中仍含有乙醇。也可由水解D4然后与3-吡啶基异氰酸酯偶合制得。NMR(D6-DMSO)δ1.15(t，J7;EtOH)，3.34(2H，t，J8)，3.55(五重峰，J7;EtOH)，4.26(2H，t，J8)，4.48(t，J6;EtOH)，6.42(1H，s)，7.31(2H，s)，7.42(1H，dd，J7，4)，8.05-8.2(2H，m)，8.31(1H，d，J4)，8.72(1H，s)，8.86(1H，s)，10.95(1H，s)实测值C，67.2;H，6.1;N，17.6%C16H14N4O.0.75(C2H6O)理论值 C，67.2;H，6.0;N，17.9%实测值M+278，C16H14N4O理论值 278实施例56-甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E5)标题化合物由4-氨基吡啶、1，1′-羰基二咪唑、6-甲基-(2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚)盐酸盐(D10)和三乙胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺中制备。将反应混合物倒入水中，得到标题化合物，产率为98%，m.p.＞230℃。NMR(D6-DMSO)δ3.30(2H，t，J7)，3.75(3H，s)，4.25(2H，t，J7)，6.30(1H，d，J4);7.21(1H，d，J10)，7.30(1H，d，J4)，7.58(1H，s)，7.62(1H，s)，7.90(1H，d，J10)，8.31(1H，s)，8.36(1H，s)，8.75(1H，s).实测值C，69.5;H，5.6;N，19.1%，C17H16N4O理论值 C，69.8;H，5.5;19.1%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例66-甲基-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E6)用实施例5类似的方法，由2-氨基吡啶、1，1′-羰基二咪唑、6-甲基-(2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚)盐酸盐(D10)和三乙胺制备标题化合物，产率39%，m.p.143-4℃。NMR(D6-DMSO)δ3.35(2H，t，J7)，3.85(3H，s)，4.38(2H，t，J7)，6.40(1H，d，J4)，7.08-7.15(1H，m)，7.33(1H，d，J7)，7.41(1H，d，J4)，7.79-7.89(1H，m)，7.95-8.05(2H，m)，8.39(1H，d，J4)，9.00(1H，s).实测值C，69.6;H，5.6;N，19.1%，C17H16N4O理论值 C，69.8;H，5.5;19.2%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例75-甲基-1-(2-吡啶氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E7)用实施例5类似的方法，由2-氨基吡啶、1，1′-羰基二咪唑和5-甲基-(2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚)(D7)制备标题化合物，产率75%，m.p.137-8℃。NMR(D6-DMSO)δ3.25(2H，t，J7)，3.75(3H，s)，4.21(2H，t，J7)，6.31(1H，d，J4)，7.03(1H，t，J4)，7.20(1H，s)，7.30(1H，s)，7.75(1H，t，J7)，7.95(1H，d，J7)，8.04(1H，s)，8.30(1H，d，J4)，8.95(1H，s).实测值C，66.0;H，5.6;N，18.0%，C17H16N4O.H2O理论值 C，65.8;H，5.8;18.0%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例85-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E8)用实施例5类似的方法，由4-氨基吡啶、1，1′-羰基二咪唑和5-甲基-(2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚)(D7)制备标题化合物，产率84%，m.p.251-3℃。NMR(D6-DMSO)δ3.25(2H，t，J7)，3.72(3H，s)，4.18(2H，t，J7)，6.32(1H，d，J4)，7.18(1H，d，J4)，7.27(1H，s)，7.62(2H，d，J7)，8.05(1H，s)，8.35(2H，d，J7)，8.85(1H，s).实测值C，69.2;H，5.7;N，19.0%，C17H16N4O理论值 C，69.8;H，5.5;19.2%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例95-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3，6，7-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E9)在室温下将5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E1)(0.8g，2.7mmol)与氰基硼氢化钠(0.86g，13.7mmol)的冰醋酸(20ml)溶液一起处理4小时。加入水(100ml)，混合物用10%氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷萃取，接着干燥(Na2SO4)并蒸发至干，得到固体。在甲醇/60-80汽油中重结晶，得到标题化合物(E9)(0.43g，53%)，为白色晶状固体，m.p.153-155℃。NMR(D6-DMSO)δ2.62(3H，s)，2.80(2H，t，J8)，3.05(2H，t，J8)，3.17(2H，t，J8)，4.10(2H，t，J8)，6.40(1H，s)，7.30(1H，q，J4)，7.65(1H，s)，7.91-7.98(1H，m)，8.19(1H，d，J4)，8.55(1H，s)，8.72(1H，d，J4)实测值C，68.7;H，6.2;N，18.9%，C17H18N4O理论值 C，69.4;H，6.2;19.0%实测值M+294，C17H18N4O理论值 294实施例105-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E10)用类似于制备E1的方法，由5-乙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D18)和异氰酸3-吡啶酯(由烟酰基叠氮化物在原处制得)制备标题化合物，产率58%，m.p.202-203℃。NMR(D6DMSO)δ1.33(3H，t，J8)，3.28(2H，t，J10)，4.16(4H，m)，6.31(1H，d，J3)，7.24(1H，d，J3)，7.30(1H，s)，7.32(1H，m)，8.00(1H，m)，8.03(1H，s)，8.22(1H，m)，8.65(1H，s)，8.77(1H，s).实测值C，70.70;H，6.01;N，18.46%，C18H18N4O理论值 C，70.57;H，5.92;18.29%实测值M+306，C18H18N4O理论值306实施例115-正丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E11)按实施例1的方法，用烟酰基叠氮化物(0.19g，1.4mmol)和5-丙基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(0.23g，1.2mmol)制备。经硅胶层析，用5%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(0.27g，70%)，为浅绿色粉末。NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝8.4Hz)，1.87(m，2H，J＝8.4Hz)，3.31(t，2H，J＝8.4Hz)，4.05(t，2H，J＝8.4Hz)，4.28(t，2H，J＝8.4Hz)，6.45(d，1H，J＝2.8Hz)，6.77(brs，1H)，7.06(d，1H，J＝2.8Hz)，7.18(s，1H)，7.29(m，1H)，7.92(s，1H)，7.85(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝2.8Hz)，8.51(s，1H)实测值C，70.54;H，6.34;N，17.39%C19H20N4O1/6H2O理论值 C，70.58;H，6.39;17.33%实测值M+＝320，C19H20N4O理论值 320实施例125，6-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E12)按照实施例1的方法，由5，6-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D23)(0.30g，名义上为1.61mmol)制备。得到标题化合物(0.219g，由D22计为39%)，为米色粉末，含残余的CH2Cl2(NMR)，并在约225℃分解。NMR(D6-DMSO)δ2.36(3H，s)，3.26(2H，t，J8)，3.60(3H，s)，4.17(2H，t，J8)，6.11(1H，s)，7.21(1H，s)，7.32(1H，dd，J7，4)，7.93(1H，s)，8.00(1H，d，J7)，8.21(1H，d，J4)，8.63(1H，s)，8.75(1H，d，J2).实测值C，69.2;H，5.9;N，17.6%C18H18N4O(0.08CH2Cl2)理论值 C，69.3;H，5.8;17.9%实测值M+＝306，C18H18N4O理论值 306实施例136，7-二甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E13)按照实施例1的方法，由6，7-二甲基-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D24)(0.124g，0.67mmol)制备。得到标题化合物(0.128g，62%)，为浅棕色粉末，含残余的CH2Cl2(NMR)，m.p.216-8℃(分解)。NMR(D6-DMSO)δ2.45(3H，s)，3.33(2H，t，J8)，3.70(3H，s)，4.28(2H，t，J8)，6.15(1H，s)，7.21(1H，d，J9)，7.37(1H，dd，J8，5)，7.86(1H，d，J9)，8.06(1H，dm，J9)，8.26(1H，d，J5)，8.67(1H，s)，8.81(1H，d，J2).实测值C，69.4;H，5.9;N，17.7%C18H18N4O(0.08CH2Cl2)理论值 C，69.3;H，5.8;17.9%实测值M+＝306，C18H18N4O理论值 306实施例141-甲基-N-(3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉-5-甲酰胺(E14)按照实施例1的方法，由1-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉(D33)(0.64g，3.4mmol)制备该物质。得到浅桔黄色固体，0.64g(60%)。在乙醇/石油醚(b.p.60-80℃)中重结晶，得有光泽的浅桔黄色片状物(0.56g)，m.p.154.5-155.5℃。NMR(D6-DMSO)δ1.93(2H，m)，2.80(2H，t，J7)，3.72(2H，t，J7)，3.77(3H，s)，6.34(1H，d，J3)，7.25(3H，m)，7.49(1H，s)，7.89(1H，dt，J8，2)，8.15(1H，dd，J4，2)，8.65(2H，m).实测值C，70.2;H，5.4;N，18.0%，C18H18N4O理论值 C，70.6;H，5.9;18.3%实测值M+306，C18H18N4O理论值 306实施例153-甲基-N-(3-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[3，2-f]喹啉-6-甲酰胺(E15)按照实施例1的方法，由3-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[3，2-f]喹啉(D39)(0.21g，1.1mmol)制备。该反应通过蒸发处理，得棕色油状物，经硅胶层析，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱。最后在乙醇/石油醚(b.p.60-80℃)中重结晶，得标题化合物(0.26g，75%)，为米色固体，m.p.174-5℃，含残余乙醇(NMR)。NMR(D6-DMSO)δ1.98(2H，m)，2.94(2H，t，J7)，3.75(5H，m)，6.41(1H，d，J3)，7.13(1H，d，J8)，7.23(1H，d，J8)，7.25-7.30(2H，m)，7.89(1H，m)，8.15(1H，d，J3)，8.64(1H，m)，8.77(1H，s)实测值C，70.2;H，6.1;N，17.8%，C18H18N4O(0.14C2H6O)理论值 C，70.2;H，6.1;N，17.9%实测值M+306，C18H18N4O理论值 306实施例166-甲基-3-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E16)由2-甲基-4-氨基喹啉、1，1′-羰基二咪唑、6-甲基-(2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚)盐酸盐(D10)和三乙胺制备标题化合物，产率76%，m.p.＞230℃。NMR(D6-DMSO)δ2.60(3H，s)，3.34(2H，t，J7)，3.75(3H，s)，4.42(2H，t，J7)，6.31(1H，d，J3)，7.25(1H，d，J8)，7.35(1H，d，J3)，7.52(1H，t，J7)，7.70(1H，t，J7)，7.80(1H，s)，7.88(1H，s)，7.92(1H，s)，8.17(1H，d，J7)，8.70(1H，s)实测值C，73.3;H，5.8;N，15.5%C22H20N40.1/4H2O理论值 C，73.3;H，5.7;15.5%实测值M+356，C22H20N4O理论值 356实施例176-甲基-3-(5-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢-吡咯并[3，2-e]吲哚(E17)由5-氨基喹啉、1，1′-羰基二咪唑、6-甲基-(2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚)盐酸盐(D10)和三乙胺制备标题化合物，产率42%，m.p.＞240℃。NMR(D6-DMSO)δ3.35(2H，t，J7)，3.75(3H，s)，4.38(2H，t，J7)，6.30(1H，d，J4)，7.19(1H，d，J8)，7.30(1H，d，J4)，7.50-7.58(1H，m)，7.62(1H，d，J7)，7.75(1H，t，J7)，7.83-7.93(2H，m)，8.45(1H，d，J7)，8.70(1H，s)，8.92(1H，d，J4).实测值C，73.6;H，5.50;N，16.3%C21H18N4O理论值 C，73.7;H，5.3;16.4%实测值M+342，C21H18N4O理论值 342实施例186-甲基-3-(3-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E18)由3-氨基喹啉、1，1′-羰基二咪唑、6-甲基-(2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚)盐酸盐(D10)和三乙胺制备标题化合物，产率53%，m.p.222-4℃NMR(D6-DMSO)δ3.35(2H，d，J7)，3.78(3H，s)，4.32(2H，d，J7)，6.30(1H，d，J4)，7.25(1H，d，J8)，7.32(1H，d，J4)，7.50-7.68(2H，m)，7.83-8.00(3H，m)，8.54(1H，d，J4)，8.82(1H，s)，9.05(1H，s)实测值C，72.9;H，5.5;N，16.2%C21H18N40.1/4H2O理论值 C，72.7;H，5.3;N，16.2%实测值M+342，C21H18N4O理论值 342实施例195-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E19)由2-甲基-4-氨基喹啉、1，1′-羰基二咪唑和5-甲基-(2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚)(D6)制备标题化合物，产率57%，m.p.＞240℃。NMR(D6-DMSO)δ2.64(3H，s)，3.30(2H，t，J7)，3.72(3H，s)，4.38(2H，t，J7)，6.3(1H，d，J4)，7.20(1H，d，J4)，7.30(1H，s)，7.53(1H，t，J7)，7.70(1H，t，J7)，7.78(1H，s)，7.90(1H，d，J7)，8.08(1H，s)，8.15(1H，d，J7)，8.73(1H，s)实施例206，8-二甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E20)在标准温度压力(STP)下，将6-甲基-8-(N，N-二甲氨基甲基)-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(D40)(0.5g，1.4mmol)于乙醇(50ml)中，用10%钯-炭催化剂(0.5g)氢化24小时，再在50磅/平方英寸下氢化4小时。通过硅藻土过滤，然后蒸发至干，得到粗品。经硅胶快速层析，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(E20)(0.174g，40%)，为白色晶体。m.p.228-230℃。NMR(D6-DMSO)δ2.32(3H，s)，3.55(2H，t，J＝8Hz)，3.65(3H，s)，4.21(2H，t，J＝8Hz)，7.00(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.24-7.33(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.94-8.03(1H，m)，8.19(1H，d，J＝4Hz)，8.57(1H，s)，8.73(1H，d，J＝3Hz).实测值C，69.77;H，6.00;N，18.08%C18H18N40.1/5H2O理论值 C，69.77;H，5.94;N，18.09%实测值M+306，C18H18N4O理论值 306实施例216-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3，7，8-四氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E21)在环境温度下，将6-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚(E2)(1.0g，3.4mmol)溶于冰醋酸(25ml)中，并用氰基硼氢化钠(1.0g，0.016mol)处理。将混合物搅拌4小时，然后用水(100ml)稀释。混合物用10%氢氧化钠水溶液碱化，再用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，接着经硅胶快速层析，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体残余物。用乙酸乙酯/60-80汽油重结晶，得到标题化合物(E21)，为白色晶体(0.68g，67%)m.p.201-203℃。NMR(D6-DMSO)δ2.75(3H，s)，2.89(2H，t，J＝8Hz)，3.15(2H，t，J＝8Hz)，3.31(2H，t，J＝8Hz)，4.22(2H，t，J＝8Hz)，6.40(1H，d，J＝7Hz)，7.33-7.45(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7Hz)，8.03-812(1H，m)，8.30(1H，d，J＝4Hz)，8.65(1H，s)，8.85(1H，d，J＝4Hz).实测值C，69.07;H，6.29;N，18.90%，C17H18N4O理论值 C，69.37;H，6.16;N，19.03%实测值M+294，C17H18N4O理论值 294实施例225-甲基-1-(2-吡嗪基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E22)用实施例5类似的方法，由2-氨基吡嗪阴离子(用氢化钠制备)，1，1′-羰基二咪唑和5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚于二甲基甲酰胺中制备标题化合物，产率75%，m.p.196-198℃。NMR(D6DMSO)δ3.26(2H，t，J＝10)，3.76(3H，s)，4.25(2H，t，J＝10)，6.33(1H，d，J＝3)，7.20(1H，d，J＝3)，7.28(1H，s)，8.07(1H，s)，8.28(1H，d，J＝2)，8.37(1H，d，J＝2)，9.19(1H，m)，9.38(1H，s).实测值C，65.55;H，5.36;N，23.54%，C16H15N5O理论值 C，65.52;H，5.15;N，23.88%实测值M+293，C16H15N5O理论值 293实施例232，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噻唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3，2-e]吲哚(E23)向冰冷却的羰基二咪唑(CDI)(0.445g，2.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.38g，2.5mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后蒸发至干。残余物溶于二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)中，向该溶液加入二氢吡咯并吲哚盐酸盐(D10)(0.52g，2.5mmol)和三乙胺(0.35ml)的DMF(2.5ml)溶液。该混合物在约130℃加热和搅拌1小时，然后冷却并倾入水中。将固体产物滤出，用水洗涤并干燥，然后与二氯甲烷/甲醇一起研磨。研磨液体经浓缩，同时加入汽油，得到沉淀，过滤并与研制的残余物合并。经真空干燥得到标题化合物(0.42g，54%)，m.p.＞250℃。NMR(D6-DMSO)δ2.29(3H，s)，3.33(2H，t，J＝7)，3.75(3H，s)，4.20(2H，t，J＝7)，6.29(1H，d，J＝4)，6.74(1H，s)，7.25(1H，d，J＝9)，7.32(1H，d，J＝4)，7.90(1H，d，J＝9)，10.41(1H，s).实测值C，61.13;H，5.16;N，17.84%，C16H16N4OS理论值C，61.52;H，5.16;N，17.93%实施例242，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噻唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚(E24)按照实施例23的方法，用5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.60g，4mmol)、CDI(0.71g，4.4mmol)、三乙胺(0.56ml，4mmol)和二氢吡咯并吲哚(D6)(0.69g，4mmol)制备标题化合物。三乙胺只与异噻唑盐酸盐一起加入。将最后的混合物倾入水中并滤出产物后，粗品用二氯甲烷/甲醇/汽油重结晶，得到标题化合物(0.76g，61%)，m.p.254-255℃。NMR(D6-DMSO)δ2.30(3H，s)，3.30(2H，t，J＝7)，3.74(3H，s)，4.14(2H，t，J＝7)，6.35(1H，d，J＝4)，6.76(1H，s)，7.20(1H，d，J＝4)，7.29(1H，s)，8.08(1H，s)，10.48(1H，s).实测值C，61.31;H，5.24;N，17.74%，C16H16N4OS理论值 C，61.52;H，5.15;N，17.93%实施例252，3-二氢-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚(E25)按照实施例23的方法，用5-氨基喹啉(0.58g，4mmol)、CDI(0.71g，4.4mmol)和二氢吡咯并吲哚(D6)(0.69g，4mmol)制备标题化合物。不用三乙胺，且将初始的反应混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌0.5小时。将最后混合物倾入水中并过滤出产物以后，粗品用二氯甲烷/甲醇/汽油重结晶，得标题化合物(0.48g，35%)，m.p.240-243℃。NMR(D6-DMSO)δ3.43(2H，t，J＝8)，3.84(3H，s)，4.42(2H，t，J＝8)，6.37(1H，d，J＝4)，7.27(1H，d，J＝4)，7.38(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.5)，7.72(1H，d，J＝8)，7.87(1H，t，J＝8)，7.99(1H，d，J＝8)，8.08(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8)，8.84(1H，s)，9.00(1H，d，J＝5).实测值C，72.85;H，5.45;N，16.36%，C21H18N4O理论值C，73.67;H，5.30;N，16.36%实施例262，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噁唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚(E26)向氢化钠(80%油溶液，40mg，1.33mmol)的无水DMF(10ml)悬浮液中加入5-氨基-3-甲基异噁唑(0.12g，1.24mmol)，将混合物在0℃搅拌20分钟。然后加入咪唑基氨基甲酰基吡咯并吲哚(D41)(0.32g，1.20mmol)，混合物在100-130℃搅拌1.5小时，然后冷却并倾入水中。将沉淀过滤出来，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.17g，48%)，m.p.212-215℃。NMR(D6-DMSO)δ2.19(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7)，3.73(3H，s)，4.14(2H，t，J＝7)，6.07(1H，s)，6.33(1H，d，J＝4)，7.20(1H，d，J＝4)，7.28(1H，s)，8.05(1H，s)，10.20(1H，s).实测值C，64.83;H，5.51;N，18.83%，C16H16N4O2理论值C，64.85;H，5.44;N，18.91%实施例27N-(5-异喹啉基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酰胺(E27)用实施例25类似的方法，由5-氨基异喹啉、羰基二咪唑和1-氨基-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚制备标题化合物，产率15%，m.p.245-250℃。NMR(D6DMSO)δ3.48(2H，t，J＝6)，3.86(3H，s)，4.42(2H，t，J＝6)，6.38(1H，d，J＝2)，7.28(1H，d，J＝2)，7.40(1H，s)，7.80，(1H，t，d＝6)，7.91(1H，d，J＝6)，7.99(1H，d，J＝6)，8.08(2H，d，J＝6)，8.60(1H，d，J＝6)，8.79(1H，s)，9.42(1H，s).实测值M+342.40，C21H18N4O理论值342.40实施例28N-(6-喹啉基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酰胺(E28)用实施例25类似的方法，由6-氨基喹啉、羰基二咪唑和1-氨基-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚制备标题化合物，产率12%，m.p.217-220℃。NMR(D6DMSO)δ3.30(2H，t，J＝6)，3.74(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6)，6.32(1H，d，J＝2)，7.20(1H，d，J＝2)，7.29(1H，s)，7.42-7.49(1H，m)，7.94(2H，s)，8.09(1H，s)，8.27(2H，m)，8.74-8.79(2H，m).实测值M+342.40，C21H18N4O理论值342.40实施例292-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E29)在氩气氛下，将烟酰基叠氮化物(0.142g，0.96mmol)在无水甲苯(40ml)中，搅拌回流1小时，使其冷却，再加入2-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D47)(0.15g，0.87mmol)的无水甲苯(10ml)溶液。将该溶液搅拌1小时，滤出得到的沉淀，用少量乙醚(Et2O)洗涤，然后充分干燥，得到标题化合物(E29)(70mg，28%).NMR(D6-DMSO)δ1.25(3H，d)，2.75(1H，d)，3.46(1H，dd)，4.82(1H，m)，6.32(1H，s)，7.20(1H，s)，7.33(1H，dd)，8.01(1H，m)，8.01(1H，s)，8.21(1H，d)，8.68(1H，s)8.78(1H，d)，10.83(1H，bs，NH).实测值C，69.69;H，5.71;N，19.16%C17H16N4O理论值 C，69.85;H，5.52;N，19.16%实测值M+292，C17H16N4O理论值 292实施例302，5-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]-吲哚(E30)在氩气氛下，将烟酰基叠氮化物(28.7mg，1.1当量)在无水甲苯(40ml)中，搅拌回流1小时，使其冷却，再加入2，5-二甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D49)(0.37g，1.76mmol)的无水甲苯(10ml)溶液。将该溶液搅拌1小时并蒸发至干，用柱层析(SiO2，CHCl3/MeOH9∶1)纯化，得到产物，为浅黄色油状物，将其与Et2O一起研磨，得到浅黄色固体(170mg)。NMR(CDCl3)δ1.33(3H，d)，2.89(1H，d)，3.62(1H，dd)，3.84(3H，s，NMe)，4.96(1H，m)，6.42(1H，d)，7.30(1H，d)，7.39(1H，s)，7.42(1H，dd)，8.08(1H，s)，8.13(1H，s)，8.32(1H，d)，8.80(1H，s)，8.85(1H，s，NH).实测值C，69.98;H，6.11;N，17.72%C18H18N4O1/6H2O理论值 C，69.90;H，6.04;N，18.10%实测值M+306，C18H18N4O理论值 306实施例315-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3，6，7-四氢吡啶并[2，3-f]吲哚(E31)将5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E10)(0.7g，2.3mmol)溶于冰醋酸(15ml)中并在环境温度和搅拌下用氰基硼氢化钠(0.72g，11.4mmol)处理。该混合物搅拌1小时，然后用水(100ml)稀释，用10%氢氧化钠水溶液碱化，再用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。经硅胶快速层析，用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，接着将得到的固体用乙酸乙酯/40-60汽油重结晶，得到标题化合物(E31)，为白色晶状固体(0.45g，64%)，m.p.151-153℃。NMR(D6-DMSO)δ1.10(3H，t，J7)，2.81(2H，t，J7)，2.98-3.11(4H，m)，3.21(2H，t，J7)，4.07(2H，t，J7)，6.41(1H，s)，7.29(1H，q，J5)，7.62(1H，s)，7.93-7.96(1H，m)，8.19(1H，d，J2)，8.51(1H，s)，8.70(1H，s).实测值C，69.56;H，6.50;N，18.04%C18H20N4O1/8H2O理论值C，69.58;H，6.57;N，18.03%实测值M+308，C18H20N4O理论值 308实施例325-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3，6，7-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E32)按照实施例9的方法，将5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E19)(0.7g，2.0mmol)的冰醋酸溶液(15ml)用氰基硼氢化钠(0.58g，9.0mmol)处理，得到标题化合物(E32)，为浅黄色结晶(0.44g，63%)，m.p.242-244℃。NMR(D6-DMSO)δ2.61(3H，s)，2.69(3H，s)，2.80(2H，t，J7)，3.10-3.22(4H，m)，4.29(2H，t，J7)，6.45(1H，s)，7.45-7.53(1H，m)，7.64-7.77(3H，m)，7.88(1H，d，J8)，8.12(1H，d，J8)，8.54(1H，s)实测值C，72.69;H，6.37;N，15.36%C22H22N4O1/4H2O理论值 C，72.83;H，6.21;N，15.45%实测值M+358，C22H22N4O理论值 358实施例335-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚(E33)按照实施例5类似的方法，由2-甲基-4-氨基吡啶阴离子(用氢化钠制备)、1，1′-羰基二咪唑和5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚的二甲基甲酰胺溶液制备标题化合物，产率45%。NMR(D6-DMSO)δ2.40(3H，s)，3.27(2H，t，J7)，3.72(3H，s)，4.18(2H，t，J7)，6.32(1H，d，J3)，7.19(1H，d，J3)，7.26(1H，s)，7.43(1H，d，J8)，7.50(1H，s)，8.05(1H，s)，8.22(1H，d，J8)，8.74(1H，s).实测值M+306，C18H18N4O理论值 306实施例34用于口服的药用组合物可通过组合以下物质制得1)固体制剂配方%W/W式Ⅰ化合物 10%硬脂酸镁 0.5%淀粉 2.0%羟丙基甲基纤维素(HPM Cellulose) 1.0%微晶纤维素 86.5%可将该混合物压成片剂，或填入硬质明胶胶囊内。片剂可应用成膜剂(如羟丙基甲基纤维素)、色素(如二氧化钛)和增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯)的悬浮液包衣)，并通过溶剂的蒸发而将膜干燥。薄膜包衣可占片剂重量的2.0%～6.0%，最好约3.0%。2)胶囊剂%W/W式Ⅰ化合物 20%聚乙二醇 80%将药用化合物分散或溶解在液体载体中，如果需要的话，同时可加入增稠剂。然后通过适当的技术，将该配方的物质封入软质明胶胶囊中。实施例35用于非胃肠道给药的药用组合物可通过组合下列物质制得优选的含量式1化合物 1.0%盐水 99.0%将该溶液灭菌并密封于无菌容器中。药理学数据在体外[3H]-mesulergine与293细胞中表达的大白鼠或人5-HT2C克隆的结合。文献的证据认为5-HT2C拮抗剂可以有很多治疗适应症，包括治疗焦虑症、周期性偏头痛、抑郁症、饮食障碍和强迫观念与行为的障碍(Curzon和Kennett，1990;Fozard和Gray，1989)，以及早老性痴呆(Lawlor，1989，J.Arch，Gen，Psychiat.Vol.46 542页)。受试药物与5-HT2C结合位点的亲和力，可以通过评估它们从293组胞中表达的5-HT2C克隆中置换出[3H]-mesulergine的能力来测定(Julius等，1988)。所采用的方法类似于Pazos等(1984)的方法。将细胞悬浮液(400ml)与[3H]-mesulergine(0.5nM)一起置于三羟甲基氨基甲烷(Tris)HCl缓冲液(PH7.4)中在37℃孵育30分钟。在甲苯吡 (10-6M)的存在下测定非特异性结合。将10种浓度的受试药物(3×10-9～10-4M最终浓度)分别以50ml的体积加入。总的测定体积为500ml。通过使用Brandel细胞收集器快速过滤而停止孵育，并用闪烁计数法测定放射性。用四参数对数表(DeLean 1978)测定半数抑制浓度(IC50)，并用如下的Cheng Prusoff方程计算pki(抑制常数的负对数) Ki＝抑制常数C＝[3H]-mesulergine的浓度Kd＝mesulergine对5-HT2C结合位点的亲和力Curzon，G.A.和Kennett，G.A.(1990).TIPS，Vol.11，181-182.Fozard，J.R.和Gray，J.A.(1989).TIPS，Vol.10，307-309.Pazos，A.等(1984).Eur.J.Pharmacol.，106，531-538.Julius等(1988)Science 241，558-564DeLean A，Munson P.J.，Rodbaud D(1978)Am.J.Physiol 235，E97-E102.结果实施例1～11化合物的pki值为6.04～9.29。MCPP-诱导的运动不足症(hypolocomotion)的逆转。给大白鼠服用间-(氯苯基)哌嗪(mCPP)，诱导运动不足症(Kennett和Curzon 1988，Luckie等1989)，这与给予相关药物1-(间-三氟甲基苯基)哌嗪(TFMPP)所看到的情况一样。(Lucki和Frazer1982，Kennett和Curzon1988)，这种作用可被非特异性的5-HT20/5-HT2A受体拮抗剂甲苯吡 、赛 啶和麦角苄酯，可能还有mesulergine所阻断。该作用不被相应剂量的5-HT2A受体拮抗剂ketanserin和ritanserin阻断(Kennett和Curzon 1991)，也不被5-HT1A、5-HT18、5-HT3、α2肾上腺素受体或多巴胺D2受体拮抗剂所阻断。因此，mCPP的作用被认为是由5-HT20受体介导的(Kennett和Curzon 1988)，这已被后来的研究所证实(Lucki等，1989)。因为当将mCPP注入脑室时引起运动不足症，所以认为这种作用可能是中枢介导的(Kennett和Curzon 1988)。在大小为56cm长×161/2cm宽×25cm高的用黑色有机玻璃制成的可自动移动的笼中测定mCPP-诱导的运动不足。将两束光从笼底的一侧沿笼宽方向水平照过。然后关闭光束测定笼的移动。将雄性Spragne Dawley大白鼠(200-250g)(Charles River)以6只为一组饲养。在测验前1小时给大鼠口服药物，40分钟后再给mCPP(7mg/kg腹腔注射)。再过20分钟后，在相邻的房间，在红灯下将它们以4只一组分别放在自动移动的笼中。10分钟后结束测验。mCPP诱导的运动不足症的逆转被认为是体内中枢5-HT20受体拮抗剂作用的证据。Kennett，G.A.，Curzon，G.，(1991).Brit.J.Pharmacol.103，2016-2020.Lucki，I.，Frazer，A.，(1982).Am.Soc.Neurosci.8(摘要)，101.Lucki，I.，Ward，H.R.，Frazer，A.，(1989).J.Pharmacol.Exp.Therap.249，155-164.结果实施例1、2和4化合物的ID5为5.5～22.3mg/kg，口服。社会交往试验使用根据File(1980 J.Neurosci.Meth.，2，219)所描述的社会交往试验，评价了受试化合物可能的抗焦虑作用。通常可通过计数交往行为(例如跟随、豢养、嗅闻、爬上爬下、撕咬、攀骑、撕打)的次数来测定雄性大白鼠之间主动的社会交往。当大白鼠在新奇的或光照明亮的环境中彼此相遇时，这种交往行为受到抑制。在这种情况下，抗焦虑药物将提高社会交往的水平。将大白鼠以8只一组在毗邻实验箱的饲养室中饲养8天。然后，在实验之前将它们在同一室内单个地饲养3天。在试验当天，从上午10点开始，在试验前的1小时每隔15分钟给大白鼠成对地经口灌注载体或药物。60分钟以后将它们按体重搭配成对伙伴(第一次相遇)，放在不同房间的社会交往试验盒内。此盒由54×37×26cm的白色有机玻璃制成，没有盖子。盒子底板被分成24块等份方块，并且笼子被明亮地照耀。通过遥控电视监测以后15分钟内的主动社会交往，并进行客观计数，从而得到总体的社会交往计数。每只大白鼠越过方块的数目也被计数并累计起来。每次试验结束后把盒子用湿布仔细地擦净。与抗焦虑药物不同，通过刺激作用来增加社会交往的处理，也将增加移动。用镇静剂处理可减少移动。用10mg/kg的剂量，实施例2化合物显示出明显的增加社会交往的作用。Geller-Seifter方法用Geller和Seifter，(1960)在Psychopharmacologia，1，482-492页中初次描述的Geller-Seifter实验顺序评价可能的抗焦虑作用。已表明此方法对具有抗焦虑作用的药物有选择性(Cook和Sepinwall，(1975)“Mechanism of Action of Benzodiazepines”ed.Costa，E.和Greengard，P.，Raven Press，New，York，pp.1-28)。按可变间隔的30秒方案(VI30)训练大白鼠，压杆以获得食物奖赏。5分钟的Ⅵ30方案与2-5分钟的FR5方案交替进行，在FR5方案内，每第5次压杆即给一次食块，同时伴有0.5秒轻微的脚部电击。总的研究持续约30分钟。典型的结果是，大白鼠在Ⅵ30实验方案下，具有高速率压杆反应，而在FR5方案抵触期内，则大白鼠表现为低的压杆反应速率。抗焦虑药物可增加大白鼠在抵触期内被压抑的压杆反应速率。大白鼠按3-8只一组分组，在试验前30分钟，对大白鼠以腹腔注射或口服给药。试验结果以在FR5‘抵触’期内压杆总数的平方根增加的百分数表示。平方根的变换对于用参数法的数据作标准化处理是必要的。实施例2化合物在口服5mg/kg的剂量水平下，在‘抵触’期内的压杆反应显示出明显的增加。权利要求1.式(Ⅰ)化合物或其盐其中P代表喹啉或异喹啉残基，或含有最多达3个选自氮、氧或硫杂原子的五或六元芳香杂环；R1为氢或C1-6烷基；R2，R3、R10和R11独立地为氢或C1-6烷基，或R10和R11一起形成一个键，或R2和R10或R3和R11一起形成一个C2-6亚烷基链；R4为氢，C1-6烷基，卤素，NR8R9或OR12，其中R8、R9和R12独立地为氢或C1-6烷基；R5为氢或C1-6烷基；R7为氢C1-6烷基，OR12或卤素，其中R12为氢或C1-6烷基；以及n为2或3；以及基团R13和R14独立地为氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2和R3为氢，R10和R11一起形成一个键。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4为氢或甲基。5.根据权利要求4所述的化合物。其中R5和R7为氢。6.根据权利要求5所述的化合物。其中(CHR13)n为亚乙基。7.根据权利要求1所述的化合物，它们系选自以下化合物或其药学上适用的盐5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5，7-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6-甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5-甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3，6，7-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5-正丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，5，6-二甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6，7-二甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，1-甲基-N-(3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-g]喹啉-5-甲酰胺，3-甲基-N-(3-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[3，2-f]喹啉-6-甲酰胺，6-甲基-3-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(5-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(3-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，6，8-二甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚，6-甲基-3-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2，3，7，8-四氢吡咯并[3，2-e]吲哚，5-甲基-1-(2-吡嗪基氨基甲酰基)-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噻唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3，2-e]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噻唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚，2，3-二氢-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噁唑基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲哚，N-(5-异喹啉基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酰胺，N-(6-喹啉基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酰胺。8.根据权利要求1-7任何一项所述的用于治疗的化合物。9.药用组合物，该组合物含有根据权利要求1-7任何一项所述的化合物和药学上适用的载体或赋形剂。10.制备式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，该方法包括(a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物偶联;其中，A和R6含有偶联时为形成-NR5′CO部分所必需的合适的官能基，其中R5′为式(Ⅰ)所定义的R5或可向其转变的基团，n同式(Ⅰ)中的定义，且变项R1′、R2′、R3′、R10′、R11′、R13′、R14′、R4′、R5′和R7′分别同式(Ⅰ)中所定义的R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5、和R7，或可向其转变的基团，据此，当任一R1′、R2′、R3′、R10′、R11′、R13′、R14′、R4′、R5′和R7′不同于R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7时，当必要时可任选地按任何适当的顺序将其分别转变成R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，互变R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，以及形成它们的药学上适用的盐;或(b)环合式(Ⅳ)化合物;其中，R4′、R5′、R7′、R13′和R14′同式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定义，n如式(Ⅰ)中定义，C和D含有为形成被R1′、R2′、R3′、R10′和R11′(同式(Ⅲ)中定义)取代的吲哚或二氢吲哚环所必需的合适的官能基，据此，当任一R1′、R2′、R3′、R10′、R11′、R13′、R14′、R4′、R5′和R7′不同于R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7时，当必要时可任选地按任何适当的顺序将其转变成R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，互变R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R4、R5和R7，以及形成药学上适用的盐。全文摘要本发明公开了式(I)化合物和它们的制备方法及它们作为药物的应用方法。其中P、R文档编号C07D471/04GK1086819SQ9311655公开日1994年5月18日 申请日期1993年8月19日 优先权日1992年8月20日发明者I·T·福比斯, R·T·马丁, P·汉姆, T·P·布拉克本恩 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司