新型哌啶衍生物及其制备方法

专利名称：新型哌啶衍生物及其制备方法技术领域：本发明涉及新型的具有有效药物活性(诸如抗抑郁及抗局部缺血活性)的哌啶衍生物及其制备方法。近来，已研制出越来越多数量的用于治疗由大脑机能障碍或大脑器官失调(包括神智紊乱、失去记忆、智力障碍及各种类型痴呆)引起的病态或疾病的药物。这些药物的实例包括神智紊乱缓解剂、精神病治疗剂、抗痴呆剂等等。本发明者已研制出并公开了有效治疗老年性疾呆症的氨基甲酰基吡咯烷酮衍生物(EP-A-0304330)和具有精神病治疗活性的四氢吡啶衍生物(EP-A-0445701)。为了开发具有以下性能的新型化合物，本发明者做了持续而深入的研究工作(1)抗血清素再摄入的有效抑制活性;(2)抑制或阻滞神经细胞延迟坏死的有效能力;及(3)少量或微量的酶诱导。这些性能将在下面详细解释。(1)能够抑制血清素摄入的化合物表现出抗抑郁活性的现象是公知的(J.Clin.Psychiatry，553，March 1992)。因此，诸如丙咪嗪和阿米替林的某些已知抗抑郁剂能够通过神经终器抑制由中枢神经系统含血清素神经末端释放的血清素的再摄入起决定作用的胺的抽唧，从而提高突触开口内血清素的深度。(2)大脑局部缺血是在脑体中存在的极高程度的局部贫血现象。处于局部缺血状态下的大脑组织常常导致机能障碍，且若这种状态持续下去会使细胞发生变性并坏死。(3)在药物临床治疗过程中，观察到服药后肝增重。这是因为在肝微粒体内含有一系列参加药物代谢酶的光滑表面内质网(SER)的数量增加所致。因此，服用药物可激发酶活性，其可导致诱发酶对药物的代谢并缩短该药物发挥其作用的时间。酶的诱导与药物的药理及化学结构特征间的关系尚无解释。考虑到上述情况，本发明者做了深入的研究并发现某些哌啶衍生物具有上面提到的理想性能，即(1)对血清素再摄入的有效的抑制活性;及(2)抑制或阻滞神经细胞延迟坏死的有效能力，及(3)少量或微量的酶诱导。因此，本发明提供一种化学式(Ⅰ)的化合物 其中X1和X2各自分别代表低级烷基、低级烷氧基或卤素、或该化合物的可药用盐。本发明的该化合物可通过(例如)以下步骤构成的方法来制备(1)还原化学式(b)的化合物 其中X1、X2定义如上，而R代表氨基保护基团，或(2)在有酸(诸如路易斯酸、三氟乙酸等等)存在下，使化学式(c′)的化合物(其中X1、X2及R定义 如上)与诸如Et3SiH的三烷基硅烷反应，且若有必要，去保护获得化学式(d)的化合物 其中X1和X2定义如上，然后使此化合物与1-｛3-(氯丙基)氨基甲酰基｝-2-氧代吡咯烷反应，获得化学式(Ⅰ)的最终化合物。相应地，本发明的另一目的是提供一用来制备化学式(Ⅰ)化合物的方法。包括有化学式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐的本发明的化合物对于治疗抑郁病、痴呆及脑血管障碍后发效应极为有效，且当长期持续用药时，治疗的药物活性几乎不减弱或仅仅略微减弱。本发明的化合物尤其显示了对由大脑局部缺血造成的神经元细胞坏死的极好的抑制活性以及极好的抗抑郁活性。对本发明来说，如本文所公开及权利要求所述，下面的术语定义如下。术语“低级烷基”指直链或支链的C1-C6烷基基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基等。术语“低级烷氧基”指直链或支链C1-C6烷氧基团，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。可药用盐的实例为与诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成的那些盐;或为与诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、草酸等等有机酸形成的那些盐。优选与草酸及马来酸形成的那些盐。虽然可用本领域已知的任意方法制备本发明的化合物，如下说明的方法则是优选的。 其中X1、X2及R定义如前。(1)通过在有碱存在的适宜溶剂中使化合物a与一适当的试剂反应来保护化合物a的四氢吡啶基团上的氨基而使化合物a转化为化合物b。这一反应在10-150℃下，优选在接近室温下进行1-20小时，较佳进行1-3小时。适宜溶剂的实例包括有机溶剂，例如诸如甲醇、乙醇等的醇;诸如二乙醚、四氢呋喃等的醚;二甲基甲酰胺;乙腈;二氯甲烷等等。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、吡啶、三乙胺等等。对本发明来说，任意符合可通过非催化还原的方法被脱除的条件的常规的氨基保护基都适用。这类氨基保护基的实例包括酰基衍生物，诸如苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、三氟乙酰基等等;尿烷类衍生物，诸如苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基等等;及烷基衍生物，诸如烯丙基、苄基、三苯甲基、四氢吡喃基等等。尤其优选的是叔丁氧羰基。(2)最好在有催化剂存在条件下使化合物b在适当有机溶剂中加以氢化，生成化合物c。此反应在10-150℃下，最好在接近室温下进行。在此反应中，可使用如上述步骤(1)中说明的那些类似有机溶剂。用于氢化的常用催化剂都适用，诸如铂、铁、镍、铜等金属的氧化物或硫化物。对本发明来说，尤其优选氧化铂。(3)采用惯用的方法在有三氟乙酸酯/茴香醚存在下使化合物c去保护，获得化合物d。该反应在10-100℃下，最好在接近室温下进行。任选地，化合物d可由如下来合成。 在有路易斯酸(诸如AlCl3)存在的适当溶剂中通过使化合物c′(根据日本专利公开说明书(己审查)5266/1970中所提出的方法制备)，与一三烷基硅烷(诸如Et3SiH)作用而先将c′转化成化合物c，反应在-50-150℃下进行，最好在介于冰冷温度和近室温之间的温度下进行，在同样条件下将所得化合物c-进一步加热而生成化合物d。在此方法中，类似于前面步骤(1)中说明的那些有机溶剂和碱都适用。(4)在有碱存在下于适当溶剂中使化合物d与1-｛(3-氯丙基)氨基甲酰基｝-2-氧代吡咯烷反应，生成化合物(Ⅰ)。这一反应在50-300℃下，最好在90-120℃下进行1-20小时，较佳进行5-8小时。在本反应中可用的适当溶剂与步骤(1)中所用者类似。在本反应中优选二甲基甲酰胺。碱的实例包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、吡啶、三乙胺等等。在本方法中，碳酸钾为最佳。本发明的化合物可以口服或肠胃外给药的方式施用于人体或动物体。对口服来说，可将其配制成普通的固体制剂，诸如片剂、粉剂、胶囊、粒剂等等;水或油悬浮剂;液体制剂，诸如糖浆、酏剂等等。对肠胃外用药来说，可将本发明的化合物配制成注射用的水性或油性悬浮剂。制备药品时，可使用常规的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳剂、悬浮剂或类似配剂，还可包括其它添加剂，诸如保存剂、稳定剂或类似配剂。虽然本发明化合物的适当日剂量随用药途径、年令、体重及所处置的具体病人和具体病症的状况而变，对成人来说，口服用药的日剂量通常可变化于5-1000mg之间，最好为20-200mg，肠胃外用药为1-500mg，最好为5-50mg。该日剂量可分1-5次给用。给出下面的实施例用来进一步说明本发明而不能认为是对本发明范围的限定。用于实施例中的缩写形式意义如下Boc＝叔丁氧羰基;而DMF＝N，N-二甲基甲酰胺。实施例11-[3-｛4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-基｝丙基氨基甲酰基]-2-氧代吡咯烷(Ⅰ) (1)4-(3，4-二氯苯基)-1-叔丁氧羰基-1，3，6-四氢吡啶 2在室温下将13ml于二氯甲烷中的化合物1(1.49g，6.36mM)、二叔丁氧羰基酐(1.61ml，7.00mM)和三乙胺(0.89ml，6.36mM)的混合物溶液搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷的盐酸中并分离有机层。用二氯甲烷萃取剩余的水性层。将所得的有机层合并，用水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物在硅胶上用柱色谱法纯化(甲苯/乙酸乙酯，24∶1)则产生呈浅黄色油状的化合物2(2.057g;产率，98.6%)。IR(CHCl3)cm-11680，1550，1423，1364NMR(CDCl3)δ1.491(s，9H)，2.38-2.54(m，2H)，3.629(t，J＝6Hz，2H)，4.073(q，J＝3Hz，2H)，6.055(brs，1H)，7.173，7.215(ABq，J＝2Hz，1H)，7.391(d，J＝8Hz，1H)，7.442(d，J＝2Hz，1H)(2)4-(3，4-二氯苯基)-1-叔丁氧羰基-1-哌啶 3将上面得到的化合物2(3.331g，10.15mM)在室温和有二氧化铂(398mg)存在下在甲醇(50ml)中进行氢化。去除催化剂和溶剂之后，将残留物倒入碳酸氢钠溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸镁上干燥再于真空下蒸发。将残留物在硅胶上用柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯，24∶1)提纯，则产生呈无色油状的化合物3(70g;产率，76.2%)。IR(CHCl3)cm-11673，1471，1463，1437，1422，1361NMR(CDCl3)δ1.480(s，9H)，1.592(t-d，J1＝13Hz，J2＝4Hz，2H)，1.797(d，J＝11Hz，2H)，2.51-2.71(m，1H)，2.783(t-d，J1＝12Hz，J2＝2Hz，2H)，4.244(d，J＝13Hz，2H)，7.013，7.054(ABq，J＝2Hz，1H)，7.287(d，J＝2Hz，1H)，7.369(d，J＝8Hz，1H)(3)4-(3，4-二氯苯)哌啶4将5ml上面得到的化合物3(2.709g，8.20mM)、三氟乙酸(5ml)和茴香醚(0.5ml)于二氯甲烷中的混合溶液在室温下搅拌55分钟。去除试剂和溶剂后，将残留物倒入碳酸氢钠溶液再用二氯甲烷萃取。使有机层经硫酸镁干燥再于真空下蒸发。将残留物在硅胶上用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水，128∶16∶17提纯，则产出呈无色油状的化合物4的一种马来酸盐(1.12g;产率，59.2%)。从甲醇/乙醚中再结晶，得到呈无色片状的马来酸盐晶体。M.p.＝154.0-155.5℃分析C11H13C12N·C4H4O4计算C，51.84;H，4.96;N，4.13;Cl，20.40实测C，52.04;H，4.95;N，4.05;Cl，20.48IR(Nujol)3261，2770，2710，2575，2485，1701，1638，1618，1574，1556(sh)，1522，1478，1463，1448，1378NMR(CD3OD)δ1.72-2.00(m，2H)，2.081(d，J＝14Hz，2H)，2.81-3.03(m，1H)，3.130(t-d，J1＝13Hz，J2＝3Hz，2H)，3.507(d，J＝12Hz，2H)，6.259(s，2H)，7.196，7.237(ABq，J＝2Hz，1H)，7.453(d，J＝2Hz，1H)，7.487(d，J＝8Hz，1H)(4)制备4-(3，4-二氯苯基)哌啶4的另一种方法 在冰冷却下将Et3SiH(2.56g，22mM)溶于二氯甲烷(5ml)中，并向所得溶液中加入AlCl3(2.1g，15.7mM)，再搅拌该混合物10分钟。随后，在冰冷却下将溶于二氯甲烷(20ml)中的化合物3′(1g，3.1mM)(按照GB-1141664中实例2所公开的方法制备)滴加到该混合物中。在同样温度下搅拌50分钟后，使该混合物加温至室温再持续搅拌5小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，并用Celite滤除沉淀的Al(OH)3，再依次用水和饱和盐水洗涤滤滤液，经硫酸镁干燥，再于真空下蒸发去除溶剂。将所得残留物在硅胶柱上用柱色谱法(CHCl3/MeOH/NH4OH＝128/16/1)提纯，得到呈晶状体的化合物4(0.4g;产率55%)。(5)1-[3-｛4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-基｝丙基氨基甲酰基]-2-氧化吡咯烷 (Ⅰ)将上面得到的化合物4(1.062g，4.61mM)、1-｛(3-氯丙基)氨基甲酰基｝-2-氧代吡咯烷(944mg，4.61mM)、碳酸钾(1.238g，9.22mM)、NaI(1.037g，6.92mM)及DMF(15ml)的混合物在105℃下搅拌6.5小时。将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤、经硫酸镁干燥再于真空下蒸发。在硅胶柱上用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水，128∶12∶1-128∶16∶1)提纯残留物，则产出一种化合物(Ⅰ)的氢氯酸盐(1.415g，产率，77.0%)。自甲醇/乙醚再结晶，得到呈无色片状的氢氯酸化物晶体。m.p＝225.0-231.0℃。对C19H25C12N3O2·HCl进行分析计算值C，52.32;H，6.00;N，9.77;Cl，24.54实测值C，52.49;H，6.03;N，9.66;Cl，24.46IR(Nujol)3303，2635，2575，2538，2507，2420，1713，1619，1541，1483，1462，1442(sh)，1411，1400，1378NMR(CDCl3)1.52-1.90(m，6H)，1.90-2.15(m，4H)，2.35-2.55(m，1H)，2.435(t，J＝7Hz，2H)，2.614(t，J＝8Hz，2H)，3.036(d，J＝12Hz，2H)，3.346，3.409(ABq，J＝7Hz，2H)，3.865(t，J＝7Hz，2H)，7.044，7.086(ABq，J＝2Hz，1H)，7.345(d，J＝2Hz，1H)，7.348(d，J＝8Hz，1H)进行下面的实验以示范说明本发明化合物的药理活性。实验1(1) 对神经传递系统效果的评估[3H]血清素(5-HT)摄入抑制试验试验化合物化合物(a)本发明的化合物化合物(b)1-[3-｛4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-1-基｝丙基氨基甲酰基]-2-氧代吡咯烷(日本专利公开(KOKAI)No.131155/1989)。动物雄性的SLcWistar种大鼠(12周龄，Japan SLC)。方法将大鼠断头杀死并立即分离除小脑以外的全部脑体。将分离的组织在20体积的冰冷的0.32M蔗糖溶液中用Potter型均浆器均化并以1，000xg离心处理10分钟。该上清液以40，000xg离心处理20分钟。采用Polytron将所得沉积片在20体积的含1mM抗坏血酸、0.17mM EDTA和0.08mM巴吉林的Krebs-Henseleit缓冲液中再悬浮，再以40，000xg离心处理10分钟，将此步骤重复两次以上。用Polytron将最终得到的沉积片于20体积的冰冷Krebs-Henseleit缓冲液中再悬浮。用相同的缓冲液将所得悬浮液以1/10稀释得到突触体试样。将5nM[3H]5-HT(10μl)、突触体试样(480μl)和含预定浓度的待测化合物溶液(10μl)的混合物在37℃下培养5分钟。通过用冰冷Krebs-Henseleit缓冲液(2.5ml)稀释该混合物来中止反应并在Whatman GF/C纸上抽吸过滤。用冰冷的Krebs-Henseleit缓冲液(每次2.5ml)将滤纸洗三次并使其在Cleasol-1溶液(5ml)中静置18小时。然后采用液体闪烁记数器测量放射性。以如上所述的相同方式，用5nM[3H]5-HT(10μl)、突触体试样(480μl)和用来溶解试验化合物的溶剂(10μl)进行对比实验，以得到放射性的空白数值。抑制[3H]5-HT摄入达50%时所需的以μM表示的试验化合物浓度IC50可由图解算出，在该图上，由突触体试样摄入的[3H]5-HT(放射性)在纵坐标上表示出，而试验化合物的浓度(以对数表示)在横坐标上表示。结果示于下面表1中。表1化合物 IC50(μM)化合物(a) 0.13化合物(b) 23.0表1显示出，与已知化合物(b)比较，本发明的化合物(a)的血清素摄入抑制活性效力高得多，这证实了本发明化合物具有抑郁活性。(2) 对大脑局部缺血的作用评估测定对海马CAI锥状细胞延迟坏死的抑制作用。试验化合物和动物此实验中再用化合物(a)和化合物(b)。三到八个雄性小鼠(Mongolian gerbil，11-12周龄，Seiwa Jikken-dobutsu Kenkyusyo)做一组用。方法对每一动物以0.2ml/(100g动物重)的量腹膜内投用试验化合物(a)或(b)溶于蒸馏水中的溶液，或仅用蒸馏水投用(作为对比)三十分钟后，在三氟溴氯乙烷麻醉下，用Sugita′s artery Klemme经5分钟将两侧颈总动脉与周围组织分离并结扎。在动脉闭塞时停止麻醉。手术后的第四天，用巴比妥Na(45mg/Kg)麻醉每一动物，并用4%多聚甲醛溶液灌注脑体，再将脑体取除。制备一片来自脑体的含海马(细胞)的大脑样本。将其置于Carnoy固定液中固定过夜并嵌入石蜡中，由其制备10μm厚的片层冠状样本。将每一大脑样本用苏木精-曙红染色，用二维形像分析器(Cosmozon IS，Nicon)观察到在锥形细胞层内由正中旁延伸至CA4的损伤率(%)。结果示于下面表2。表2剂量 化合物(a) 化合物(b)(mg/Kg) 损伤率(%) 抑制率(%) 损伤率(%) 抑制(%)0 49.9±1.6 --- 45.2±1.4 ---12.5 45.9±2.1 (+8.0) 44.0±3.2 (+2.8)25.0 33.6±5.3*(+32.7) 28.1±8.3 (+38.0)50.0 0 (+100) 30.7±3.9**(+32.1)＊，P＜0.05;且＊＊，P＜0.01，与对比物比较而言。上面表2表明，与已知的化合物(b)相比，本发明的化合物(a)在12.5和25mg/Kg的剂量下显著地抑制了由大脑局部缺血造成的小鼠(Mongolian gerbil)体内海马CAI锥形细胞的延迟坏死，且在50mg/Kg的剂量下产生了完全抑制。(3) 酶诱导试验将悬浮于5%阿拉伯树胶中的本发明的化合物(a)或化合物(c)(1-[3-｛4-(3，4-二氯苯基)-1，2，5，6-四氢哌啶-1-基｝丙基氨基甲酰基]-2-氧代吡咯烷)以100mg/Kg的量腹膜内投药于雄性小鼠(DS，5-6周龄)，连续三天每天一次。自最后用药的24小时之后，将肝自动物体取出，采用离心分级分离法制备肝微粒体。以与上相同的方式通过向小鼠腹膜内投用一典型的酶诱导物-苯巴比妥(溶于盐水)或β-萘黄酮(悬浮于芝麻油中)来制备另外的肝微粒体。上述肝微粒体对药物代谢的酶活性通过测定其7-烷氧基香豆素-O-二烷基酶的活性来评估。该试验结果示于表3。 与对比物比较，＊，P＜0.05;且＊＊，P＜0.01。由表3显然可见，给用三天化合物(c)的鼠肝的对药物代谢的酶活性提高了。具体来看，与对比例相比，脱甲基活性提高了1.61倍，而脱乙基和脱丙基活性提高1.99-2.20倍。在用β-萘黄酮(典型的酶诱导物)处理一组试验中也观察到类似的提高的型式。另一方面看，给用了化合物(a)的鼠肝所显示的对药物代谢的酶的活性与对比物基本相同。因此，在化合物(a)中未观察到酶诱导，而化合物(c)则存在β-萘黄酮型(3-甲基胆蒽型)致癌酶诱导。从上面给出的试验结果可以看出，本发明的化合物具有有效力的抗抑郁活性和对神经元细胞坏死的抑制活性，且酶诱导的副作用较小或可忽略不计。权利要求1.一种化学式(Ⅰ)的化合物其中X1和X2各分别代表低级烷基、低级烷氧基或卤素，或该化合物的一种可药用盐。2.一种用于治疗抗抑郁病的药物组合物，其含有作为活性组分的权利要求1的化合物以及用于其中的可药用载体。3.一种用于治疗脑血管损伤的后发症的药物组合物，其含有作为活性组分的权利要求1的化合物以及用于其中的可药用载体。4.用于制备权利要求1所定义的化学式(Ⅰ)的化合物的方法，该方法包括下面步骤(1)还原化学式(b)的化合物其中，X1、X2定义如上而R代表一氨基保护基团，或(2)在有酸存在下，使化学式(C′)的化合物(其中X1、X2及R定义如上)与三烷基硅烷反应，且若有必要则脱去保护，得到化学式(d)的化合物其中X1和X2定义如上，然后使此化合物与1-｛3-(氯丙基)氨基甲酰基｝-2-氧代吡咯烷反应，得到化学式(Ⅰ)的最终化合物。全文摘要一种化学式(I)的化合物，其中X文档编号C07D401/12GK1088206SQ9311688公开日1994年6月22日 申请日期1993年7月23日 优先权日1992年7月23日发明者松村宏, 矢野利定, 桥诘浩, 伊比井信广, 盐见辉雄 申请人:盐野义制药株式会社