安尼帕米外消旋体的拆分的制作方法

专利名称：安尼帕米外消旋体的拆分的制作方法EP-C 64158(参见实施例78和79)描述了安尼帕米(anipamil)的对映体。它们由下述方法获得将适宜的前体用生物碱拆分成其对映体，并将后者在多级合成系列中转化成旋光的最终产物。这些方法极其复杂且花费大，而且不能工业生产安尼帕米的对映体。用碱性成分拆分苯乙腈类外消旋体的难点已在以下几篇文献中以戊脉安和胺棓戊腈为例做了描述Helv.Chim.Acta 58，(1975)第2050页;J.Org.Chem.52，(1987)第1309页;DE-OS 3723684;EP-C 29175。现在我们发现了即使是工业规模也可以用于将安尼帕米拆分成对映体的非常便利的方法。本发明涉及下式安尼帕米外消旋体的拆分方法 所述拆分方法包括将游离的安尼帕米碱与旋光的二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸反应，用结晶法分离生成的非对映体的混合物，并将生成的非对映体转化成游离碱，如果需要，随后将其转化成盐。安尼帕米与旋光的二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸的反应在二异丙醚和异丙醇混合溶剂中进行，二者的混合比例为5∶1-20∶1。外消旋化合物和手性酸按1∶1的摩尔比一起反应。当将二异丙醚/异丙醇溶液冷却时，一种对映体的盐就结晶析出，而另一种对映体留在母液中。若所用的酸是(-)-0，0′-二苯甲酰基-L-酒石酸，则结晶析出(+)-安尼帕米的二苯甲酰基-L-酒石酸氢盐;而若用(+)-0，0′-二苯甲酰基-D-酒石酸，则结晶析出(-)-安尼帕米的二苯甲酰基-D-酒石酸氢盐。通过将该非对映的盐反复结晶可获得所需的旋光纯度。若加入无机酸、最好是0.5当量时，对安尼帕米外消旋体拆分十分有利而且花费少，这可使旋光的二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸的需要量减少一半。结晶析出的一种对映体的非对映的盐具有很高的旋光纯度，不需进一步重结晶。另一个对映体以无机酸盐的形式大量地存于溶液中，可用常规方法如将溶液浓缩而将其从中分出。特别适宜的无机酸是磷酸和硫酸，优先选用盐酸。旋光的安尼帕米按常规方法在水性介质中用碱从非对映的盐中释出，并用提取法将其分离。得到的碱可按常规方法用生理上可耐受的酸转化成它们的盐。实施例1a)将54g(0.1mol)外消旋安尼帕米和39.0g(0.1mol)(-)0，0′-二苯甲酰基-L-酒石酸水合物加热溶解于540ml二异丙醚/异丙醇(15∶1)中。将经过夜析出的晶体吸滤出并干燥。该晶体的熔点为58-60℃，旋光度[α]20D＝-39.4°(乙醇，c＝15mg/ml)。用二异丙醚/异丙醇(15∶1)重结晶三次，得晶体，其熔点为60-61℃，旋光度[α]20D＝-38.5℃(乙醇，c＝15mg/ml)。再次重结晶后该值没发生改变。从该盐中释出的右旋安尼帕米(18.4g，68.2%)的旋光度[α]20D＝+7.5°且[α]20489nm＝+12.4°(苯，c＝30mg/ml)。该盐酸盐的熔点为82-83℃，其旋光度为[α]20D＝+2.0°和[α]20489nm＝+3.5°(乙醇，c＝10mg/ml)以及[α]20D＝+22.4°和[α]20489nm＝+36.0°(苯，c＝30mg/ml)。b)将a)中沉淀后的母液减压浓缩。将残留物溶于水中并通过加入稀氨水使碱释出。用甲苯提取，硫酸钠干燥，蒸馏法除去溶剂，得油，其旋光度为[α]20D＝-4.3以及[α]20489nm＝-6.9°(苯，c＝30mg/ml)。将该油和19.5g(0.05mol)(+)-0，0′-二苯甲酰基-D-酒石酸水合物加热溶于270ml二异丙醚/异丙醇(15∶1)中。吸滤出过夜析出的晶体并干燥之。该晶体的旋光度为[α]20D＝+39.1°(乙醇，c＝15mg/ml)。将该盐用二异丙醚/异丙醇(15∶1)结晶三次，得到的晶体的熔点为56-59℃，且旋光度为[α]20D＝+40.2°(乙醇，c＝15mg/ml)，该值在再次重结晶后没发生改变。从该盐中释出的左旋安尼帕米(16.4g，60.8%)的旋光度为[α]20D＝-7.4°和[α]20489nm＝-12.3°(苯，c＝30mg/ml)。实施例2重复实施例1，但在a)中使用(+)-0，0′-二苯甲酰基-D-酒石酸，而在b)中使用(-)-0，0′-二苯甲酰基-L-酒石酸。尽管在相反的程序中获得了该对映体，但结果与实施例1中的相同。实施例3在步骤同实施例1a、1b和2，但旋光体0，0′-二苯甲酰基酒石酸由旋光体0，0′-二-4-甲苯酰基酒石酸所代替，同样获得了1，7-二(3-甲氧基苯基)-3-甲基-氮杂-7-氰基十九烷的右旋体和左旋体。实施例4将20.1g(0.035mol)盐酸安尼帕米-水合物、18.0g(0.035mol)安尼帕米和13.2g(0.035mol)(+)-二-0，0′-苯甲酰基-D-酒石酸水合物溶于热的(约50℃)二异丙醚(200ml)和异丙醇(15ml)的混合溶剂中。将混合物于室温搅拌20小时并于10℃搅拌10小时。将晶体吸滤出并于30℃减压干燥，得20.5g(67%)纯的非对映的盐，其旋光纯度经HPLC测定为99.9%。该非对映的盐和从中释出的碱的物理化学性质与实施例1b的相符。由36.0g(0.07mol)安尼帕米碱和0.035mol盐酸水溶液开始可取得相同的结果。权利要求1.下式Ⅰ安尼帕米外消旋体的拆分方法所述拆分方法包括将游离的安尼帕米碱与旋光的二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸反应，用结晶法分离生成的非对映体的混合物，并将生成的非对映体转化成游离碱，如果需要，随后将其转化成盐。2.权利要求1所述的方法，其中，外消旋体的拆分用0.5当量旋光的二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸并加入0.5当量无机酸来进行。3.权利要求1或2所述的方法，其中，非对映体的混合物在5∶1-20∶1的二异丙醚/异丙醇中制备。全文摘要本发明涉及用二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸拆分安尼帕米外消旋体的方法。文档编号C07C255/43GK1091424SQ9311851公开日1994年8月31日 申请日期1993年10月9日 优先权日1992年10月9日发明者O·艾尔曼, H·纳格尔 申请人:克诺尔有限公司