用作降血糖药和治疗早老性痴呆症的化合物的制作方法

专利名称：用作降血糖药和治疗早老性痴呆症的化合物的制作方法技术领域：本发明涉及一些罗丹宁(rhodanine)衍生物、其药物制剂及制备方法，以及使用这样的化合物治疗早老性痴呆症和高血糖的方法。糖尿病，是以胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的系统性疾病。急性糖尿病的主要症状是高血糖，并常常伴有糖尿(尿中存在大量葡萄糖)和多尿(排泄大量尿)症。慢性或长期糖尿病还有一些附加症状，其中包括血管壁退化。虽然许多不同器官受这些血管变化的影响，但是眼睛和肾似乎最易爱影响。就此而论，长期糖尿病即使经胰岛素治疗，仍然是致盲的诱因。有两种公认的糖尿病，Ⅰ型糖尿病是幼年发病的，有酮病倾向，在生命早期发病带来许多更严重的症状，并且有后来累及血管的一些预兆。这种糖尿病控制困难，而且需要给药外原胰岛素。Ⅱ型糖尿病是成年发病的、无酮病，在生命后期发病，较温和，且发病更具有渐进性。1922年出现了医药学史上最显著的一项进步，即当时Banting和Best证明了胰岛素对糖尿病的治疗作用。然而，即使今天人们仍然搞不清这种病的基本生物化学损害，而且糖尿病仍然是一个严重的健康问题。人们认为，在美国人口中有2%被某种形式的糖尿病所折磨。口服有效量降血糖剂，是借以降低血糖水平在治疗血糖过高上的一个重要进展。口服降血糖药一般用于治疗成人发病的糖尿病。临床上使用各种双胍和磺酰脲衍生物作为降血糖剂。但是双胍容易引起乳酸中毒，而且磺酰脲虽然具有良好的降血糖作用，但是使用时由于常常导致严重的血糖过低而需要极为小心，以及在使用十年以上才最有效。在“Chemical&PharmaceuticalBulletin”，303563(1982)，同上杂志30，3580(1982)和32，2267(1984)中提到过具有血糖和血脂降低活性的各种噻唑烷二酮。在“Diabetes”，32，804(1983)中也报导了Ciglitazone的抗糖尿作用。但是已经证明这些化合物因其活性不足和/或有严重的毒性难于使用。此外，早老性痴呆和人脑的退化性紊乱继续折磨着越来越多世界上的人。这种病造成记忆丧失引起的渐进性精神颓废、精神错乱、定向力障碍和由之而伴生的生活情趣丧失。现在，没有科学上公认的治疗早老性痴呆症的方法。由于这一点和这种病的致虚弱效应，所以对于有效的治疗继续存在有迫切的需要。本发明涉及能够降低哺乳动物中血糖水平的一系列降血糖剂。因此，本发明的目的之一在于提供一些具有优良降血糖活性的化合物。据认为，本发明的降血糖剂毒理作用最小。因此，确认本发明的化合物可以极有效的用于治疗糖尿病。本发明还涉及一系列具有组织蛋白酶抑制活性的化合物。正如下面将要更充分说明的那样，能够抑制组织蛋白酶(尤其是组织蛋白酶D)的化合物可以用于治疗早老性痴呆症。因此，本发明的又一目的在于提供出可以用于治疗早老性痴呆症的化合物。本发明的其它目的、特点和优点从下面的说明和所附的权利要求将会更清楚。本发明提供一种降低哺乳动物中血糖浓度用方法，其中包括给需要降低血糖浓度的哺乳动物投药治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学适用盐 其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中每个R7独立地为H或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2、3-或4-吡啶基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)1，3-苯并二噁烷基，(ⅹ)取代的1，3-苯并二噁烷基，(xi)喹啉基，(xii)2-或3-吲哚基，或(xiii)N-取代的2-或3-吲哚基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氢、苯基或被独立选自以下基团的一或二个取代基取代的苯基Cl、Br、I、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各为氢或共同结合成价键;R4和R5各为氢，或共同结合成＝S、或者R4和R5中一个是氢，另一个是-SCH3;R6是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、 、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或 烷基;其中R8是氢、C1-C4烷基或 烷基;R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或NH2;而且R10和R11各自独立地选自氢，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1-6中整数，或者R10和R11与它们的相连的氮原子共同形成一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环;m为0、1或2;条件是Ar不能是只在苯环4-位上由一个氯取代基取代的苯基;Ar不能是在苯环2-位上被一个COOH部分取代的苯基;当Ar是在苯环的3-位和4-位上被二个乙氧基部分取代的苯基时，R1必须是氢;Ar不能是只由两个羟基取代基取代的苯基;以及当R4和R5各为氢时，R6不能是C1-C6烷基。本发明还提供出一种身患或易患早老性痴呆症之哺乳动物和这种病的治疗方法，其中包括给需要进行此治疗的哺乳动物投药治疗有效量的式(Ⅰa)化合物或其药学适用盐 其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被独立选自下述基团的1-3个取代基取代的苯基C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7均独立地为氢或C1-C6烷基，或(ⅲ)1-或2-萘基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氢、苯基或被独立选自下列基团的一或二个取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各为氢或共同形成键;R4和R5各为氢，或共同形成＝S;或者R4和R5中一个为氢，另一个是-SCH3;R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p为01、2或3，且Y是氰基、-OR8、 、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或 烷基;其中R8是氢、C1-C4烷基或 烷基;R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或NH2，而且R10和R11各自独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，式中q是1-6的整数;或者R10和R11与和它们相连的氮原子共同形成一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环;而且m是0、1或2。可以在本发明方法中使用的一些化合物是新的。就此而言，本发明还提供出式(Ⅱ)的新化合物及其药学适用盐 其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被独立地从下列基团中选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7独立为氢或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅵ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅶ)2、3-或4-吡啶基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)1，3-苯并二噁烷基，(ⅹ)取代的1，3-苯并二噁烷基，(xi)喹啉基，(xii)2-或3-吲哚基，或(xiii)N-取代的2-或3-吲哚基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氢、苯基或被从下列基团中独立选出的一或二个取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各为氢，或共同成价键;R4和R5各为氢，或共同形成＝S、或者R4和R5中一个是氢，另一个是-SCH3;R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、 、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或 烷基;其中R8是氢、C1-C4烷基或 烷基;R9是氢、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各自独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C-C4烷基)2、-(CH2)qS(C1-C4烷基)、C2-C5炔基、苯基或C1-C4烷基苯基，其中q是1-6中的整数，或者R10和R11与和它们相连的氮原子共同形成一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环;m为0、1或2;条件是当Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被从下列基团选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl三氟甲基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、C1-C8烷硫基、NO2、-N(R7)2或-COOR7，其中R7独立为氢或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2-或3-吲哚基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)喹啉基，或(ⅹ)2-、3-或4-吡啶基时，R1是氢或C1-C6烷基;R2和R3共同成键;m为0;而且R4和R5共同形成＝S，R6必须不是氢或C1-C6烷基;当Ar是苯基时，R1是氢、甲基或乙基;R2和R3共同成键;m为0;R4和R5共同形成＝S;R6一定不是苯基或C1-C4烷基苯基;Ar不能是在苯环4-位上只由一个氯取代基取代的苯基;当Ar是在苯环的3-和4-位上由两个乙氧基部分取代的苯基时，R1必须是氢;Ar不能是在苯环2-位上由一个COOH部分取代的苯基;而且当R4和R5均为氢时，R6不能是C1-C6烷基。除了上式Ⅱ所描述的那类新化合物之外，能够用于本发明方法中的一些其它化合物似乎也是新的。这些化合物虽然在结构上与本领域中被特定知道的化合物(例如参见EP-343643A、EP-391644A和EP-39817A以及US-4552891A)相似，但是实际上在这些专利申请或专利中并未描述过。就此一点而论，本发明还包括下列新化合物及其药学适用盐5-[(2-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(4-氟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(2-噻吩基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(2-呋喃基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3，4，5-三甲氧苯基)甲基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;4-[(2-硫代-4-噻唑烷酮)亚甲基]苯甲酸;5-[(3-羟基-4-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-羟苯基)甲基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧基-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-羟基-4-乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-乙氧基-4-丙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-丙氧基-4-乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3，4-二丙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3-(甲氧苯基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸;5-[(3，5-二氯-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-乙氧基-4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-乙氧基-4-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3，5-双(1-甲丙基)-4-羟苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸;5-[(4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧基-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3，5-二甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羟基-5-(甲硫苯基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3-乙氧-4-羟-5-(甲硫苯基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3-乙氧-4-羟-5-(甲硫苯基)苯基]亚甲基]-2-硫代-3-甲基-4-噻唑烷酮;5-[[3-乙氧-4-羟-5-(甲硫苯基)苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸。某些上述化合物，尤其是5-[(4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[(3-丙氧-4-乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[(3-乙氧-4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[[3，5-双(1，1-二甲乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸和5-[[3，5-双(1-甲丙基)-4-羟苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(尤其是后三个化合物)，与已有技术中已知结构相似的化合物比较似乎对降低哺乳动物中血糖水平具有出人意料的能力。由于这种出乎意料的活性，这些化合物是本发明特别优选的化合物。此外，5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羟-5-(甲硫苯基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮与本领域中结构相似的化合物相比似乎具有抑制组织蛋白酶D水平的意外能力;由于这种意外活性，此化合物也是本发明特别优选的化合物。最后，本发明还提供一些其中含本发明化合物或其药学适用盐，同时还含一种或多种药学适用的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本文中使用的术语“C1-C6烷基”表示有1-8个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C8烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等等。术语“C1-C8烷基”在其定义内包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。“C1-C4烷基苯基”表示有1-4个碳原子的直链或支链烷基连在苯环上。典型的C1-C4烷基苯基包括甲苯基、乙苯基、正丙苯基、异丙苯基、正丁苯基、异丁苯基和叔丁苯基。术语“C1-C4烷基苯硫基”表示连在苯硫基部分上的直链或支链烷基有1-4个碳原子，其典型基团包括甲苯硫基、乙苯硫基、异丁苯硫基等等。术语“C1-C4烷氧苯基”，以类似方式表示与苯氧基部分相连的直链或支链烷基具有1-4个碳原子，其代表性C1-C4烷氧苯基基团包括甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基等等。“C1-C6烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，它通过氧被连接到分子的其余部分上;其代表性基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等等。此术语“C1-C8烷氧基”在其定义内包括术语“C1-C4烷氧基”。“C1-C8烷硫基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，它通过硫原子被连到分子的其余部分上;其代表性基团包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、辛硫基等等。术语“C1-C8烷硫基”在其定义内包括术语“C1-C4烷硫基”。术语“C2-C6链烯基”指具有2～6个碳原子和一个双键的直链或支链原子团。就此而言，此术语包括乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-丙烯、1-戊烯、2-甲基-2-丁烯等等。术语“C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子和一个叁键的直链或支链原子团，所以此术语包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-己炔、1-戊炔、3-乙基-1-丁炔等等。术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和脂环，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等等。术语“1，3-苯并二噁烷基”和“取代的1，3-苯并二噁烷基”指下式结构 其中R均独立为氢或C1-C4烷基。“喹啉基”指在环之4、5、6、7或8位上连到分子其余部分上的喹啉环系。“N-取代的2-或3-吲哚基”指在此环系之氮原子上被C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基或C3-C8环烷基取代的2-或3-吲哚基环系。术语“药学适用盐”指对活器官基本无毒的上式化合物的盐;其代表性药学上适用的盐包括通过上式化合物与药学适用的无机或有机酸，或与药学适用碱金属碱或有机碱反应制备的那些盐，所用的酸、碱或其种类取决于上述化合物中存在的取代基类型。可以用来制备药学适用盐的药学适用无机酸实例，包括盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等。可以用来制备药学适用盐的药学适用有机酸实例，包括脂族一元和二元羧酸、草酸、碳酸、柠檬酸、丁二酸、苯基取代的链烷酸，脂族和芳族磺酸等等。用无机或有机酸这样制备的药学适用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等等。式Ⅰ、Ⅰa或Ⅱ中含羧基、羰基、羟基或亚砜基的许多化合物，通过与药学适用碱金属碱或有机碱反应可以转化成药学适用盐。可以用来制备药学适用盐的药学适用的有机碱实例，包括氨和胺类(如三乙醇胺、三乙胺、乙胺)等等。药学适用的碱金属碱实例，包括通式MOR13(其中M代表碱金属原子，如钠、钾或锂;且R13代表氢或C1-C4烷基)的化合物。应当想到，形成本发明任何盐的一部分的具体阴离子或阳离子并不关键，只要所说的盐作为整体是药学适用的而且所说的阴离子或阳离子部分并不产生不利的效果即可。可以在本申请请求保护的降低血糖浓度方法中使用的一类优选的化合物包括这样一些化合物，其中Ar、R1、R2、R3、m、R4和R5与式Ⅰ中定义的相同，而且R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y、而p为0、1、2或3和Y是氰基、-OR8、 、四唑基、NR10R11、-SH、-S(C1-C4烷基)或 烷基，其中R8是氢、C1-C4烷基或 烷基;R9是氢、C1-C4烷基或NH2;以及R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q为1-6中整数;或者R10和R11与它们相连的氮原子共同形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环。在这类优选的化合物中，更优选m为0的那些化合物。在这类更优选的化合物中，甚至更优选其中的R4和R5互相连接为＝S的那些化合物。在上述甚至更优选的化合物中，特别优选R1为氢的那些化合物。在这类特别优选的化合物中，具体优选这样一些化合物即其中R6是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或-(CH2)p-Y，其中p为0、1、2或3，而且Y是-OR8、 、-NR10R11或C1-C4烷硫基，其中R8是氢、C1-C4烷基或 烷基，R9是氢、C1-C4烷基或NH2，而且R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基或C2-C4烷基苯基的化合物。在这类具体优选的化合物中，更具体优选R6是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基的那些化合物。在这类更具体优选的化合物中，实际上优选这样一些化合物;其中Ar是(ⅰ)苯基;(ⅱ)被独立选自下列基团中的1-3个取代基取代的苯基;C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7均独立为氢或C1-C6烷基;(ⅲ)2-、3-或4-吡啶基或(ⅳ)2-或3-呋喃基。在这类实际上优选的化合物中，实际上更优选这样一些化合物;其中Ar是被独立地从下列基团中选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7或-N(R7)SO2R7，式中R7各独立为氢或C1-C6烷基。在这类实际上更优选的化合物中，实际上甚至更优选这样一些化合物;其中Ar是从C1-C8烷基(特别是C1-C4烷基)、C1-C8烷氧基(特别是C1-C6烷氧基)或羟基中独立选出的1-3个取代基取代的苯基。可以用于本发明之降低血糖浓度的方法中使用的最优选的化合物，包括5-[(3，4-二乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮钠盐;5-[(3-甲氧基-4-戊氧苯基)甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3，5-双(1，1-二甲乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3，5-二甲基-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;和5-[(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。可以在本申请中请求保护的治疗早老性痴呆症方法中使用的一类优选的化合物，包括这样一些化合物，其中Ar、R1、R2、R3、m、R4和R5如式Ⅰa中所述，而且R6是氢、C1-C6烷基或-(CH2)p-Y，式中p为0、1、2或3而且Y是-NR10R11(式中R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、苯基或C1-C4烷基苯基)。在这类优选化合物中，更优选m为0的那些化合物。在这类更优选的化合物中，甚至更优选其中R4和R5共同连成＝S的那些化合物。在这类甚至更优选的化合物中，特别优选其中R2和R3互相连接成键的那些化合物。在这类特别优选的化合物中，具体优选这样一些化合物，其中Ar是从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7各独立为氢或C1-C4烷基。在这类具体优选的化合物中，更具体优选R1为氢的那些化合物。在这类更具体优选的化合物中，实际优选这样一些化合物;其中Ar是从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基苯氧基、苯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基(特别是C1-C4烷基)、羟基、Cl、F、C1-C4烷基苯硫基、-N(R7)SO2R7和-N(R7)2，其中R7各独立为氢或C1-C6烷基。可以在本发明的治疗早老性痴呆症方法中使用的最优选化合物包括5-[(4-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[(1，1′-联苯基)-4-基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-己氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3，5-双(1，1-二甲乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3，5-二氯-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;和5-[[4-(二甲氨基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。一类优选的本发明化合物包括这样一些化合物，即其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6与在式Ⅱ中所述的相同，而且m为0。在此类优选的化合物中，其中R4和R5一起形成＝S的化合物是更优选的，在这些更优选的化合物中特别优选其中R2和R3互相成键的那些化合物。在这类特别优选的化合物中，具体优选这样一些化合物，即其中R6是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或-(CH2)p-Y，式中p为0、1、2或3，而且Y是-OR8、 、-NR10R11或C1-C4烷硫基;其中R8是氢、C1-C4烷基或 -C4烷基，R9是氢、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基或C1-C4烷基苯基。在这类具体优选的化合物中，更具体优选R6为氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基的那些化合物。在这类更具体优选的化合物中，甚至更具体优选R1是氢或苯基的那些化合物。在这类甚至更优选的化合物中，实际上优选这样一些化合物;其中Ar是(ⅰ)苯基;(ⅱ)被独立从下列基团中选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，式中R7独立为氢或C1-C6烷基;(ⅲ)1，3-苯并二噁烷基;(ⅳ)取代的1，3-苯并二噁唑基或(ⅴ)喹啉基。在这类实际优选的化合物中，实际更优选这样一些化合物，其中Ar是(ⅰ)被从苯氧基或-N(R7)SO2R7(其中R7各为氢或C1-C6烷基)中选出的1-3个取代基取代的苯基，或(ⅱ)1，3-苯并二噁烷基。本发明一些优选化合物，包括5-(二苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(4-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[[3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-3-氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮;5-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-3-二甲氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮;和5-[(3-甲磺酰氨基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。本发明另一类优选的化合物，包括这样一些化合物，其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5和m与式Ⅱ定义相同，而且R6是C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，式中p为0、1、2或3，而且Y是氰基、-OR8、 、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或 烷基;其中R8为氢、C1-C4烷基或 烷基;R9是氢、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)q-S(C1-C4烷基)(式中q为1-6中整数)，或者R10和R11与它们相连的氮原子共同形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环。在这类优选的化合物中，更优选m为0的那些化合物。在这类更优选的化合物中，甚至更优选其中R4和R5共同连成＝S的那些化合物。在这类甚至更优选的化合物中，特别优选其中R2和R3共同成键的那些化合物。在这类特别优选的化合物中，具体优选这样一些化合物，其中R6是C2-C6链烯基或-(CH2)p-Y，式中p为0、1、2或3，而且Y是-OR8、 、-NR10R11或C1-C4烷硫基，其中R8是氢、C1-C4烷基或 烷基、R9是氢、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基或C1-C4烷基苯基。在这类具体优选的化合物中，更具体优选其中R1是氢或苯基的那些化合物。在这类更具体优选的化合物中，甚至更具体优选这样一些化合物;其中Ar是(ⅰ)苯基;(ⅱ)被独立从下列基团中选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7各独立为氢或C1-C6烷基;(ⅲ)2-、3-或4-吡啶基，或(ⅳ)2-或3-呋喃基。在这类甚至更具体优选的化合物中，实际优选这样一些化合物;其中Ar是被从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，式中各R7独立为氢或C1-C6烷基。在这类实际优选的化合物中，最优选其中的Ar是被1-3个从C1-C8烷基或C1-C8烷氧基中独立选出的取代基取代的苯基的那些化合物。本发明还包括含本发明化合物，还含药学适用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物配方。优选的本发明组合物配方是含有上述本发明优选化合物或各类优选化合物的那些组合物配方。本发明的化合物以及在本发明方法中使用的化合物，通常可以按有机化学领域中普通技术人员公知的方法制备。例如，这样的化合物可以通过使罗丹宁或适当取代的罗丹宁衍生物与适当取代的芳醛或芳醛衍生物(如式 的一或二取代的亚胺)缩合的方法制备。这种反应可利用适当取代的芳醛详细说明如下 式中Ar和R6如在式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ中的定义。其中R2和R3为氢或共同成键，以及R4和R5各为氢的本发明化合物(以及在本发明方法中使用的那些化合物)，可以利用使其中R4和R5共同连成＝S的化合物催化加氢的方法制备。所得化合物相对比例(R2、R3、R4和R5均为氢的化合物，与R2和R3共同成键而且R4R5为氢的化合物之间的比例)，取决于温度、压力和氢化时间，以及所使用的溶剂和具体催化剂。上述转化反应也可以用加热法完成，即在盐酸和醇(如乙醇)混合物中，锌存在下加热其中R4和R5共同连成＝S而且R2和R3共同形成一个双键的化合物。在不影响该苄基双键的条件下所说硫酮的还原反应，可以在甲苯之类非反应溶剂之中，优选在偶氮双异丁腈之类自由基引发剂存在下，将所说硫酮与三正丁基锡氢化物等还原剂一起加热的方法完成。但是为了使此还原反应进行，必须使用N-取代的罗丹宁。使其中R2和R3共同成键而且R4和R5共同连成＝S的化合物，转化成其中R2和R3均为氢而且R4和R5依然不变的化合物的转化反应，可以通过在硅胶存在下用二氢吡啶，如2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯处理此不饱和化合物的方法完成，此反应最好在苯或甲苯等不反应溶剂中，优选在惰性气氛下进行。此反应可以在大约25℃至所说混合物的回流温度间完成。在约80℃优选温度下，大约12-18小时后此反应基本完全。R1是C1-C6烷基、苯基、上述类型的取代的苯基或C1-C4烷基苯基的式Ⅰ、Ⅰa或Ⅱ化合物，可以按传统的Friedel-Crafts酰化反应法制备，即用式R1-C(O)-X(其中R1定义如式Ⅰ或式Ⅱ中所述，而且X是氯、氟、溴或碘)的酰卤酰化适当取代的芳族化合物。然后使生成的芳酮与罗丹宁或适当取代的罗丹宁衍生物缩合。本发明化合物(以及在本发明方法中使用的化合物)可以有各种R6取代基。这些R6取代基可以制备如下。利用上面反应路线所述的方法，可以制备这样一些式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，其中R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)p-Y，式中p与在式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ中定义的相同，而且Y是氰基或NR10R11，而R10和R11各独立为氢或C1-C6烷基。或者可以使用罗丹宁与醛或醛衍生物缩合形成R6为氢的那些物质，然后烷基化或用含R6的适当卤代物酰化。此烷基化或酰化反应通常在惰性溶剂(如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中和氢化钠等强碱存在下完成。其中R6为-(CH2)p-Y而Y为氰基的式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，也可以通过用卤代脂肪腈处理非氰酸盐类似物的方法加以制备。从此氰基衍生物出发，在例如二乙醇二甲醚中用三-N-丁基锡叠氮化物处理来制备四唑基。采用适当取代的肼，也可以制备这样一些式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，其中R6为-(CH2)p-Y(P＝0)而Y是NR10R11，其中R10和R11与式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ中定义相同。按此反应顺序，在醇溶剂中使苯甲醛与适当取代的肼反应，生成Ⅲ。然后，在三乙胺和乙腈存在下使适当取代的烷基卤和Ⅲ反应，生成Ⅳ，再使Ⅳ进一步与肼反应产出R10、R11-肼Ⅴ。化合物Ⅴ也可以用锌粉和乙酸或铝和强碱还原亚硝基-R10R11胺的方法制备，然后用二硫化碳、氯乙酸和三乙胺处理此R10，R11-肼，得出中间体Ⅵ，Ⅵ与适当取代的芳醛或醛衍生物缩合产出所需的产物，情况如下列反应路线所示 而且，上面生产的化合物的硫酮部分，通过在用甲苯等惰性溶剂，优选在偶氮双异丁腈之类自由基引发剂存在下用三正丁基锡氢化物等还原剂处理可以被还原。其中R10和R11均为氢的化合物制备，按要求可以在硫酮还原之前或之后进行，方法是在乙醇-水混合物中铑等催化剂存在下加热此二取代的化合物。其中R6是-(CH2)p-Y而Y是OR8或NR10R11(式中R8是氢、乙酰基或甲苯磺酰基，而且R10和R11各独立为氢或C1-C6烷基)的式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，也可以按以下反应路线制备羟烷基罗丹宁是按标准方法通过使二硫化碳、一氯乙酸和适当的羟基烷基胺缩合反应制备的。当用适当取代的芳醛(或醛衍生物)如上所述缩合时，生成的产物是缩合的2-硫代-4-噻唑烷酮Ⅷ，此物质后被转化为乙酰衍生物。此硫代化合物Ⅷ也可以任意被转化成上述式Ⅰ或Ⅱ的亚甲基化合物。在乙腈等溶剂中用氨水处理，中间体Ⅸ的乙酰基被除去生成化合物Ⅹ。然后用对甲苯磺酰氯在吡啶中，优选在0℃左右温度下处理此羟基化合物Ⅹ，使之转化为甲苯磺酰基衍生物。 式中Ts是甲苯磺酰基。然后用适当的HNR10R11胺处理此通用的甲苯磺酰基中间体Ⅺ可以使之转化成式Ⅰ或Ⅱ的化合物。此后一转化过程最好在使Ⅺ在摩尔过量的胺存在下反应来完成。乙腈之类溶剂也适用于完成此转化过程。其中m为1或2的那些化合物，用所说的硫醚(m＝0)作原料容易按下法制备，即在适当溶剂中用氧化剂(如间氯过苯甲酸)处理足够的时间以便产生所需的氧化态。按照R1、R2和R3的定义，式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物可以以各种异构体形式存在。本发明的化合物、组合物配方和方法不是涉及任何特定异构体的，而是包括全部可能的异构体和外消旋体的。本领域中普通技术人员会容易想到，本发明化合物(或本发明方法中使用的化合物)芳香部分可以通过或是从市场上购买的，或是按已知方法由市售原料方便地制出的化合物来得到。同样，所说的罗丹宁或N-取代的罗丹宁原料可从市场上买到，或用公知方法自市售原料制出。下列实施例详细说明本发明化合物以及可以在本发明方法中使用的化合物的制备。这些实施例仅仅用于说明而不是要以任何方式限定本发明的范围。实施例15-[(3-甲磺酰氨基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮37克(185.9mmol)3-甲磺酰胺基苯甲醛、25.0克(187.9mmol)罗丹宁、48.0克(585.3mmol)无水乙酸钠和950ml乙酸一起搅拌加热回流20小时。然后在室温下再将反应物搅拌60小时左右。生成的浆料倒入3000ml1∶1乙醇-水混合物中。沉淀析出固体用过滤法回收，水洗后真空干燥得出54克标题化合物，m.p.260-265℃。C11H10N2O3S3的元素分析结果计算值C，42.02;H，3.20;N，8.91;测得值C，42.15;H，3.57;N，8.71。实施例25-[(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮20克(133.2mmol)胡椒醛与17.74克(133.2mmol)罗丹宁在38.24克(466.2mmol)冰醋酸中回流反应约3小时。然后将混合物倒入水中搅拌过夜。过滤回收形成的沉淀后，空气干燥过夜，得出27.8克标题化合物，m.p.194-195℃。C11H7N1O3S2的元素分析结果计算值C，49.80;H，2.66;N，5.28;S，24.17，测得值C，50.04;H，2.38;N，5.27;S，23.98。实施例35-[(4-喹啉基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮罗丹宁(2.2克，16.5mmol)、1.3ml浓氨水和1克氯化铵在20ml乙醇中于蒸汽浴上加热15分钟。加入4-喹啉甲醛(2.6克，16.5mmol)，在蒸汽浴上将形成的混合物再加热1小时。冷却至5℃形成沉淀，过滤回收沉淀，水洗，得出4克标题化合物，m.p.325-328℃。C13H6N2OS2的元素分析结果计算值C，57.33;H，2.96;N，10.29，测得值C，57.11;H，3.11;N，10.21。实施例45-(二苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮将190克(1.05mol)二苯酮亚胺、140克(1.05mol)罗丹宁、5ml乙酸和1500ml甲苯加热回流3小时，冷却形成结晶。倾出溶剂，残余物中倒入新鲜溶剂，过滤形成的悬浮液。回收到的晶体用甲醇重结晶得出172.0克标题化合物，m.p.192-194℃。C16H11NOS2的元素分析结果计算值C，64.62;H，3.73;O，5.38;N，4.71;S，21.56。测得值C，64.13;H，3.84;O，5.57;N，4.59;S，22.38。实施例55-[(4-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮将9.9克(50.0mmol)4-苯氧基苯甲醛、6.8克(51.1mmol)罗丹宁、15.5克乙酸钠和60ml乙酸形成的混合物在蒸汽浴上加热2小时，然后将此反应溶液倒入水中使粗品沉淀。沉淀过滤后依次用水、乙醚洗涤，得出8.6克标题化合物，m.p.195-200℃。C16H11NO2S2的元素分析结果计算值C，61.32;H，3.54;N，4.47，测得值C，61.07;H，3.63;N，4.47。按照与上面实施例1-5中所述或本文它处所述基本相同的方法合成了下列化合物。实施例65-(苯基亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.202-203.5℃。实施例75-[(2-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.220-222℃。实施例85-[(4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.287-290℃。实施例95-[(2-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.197.5-199℃。实施例105-[(3-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.277-280℃。实施例115-[(3-羟基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.242-244℃。实施例125-[(2，4-二甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.253-255℃。实施例135-[(4-氟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.225-227℃。实施例145-[(2-噻吩基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.231-233℃。实施例155-[(2-呋喃基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.217-219℃。实施例165-[(4-吡啶基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.297-298℃。实施例175-[(3，4，5-三甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.203-205℃。实施例185-[(4-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.252-254℃。实施例195-[(3，4，5-三甲氧苯基)甲基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.210-213℃。实施例205-[(3-甲氧-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.229-231℃。实施例215-[(4-甲氧苯基)苯基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.169-171℃。实施例225-[(3-吡啶基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.约286℃。实施例235-[(3-氯苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.233-235℃。实施例245-[(2，3-二甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例255-[(3-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例265-[(2-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例275-[(3-甲基-4-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例285-[[3，5-双(1，1-二甲乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.约260℃。实施例295-[(1，1′-联苯]-2-基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例305-[(3-甲氧-4-羟苯基)亚甲基]-3-(2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.146-148℃。实施例315-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.130-132℃。实施例325-[(3-乙氧-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.217-217.5℃。实施例335-[(3-甲基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.197-202℃。实施例345-[(4-甲基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.229-234℃。实施例355-[(2-萘基(naphthalenyl))亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.224-225℃。实施例365-[(3，4-二氯苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例374-[(2-硫代-4-噻唑烷酮)亚甲基]苯甲酸，m.p.约320℃。实施例385-[(3，4-二乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例395-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例405-[(3-羟基-4-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.218-220℃。实施例415-[(3-甲氧-4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.175-176℃。实施例425-[(1，1′-联苯基-4-基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.245-250℃。实施例435-[(3-羟基-4-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.约224℃。实施例445-[(3-羟苯基)甲基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例455-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.170-171℃。实施例465-[(3-羟基-4-乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.＞225℃。实施例475-[(4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.158.5-160℃。实施例485-[(3-甲氧-4-乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.207-207.5℃。实施例495-[(3-乙氧-4-丙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.156-157℃。实施例505-[(3-丙氧-4-乙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.186.5-188℃。实施例515-[(3，4-二丙氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.167.5-168.5℃。实施例525-(3-甲氧-4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，钠盐，m.p.＞225℃。实施例535-[(3，5-双(1，1-二甲乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，m.p.约265℃。实施例545-[(3-甲氧-4-丁氧苯基)甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.152-153.5℃。实施例555-[(3，5-二氯-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.＞260℃。实施例565-[(3-乙氧-4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例575-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮钠盐，m.p.约254℃。实施例585-[(3-乙氧-4-甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.＞225℃。实施例595-[[3，5-双(1-甲丙基)-4-羟苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，m.p.191-193℃。实施例605-[(3，4-二甲氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例615-[(4-丁氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.180℃。实施例625-[(3，5-二甲基-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.260℃。实施例635-[(3，5-二甲氧-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.230℃。实施例645-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.163-164℃。实施例655-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-甲基-4-噻唑烷酮，m.p.117-118℃。实施例665-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-4-噻唑烷酮，m.p.174-175℃。实施例675-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)甲基]-4-噻唑烷酮，m.p.108-109℃。实施例685-[(3-甲氧-4-己氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例695-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.125-127℃。实施例705-[(3，5-二甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.166-167℃。实施例715-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.181-184℃。实施例725-[[3-乙氧-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.190-192℃。实施例735-[[3-乙氧-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-2-硫代-3-甲基-4-噻唑烷酮，m.p.137℃。实施例745-[[3-乙氧-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，m.p.202-206℃。实施例755-[(1-萘基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.224-225℃。实施例765-[(2-萘基)甲基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例775-[(3-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例785-[(3-苯氧苯基)甲基亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例795-[[3-(甲氧苯基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.177-180℃。实施例805-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-氨基-4-噻唑烷酮，m.p.118-121℃(分解)。实施例815-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮250mg(1mmol)3-甲氧-4-庚氧基苯甲醛、233mg(1.2mmol)2-(N-二甲氨基二硫代甲酰氨基)乙酸(上面式Ⅵ的一种化合物)、330mg(4mmol)无水乙酸钠和5ml乙酸在搅拌下加热回流15小时。然后将反应溶液倒入10ml冰水混合物中以熄灭此反应。过滤回收生成的固体，先后用乙酸乙酯和水洗涤，得出450mg不纯的标题化合物。此不纯的化合物自己烷-二氯甲烷中重结晶纯化，得出180mg纯标题化合物，m.p.105-108℃。实施例825-[[4-(二甲氨基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。实施例835-[(4-庚氧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮，m.p.80℃。本发明提供一种降低哺乳动物中血糖水平的方法，其中包括投药治疗有效量的式Ⅰ化合物。本文中使用的术语“治疗有效量”，是指投药后优选使易感染糖尿病的成年病人降血糖所必须的化合物量。本发明化合物的降血糖活性，用检验所说化合物在雄性黄色胖大的患糖尿病活鼠体内的效能测定。试验方法详细如下。试验组合物配方利用在含2%Emulphor(GAF公司制的聚氧乙基化的植物油表面活性剂)的盐水中溶解试验化合物制成所需剂量水平的方法制备。实验开始时，给六只黄色肥大的患糖尿病活鼠经腹膜投药每种试验配方。立即测定投药第一剂前和使用葡糖氧化酶后第2和4小时的血糖水平。将第一剂投药前和间隔2和4小时得到的六个数值取平均值。所说的第2和第4小时的平均值按所说第一剂平均值的百分数计算，并将计算结果列入下表1中，在表1中，第1列是试验化合物的实施例号，第2列是试验化合物的剂量水平，而且第3和第4列分别是投药试验化合物后2和4小时测出的试验动物之血糖水平，此数值以试验动物投药前血糖水平的百分数表示。表1试验化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性试验化合物的实施例号剂量初始血糖水平的百分数(mg/kg)2小时后4小时后15082±575±225096±182±335090±1073±345091±472±755079±471±365085±672±465092±479±475080±491±785094±484±695091±883±6105089±480±4115084±385±6125090±769±6135094±488±5145084±771±8155073±562±4165094±896±9175088±889±10185089±488±5195085±1475±4205076±370±5215099±481±6225077±567±2表1(续)试验化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性试验化合物初始血糖水平的百分数的实施例号剂量(mg/kg)2小时后4小时后225077±669±6235074±690±6245078±480±5255078±474±4252584±587±6265080±475±2275093±384±6285083±979±7295084±577±6305078±781±5315076±776±5325075±480±8325080±1866±11335091±686±7345085±879±9355083±585±6365081±790±8375089±480±4385060±559±4385096±680±3385086±481±5382569±965±7381072±471±6381073±859±7395083±476±4405078±572±4表1(续)试验化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性试验化合物的实施例号剂量初始血糖水平的百分数(mg/kg)2小时后4小时后415061±351±4415064±654±5415077±562±5415077±572±8412558±645±5412572±764±4412574±770±8412587±585±6411080±759±4411097±775±5411092±792±741593±1071±441595±497±5425087±870±8435092±788±4445098±488±5455076±757±3455068±266±4452593±487±5452583±1078±12465079±477±5475099±1476±8485070±365±3482587±481±5495083±577±7505075±569±5515089±785±8表1(续)试验化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性试验化合物的实施例号剂量初始血糖水平的百分数(mg/kg)2小时后4小时后525073±361±45310083±980±14535073±455±5545076±774±6555081±375±3565078±472±3562581±875±3561094±497±4575063±658±7575069±563±7572567±766±7572579±1070±4571095±387±657582±668±5585067±275±5595062±559±9605085±478±36050102±681±5602587±789±6615076±561±5615098±879±4本发明化合物的降血糖活性，被体内试验系(即正常喂养的鼠系)第二次证实。此试验系中采用的方法说明如下。此试验系中使用了体重为175-200克的雄性SpragueDawley鼠(查尔斯得实验室CharlesRiverLaboratories)。利用将试验化合物悬浮在5%阿拉伯胶中的方法制备了试验用配方(适当调节药物浓度，以便根据体重经口服给药达到0.25ml/100克体重之所需的剂量)。在试验开始时用口管饲法给4只鼠投药所需剂量水平的每种试验化合物。立即测定第一剂之前以及在给药3和5小时之后的血糖水平，测定方法是采用与生色氧受体偶合的葡糖氧化酶和过氧化酶的酶法。求出第一剂前得到的四个数值的均值以及经3和5小时间隔的均值。所说的3和5小时均值按第一剂均值的百分数计，其数值列于下表2。表2中第一列是试验化合物的实施例号，第二列是试验化合物的剂量水平，而且第三和第四列分别是投药试验化合物3和5小时后测得的试验动物中血糖水平，表示为试验动物投药前血糖水平的百分数。表2在正常喂养的鼠中试验化合物的降血糖活性试验化合物的实施例号剂量初始血糖水平的百分数(mg/kg)3小时后5小时后15167848716200927917200786822200846824200100100252001001002620010010031200959232200100963820090744116076674516761634720082734816787814920010098561507965572008473582001001006120089826220078536320069526420091896520010091表2(续)在正常喂养的鼠中试验化合物的降血糖活性试验化合物剂量初始血糖水平百分数的实施例号(mg/Kg)3小时后5小时后6620010086672009288682008889692009388本发明化合物的降血糖活性第三次又被体内试验系，即肥大的患糖尿病Zucker鼠(Zucker糖尿病肥鼠)试验系所证实，此试验系中使用的鼠是6-8月龄、重约550-625克而且投药前血糖水平为250-350mg/dl的鼠。此试验系中采用的方法与上面针对正常喂养的鼠系所述的相同。这些试验结果列于下表3之中，表3的格式与表2中采用的格式相同。表3试验化合物在肥大的患糖尿病Zucker鼠中的降血糖活性试验化合物剂量初始血糖水平的百分数的实施例号(mg/Kg)3小时后5小时后2250535645167302047167746656507966最后，在另一种体内试验系中再次检验了本发明化合物的长期降血糖活性。此长期试验系需要将试验化合物按不同浓度掺入试验动物的饲料中(对照动物饲料中不含试验化合物)。然后用这种饲料喂养试验或对照动物14或21天。在饲料开始喂养后第0(饲料喂养前)、7、14天以及必要时第21和28天，从每支试验或对照动物尾中取血(200-400μl血样)。然后从收集的每个血样中得到一系列血浆样品，用酶法测定这种血浆样品中的葡糖浓度。上述长期降血糖试验系的结果汇于下表4中。在表4中，第一列是此试验系中所用啮齿动物的品种，第二列是试验化合物的实施例号或指明对照动物编号，第三列是试验或对照动物饲料中试验化合物的浓度百分数;第4-8列分别是试验动物在第0、7、14天以及必要时在第21和28天时血浆中的葡糖浓度。葡萄糖的降低与减少的饲料消耗无关。 本发明还提出一种治疗哺乳动物早老性痴呆症的方法，其中包括投药治疗有效量的式Ⅰa化合物。本方法所规定的术语“治疗有效量”指优选给身患或易患早老性痴呆症的人投药后，减小、消除或预防早老性痴呆症的生理作用或原因所必须的化合物量。早老性痴呆症，是一种人脑的退化性紊乱。这种病在临床上表现为进行性痴呆。其病理组织学特征是神经元退化、神经胶质增生和蛋白质在脑中的异常沉积，蛋白沉积物(叫作“淀粉样蛋白”)以神经原纤维板(neurofibrillarytangles)、淀粉样板核(amyloidplaquecores)和淀粉样刚果血管病(amyloidofthecongophilicangiopathy)的形式出现(详见“Alzheimer′sDisease”，B.Reisberg编，FreePress出版，1983)。虽然有关神经原纤维板的化学本质尚无一致的看法，但是有关淀粉样板核和淀粉样刚果血管病的主要病因却已证实是原来称之为β-蛋白质或淀粉样蛋白A4的4500道尔顿(Dalton)蛋白质，在此文中称该蛋白质为β-淀粉样肽或蛋白质。β-淀粉样肽是由横跨膜的蛋白(淀粉样前体蛋白APP)经蛋白水解得到的。淀粉前体蛋白的不同连接形式由广泛表达的基因编码，例如参见K.Beyreuther和B.Mǖller-Hill，“AnnualReviewsinBiochemistry”，58，287-307(1989)。β-淀粉样肽按其最长的形态是由42个或43个氨基酸残基所组成，参见J.Kang等，“Nature(London)”，325，733-736(1987)。但是，这些肽在氨基末端是变化的，参见C.Hilbich等，“JournalofMolecularBiology，218，149-163(1991)。由于衰老的血小板必然由营养不良的神经突所包围，所以早期有人提出β-淀粉样肽与存在于早老性痴呆病人的神经元细胞损失有关。B.Yankner和其同事首先证明，合成的β-淀粉样肽能引起体外和体内神经中毒;参见B.A.Yankner等，“Science”，245，417(1989);N.W.Kowall等，“ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，U.S.A.,”88，7247(1991)。但是其它研究小组却未能一致地证明β-淀粉样肽的直接毒性，例如参见“NeurobiologyofAging′，13，535(K.Kosik和P.Coleman编，1992)。甚至于从一个普通来源收到β-淀粉肽的一些小组在实验中都得出互相矛盾的结果，参见D.Price等，“NeurobiologyofAging”，13，623-625(1991)(以及其中所引证的文献)。如上所述，细胞具有处理APP导致形成β-淀粉样蛋白以及随后形成衰老板的不同机理。这种不同的处理路线似乎存在于溶酶体之中。已经发现，抑制溶酶体酶的化合物将抑制裂片形成，例如参见“Science”，155，689(1992)。溶酶体，是负责在细胞内消化大分子的水解酶的膜贮库。已知溶酶体含有大约40种水解酶，其中包括蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酯酶。这些酶均是在pH5左右具有最佳活性的酸水解酶。因此，必须测定对这种替代性处理APP和随后形成β-淀粉样蛋白酶负责的酶或其混合物。在早期发病的早老性痴呆症病人脑中，观察到异常高浓度的蛋白酶、组织蛋白酶D和B，参见YuNakamura等，“NeuroscienceLetters”，130，195-198(1991)。而且在早老性病人脑中观察到了组织蛋白酶D的提高的活性，参见M.Takeda等，“NeurochemistryResearch”，(文摘)，11，117(1986)。组织蛋白酶D1是一种存在于所有哺乳动物细胞中溶酶体蛋白内切酶，例如参见A.J.Barret等编的＜哺乳动物细胞和组织中的蛋白酶＞(1977)，209-248页，而且是作为已知的一种溶酶体酶的仅有的天冬氨酰基蛋白酶。组织蛋白酶类，是一族通常处于诸溶酶体中的水解酶酶类。这些酶是具有酸性最佳pH的肽链内切酶。组织蛋白酶A是丝氨酸羧基肽酶，组织蛋白酶C[EC3.4.14.1]是二肽基肽酶，组织蛋白酶D[EC3.4.23.5]是一种天冬氨酰蛋白酶，而且组织蛋白酶B2[EC3.4.16.1]是一种丝氨酸羧基蛋白酶。组织蛋白酶B[EC3.4.22.1](也叫作组织蛋白酶B1)和组织蛋白酶L[EC3.4.22.15]是在诸溶酶体中具有活性的硫醇蛋白酶。已发现使用天冬氨酰蛋白酶抑制剂抑制组织蛋白酶D能减少β-淀粉蛋白和产生的衰老血小板的形成。就此而论，抑制组织蛋白酶(尤其是组织蛋白酶D)或减少形成的β-淀粉样蛋白之化合物，预期能用来治疗早老性痴呆症。这样的活性在下列试验系统中已得到证明。组织蛋白酶D的抑制活性(%)按照Murakami等人在“Anal.Biochem”，110，232-239(1981)中披露的方法，用荧光分析法测定肾素活性。在分析缓冲液(200mMNaOAc、pH4.5、150mMNaCl)中将人肝组织蛋白酶D(雅典研究与技术公司Athens，GA)稀释到500ng/ml，然后向点滴板(96孔)的每个孔中加入100μl此组织蛋白酶D溶液，对照孔内不加此溶液而只加100μl分析缓冲液。利用在二甲基亚砜(DMSO)中溶解足量具体待试化合物的方法制备化合物贮液，使试验化合物在DMSO中浓度达10μg/ml;然后向上面准备的点滴板诸孔中加入5μl此化合物贮液。空白和酶对照孔中各加入5μlDMSO赋形剂。在25℃下培养10分钟使酶-化合物反应后，在每个孔中加入5μl已知猪肾素十四肽荧光基质衍生物(Bachem生物科学公司，1993年类号IDNO.I-1340，BachemBiosciences，Philadelphia，PA)在DMSO中的500μM溶液，引发此反应。37℃下培养30分钟后，向每个孔中加入100μl400mU/mL微粒体亮氨酸氨肽酶(EC.3.4.11.2，Sigma，St.Louis，MO)在1MTris-HCl(pH8.0)中的溶液，终止组织蛋白酶D活性。然后在荧光计(CytoFluor2350型，Millipore，Bedford，MA)上分析此点滴板，激发波长为360nm，发射波长为460nm，以便校验由试验化合物产生的背景荧光。在37℃下培养2小时使氨肽酶从组织蛋白酶D裂解产物释放出荧光团(7-酰氨基-4-甲基香豆素，AMC)后，再次于荧光计上分析点滴板。为了校验潜在错误的阳性反应，即微粒体亮氨酸氨肽抑制剂，在每个孔中加入20μl2.5mMLeu-pNa(BachemBiosciences，Philadelphia，PA)在10%DMSO中的溶液，直接监测残留氨肽酶活性。按照UVmax微板读出装置(MolecularDevices，MenloPark，CA)在405nm处吸光度的增加，测量氨肽酶活性。组织蛋白酶D活性在这些条件下呈线性，测定结果以对照样的百分数表示，列于下表5中。所列出的全部结果均为至少四次重复分析的平均值和标准偏差。表5组织蛋白酶D抑制活性实施例号组织蛋白酶D抑制率(%)136450574629864183842884562504055907543763277878121827982688347组织蛋白酶D抑制Ⅰ C50活性除了制备10μg/ml浓度之外诸浓度的化合物贮液外，重复上述分析，以便能够测定试验化合物的Ⅰ C50值(组织蛋白酶D的抑制达50%时的试验化合物浓度)。由这种分析体系得到的结果列于下表6之中。表6实施例号 IC50(mg/ml)52.96283.1311.6358.9421.6475.256>4.15683.4681.4692.4711.2714.8774.57825.0793.78047.0β-淀粉样蛋白产生的抑制作用利用Citron等人在＜Nature＞，360，672-674(1992)上介绍的方法，借助于含有一般叫作瑞典突变的双突变Lys-651-Met-652至Asn-651-Leu-652(编号为APP-751)的APP751基因，稳定地转染两个细胞系(人肾细胞系293和中国仓鼠卵巢细胞系CHO)。这两种转染过的细胞系叫作293751SWE和CHO751SWE，分别将其放入Corning96孔培养板中，每个孔中均有Dulbecco最低限度基本培养基(DMEM)和10%胎儿牛血清，两种细胞的置入量分别为2.5×104和1×104/孔。在用10%CO2平衡下的培养器中于37℃下培养过夜后，取出培养基并在每孔中放入200μl调节过的培养基(含化合物贮液的培养基，化合物贮液用培养基稀释至在培养基-化合物贮液中的DMSO浓度不超过0.5%)作2小时预处理，此预处理期间内按上述方式培养细胞。这些化合物贮液的制法是在DMSO中溶解足够数量的待试具体化合物，以便得到10μg/ml浓度。此预处理期间后，取出经调节的培养基，代之以新调节的培养基，并且继续培养此细胞2小时。处理后，用BeckmanGPR离心机将培养皿在室温下于1200转/分转速下离心之，以便使细胞碎屑从调节的培养基中制成球。从每个孔中将100μl调节过的培养基转移到预涂有抗体266[Seubert等，＜Nature＞，359，325-327(1992)]的ELISA皿中，贮存在4℃下过夜，然后在第二天完成ELISA分析。用Hansen等人在＜J.Immun.Meth.＞119，203～210(1989)中介绍方法的改进方法，测量化合物的细胞毒性作用。向残留在组织培养皿中的细胞内，加入25μl3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)贮液(5mg/ml)至最终浓度达1mg/ml。在37℃下将细胞培养1小时后，加入等体积MTT溶胞缓冲液(十二烷基硫酸钠在50%DMF中的20W/V%溶液，pH4.7)停止细胞的活性。在室温下振荡过夜使萃取完全，用Molecular Devices UVmax微板读出装置测量OD562nm和OD650nm间的差值作为细胞生存能力的指标。β-淀粉样蛋白ELISA的结果由标准曲线查出，单位是ng/mlβ-淀粉样蛋白肽。为了使细胞毒性规范化，将这些β-淀粉样蛋白结果除以细胞毒性结果，并以在无药对照结果中的百分数表示。表7β-淀粉样蛋白的抑制作用实施例号β-淀粉样蛋白抑制率(%)5475583158425270387165772581100正如可以从表5、6和7中的数据可以看出的那样，为了预防和/或治疗与β-淀粉样蛋白的沉积作用有关的疾病，例如早老性痴呆症、DOWN氏缩合症和脑的先期老化症，可以投药式Ⅰa化合物。在治疗应用中给身患此病的宿主投此化合物。此化合物的投药量应足以抑制β-淀粉样蛋白板的进一步沉积。对于预防性应用来说，给易于患早老性痴呆症或与β-淀粉样蛋白有关的疾病但尚未患病的宿主投药式Ⅰa化合物。这样的宿主可以用基因筛选法或临床分析法识别，如医学文献中所述，例如参见Goate在＜Nature＞349，704-706(1991)中所述。这些化合物能够在具有症状的早期阶段抑制或阻止β-淀粉样蛋白板块的形成，最好是防止β-淀粉样蛋白病的初发阶段出现。本发明的化合物和在本发明方法中使用的化合物在宽的剂量范围内有效。例如，每日剂量一般处于大约0.5～500mg/Kg体重范围内。治疗成年人时，优选大约1.0～100mg/Kg单剂或分剂。但是，应当想到实际投药的化合物量将取决于医生根据有关的情况确定，其中包括待处置的病症、投药化合物的选择、个别病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度和所选择的投药路线，因此，上述剂量范围并不能以任何方式限制本发明的范围。虽然本发明化合物优选经口服投药，但是此化合物也可以用各种其它路线给药，例如经皮肤、皮下、鼻内、肌内和静脉内给药。虽然可以直接投药本发明化合物或在本发明方法中使用的化合物，但是优选以药物制剂形式投药所说的化合物，在制剂中含有药学适用的载体、稀释剂或赋形剂以及本发明的化合物。这样的制剂含大约0.01～90%本发明化合物。制造本发明的制剂时，通常将活性成分与至少一种载体混合，或用至少一种载体稀释，或者包封在可以呈胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体之中。使用载体作为稀释剂时，所说载体可以是用作活性成分之媒介物赋形剂，或介质的固体、半固体或液体材料。因此，所说的制剂可以呈片剂、粒剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、驰剂、乳液、溶液、糖浆、悬浮剂、气雾剂(如固体或液体中的)以及软质和硬质明胶胶囊。适用的载体、稀释剂和赋形剂实例，包括乳糖、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、液体石蜡、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯(如油酸乙酯)、滑石、硬脂酸镁、水和矿物油。所说的制剂还可以包括湿润剂、润滑剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂、加香剂、稳定剂或调味剂。还可以把本发明的制剂按本领域中公知的方法制成给病人投药后能快速、持续或延迟释放活性成分的剂型。对于口服来说，最好能够将本发明化合物或在本发明方法中使用的化合物与载体和稀释剂混合后制成片剂或封入明胶胶囊之中。所说的组合物优选制成单位剂型，使每剂含大约1-500mg，更经常为大约5-300mg活性成分。术语“单位剂型”指适于病人或其它哺乳动物作为单一剂量使用的外形上单独的单位，每单位含有按计算能产生所需治疗作用的预定量活性物质，以及其适当的药物载体、稀释剂或赋形剂。为了更充分地说明本发明的操作，提供下列制剂的实例。这些实例只用于说明而不在于限制本发明范围。所说的制剂可以使用任何本发明的任何化合物作为活性化合物。制剂1使用下列成分制备了适于治疗早老性痴呆症和降低血糖浓度用的硬明胶胶囊剂。浓度每胶囊药量重量%实施例5的化合物250mg55.0干燥过的淀粉220mg43.0硬脂酸镁10mg2.0460mg100.0将以上各成分混合后在硬质明胶胶囊中装入460mg。制剂2制造各含20mg药物的胶囊剂如下浓度每胶囊药量重量%实施例1的化合物20mg10.0淀粉89mg44.5微晶纤维素89mg44.5硬脂酸镁2mg1.0200mg100.0混合活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁，过45号美国筛后装入硬质明胶胶囊中。制剂3制备各含100mg活性成分的胶囊剂如下浓度每胶囊药量重量%实施例45的化合物100mg29.0聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯50mcg0.02淀粉粉末250mg71.0350.05mg100.02充分混合上述成分后置空的明胶胶囊中。制剂4制备各含10mg活性成分的片剂如下每片量浓度(重量%)实施例71的化合物10mg10.0淀粉45mg45.0微晶纤维素35mg35.0聚乙烯基吡咯烷酮4mg4.0(10%水溶液)羧乙基淀粉钠4.5mg4.5硬脂酸镁0.5mg0.5滑石1mg1.0100mg100.0将活性成分、淀粉和纤维素过45目美国筛后充分混合。所得的粉末与聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合后，过14目美国筛。如此制成的颗粒在50-60℃下干燥后过18目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石事先过60目美国筛后，加到所说颗粒中，混合后用压片机制成重100mg片剂。制剂5片剂可以用下列成分制备每片量浓度(重量%)实施例2的化合物250mg38.0微晶纤维素400mg60.0烘制过的二氧化硅10mg1.5硬脂酸5mg0.5665mg100.0诸成分混合后压成每片重665mg的片剂。制剂6制备在40ml剂量中含5mg药物的悬浮液如下:每5ml悬浮液中含实施例59的化合物5mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料适量色料适量水至5ml使药物通过45目美国筛后，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成稳定的糊状物。苯甲酸溶液、香料和色料用加入的少量水稀释后，搅拌。然后加入足量水制成所需的体积。制剂7制备一种含下列成分的气雾剂溶液重量%浓度实施例53的化合物0.25乙醇29.75推进剂22(一氯二氟甲烷)70.00100.00将活性化合物与乙醇混合后，加到一部分推进剂22中，冷却到-30℃移入装置中。接着将所需数量的上物质充入不锈钢容器中再用其余量推进剂稀释。然后在该容器上装好阀体。权利要求1.下式化合物或其药学适用盐制备可用于降低哺乳动物血糖浓度的药剂的用途其中，Ar是(i)苯基，(ii)被从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中每个R7独立地为H或C1-C5烷基，(iii) 1-或2-萘基，(iv)2-或3-苯并呋喃基，(v)2-或3-苯并苯硫基，(vi)2-或3-噻吩基，(vii)2、3-或4-吡啶基，(viii)2-或3-呋喃基，(ix)1，3-苯并二噁烷基，(x)取代的1，3-苯并二噁烷基，(xi)喹啉基，(xii)2-或3-吲哚基，或(xiii)N-取代的2-或3-吲哚基；R1是C1-C5烷基、C1-C4烷基苯基、氢、苯基或被独立选自以下基团的一或二个取代基取代的苯基Cl、Br、I、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基；R2和R3各为氢或共同结合成价键；R4和R5各为氢，或共同结合成=S、或者R4和R5中一个是氢，另一个是-SCH3；R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或烷基；其中R8是氢、C1-C4烷基或烷基；R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或NH2；而且R10和R11各自独立地选自氢，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CHz)qS(C1-C4烷基)，其中q是1-6中整数，或者R10和R11与它们的相连的氮原子共同形成一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环；m为0、1或2；条件是Ar不能是只在苯环4-位上由一个氯取代基取代的苯基；Ar不能是在苯环2-位上被一个COOH部分取代的苯基；当Ar是在苯环的3-位和4-位上被二个乙氧基部分取代的苯基时，R1必须是氢；Ar不能是只由两个羟基取代基取代的苯基；以及当R4和R5各为氢时，R6不能是C1-C6烷基。2.按照权利要求1的用途，其中使用这样一些化合物，其中m为0，R4和R5共同连接成＝S，R1是氢，R6是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，而且Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7独立为氢或C1-C6烷基，(ⅲ)2-、3-或4-吡啶基，或(ⅳ)2-或3-呋喃基。3.权利要求2的用途，其中使用5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮或其药学适用盐。4.用于降低血糖浓度用的药物制剂，其中含有权利要求1-3中任何一项所说的化合物，而且混合有一种或多种其药学适用载体、稀释剂或赋形剂。5.下式化合物或其药学适用盐制备治疗早老性痴呆症用药剂的用途，其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被独立选自下述基团的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7均独立地为氢或C1-C6烷基，或(ⅲ)1-或2-萘基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氢、苯基或被独立选自下列基团的一或二个取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各为氢或共同形成键;R4和R5各为氢，或共同形成＝S;或者R4和R5中一个为氢，另一个是-SCH3;R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p为0、1、2或3，且Y是氰基、-OR8、、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或烷基;其中R8是氢、C1-C4烷基或烷基;R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或NH2，而且R10和R11各自独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，式中q是1-6中整数;或者R10和R11与和它们相连的氮原子共同形成一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环;而且m是0、1或2。6.权利要求5的用途，使用这样一些化合物，其中m为0，R4和R5共同连成＝S，R1是氢，R6是氢，C1-C6烷基或-(CH2)p-Y，其中p为0、1、2或3而且Y是-NR10R11，其中R10和R11各独立为氢、C1-C6烷基、苯基或C1-C4烷基苯基，以及Ar是被从下列基团中独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷基苯硫基、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7各独立为氢或C1-C6烷基。7.权利要求6的用途，其中使用的化合物选自5-[(4-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-苯氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[[(1，1′-联苯)-4-基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-甲氧-4-己氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3，5-双(1，1-二甲乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3，5-二氯-4-羟苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，和5-[[4-(二甲氨基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。或其药学适用盐。8.一种治疗早老性痴呆症用药物制剂，其中含有权利要求5-7中任何一项所述的化合物，而且还混合有一种或多种其药学适用的载体、稀释剂或赋形剂。9.一种下式化合物及其药学适用盐其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被独立地从下列基团中选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7独立为氢或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2、3-或4-吡啶基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)1，3-苯并二噁烷基，(ⅹ)取代的1，3-苯并二噁烷基，(ⅹⅰ)喹啉基，(ⅹⅱ)2-或3-吲哚基，或(ⅹⅲ)N-取代的2-或3-吲哚基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氢、苯基或被从下列基团中独立选出的一或二个取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各为氢，或共同成价键;R4和R5各为氢，或共同形成＝S、或者R4和R5中一个是氢，另一个是-SCH3;R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或烷基;其中R8是氢、C1-C4烷硫基或烷基;R9是氢、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各自独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C-C4烷基)2、或-(CH2)qS(C1-C4烷基)、C2-C6炔基、苯基或C1-C4烷基苯基，其中q是1-6中的整数，或者R10和R11与和它们相连的氮原子共同形成一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环;m为0、1或2;条件是当Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被从下列基团独立选出的1-3个取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl、三氟甲基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、C1-C8烷硫基、NO2、-N(R7)2或-COOR7，其中R7独立为氢或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2-或3-吲哚基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)喹啉基，或(ⅹ)2-、3-或4-吡啶基时，R1是氢或C1-C6烷基;R2和R3共同成键;m为0;而且R4和R5共同形成＝S，R6必须不是氢或C1-C6烷基;当Ar是苯基时，R1是氢、甲基或乙基;R2和R3共同成键;m为0;R4和R5共同形成＝S;R6一定不是苯基或C1-C4烷基苯基;Ar不能是在苯环4-位上只由一个氯取代基取代的苯基;当Ar是在苯环的3-和4-位上由两个乙氧基部分取代的苯基时，R1必须是氢;Ar不能是在苯环2-位上由一个COOH部分取代的苯基;而且当R4和R5均为氢时，R6不能是C1-C6烷基。10.化合物5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮或其药学适用盐。11.化合物5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羟基-5-(甲基苯硫基)苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮或其药学适用盐。12.一种药学制剂，其中含有权利要求9-11中任何一项的化合物以及其一种或多种药学适用的载体、稀释剂或赋形剂。13.一种制备权利要求9-11中任何一项所说化合物用方法，其中包括(A)使下式化合物式中，B为O或NH而且Ar和R1如权利要求9、10或11中任何一项的定义，与下式化合物反应其中R4、R5、m和R6如权利要求9、10或11中任何一项的定义，以便生成下式化合物(B)还原权利要求9中R4和R5共同连成＝S的化合物，制备权利要求9中R4和R5为氢的化合物;(C)还原权利要求9中R2和R3共同成键的化合物，制备权利要求9中R2和R3为氢的化合物;(D)还原权利要求9中R2和R3共同成键而且R4和R5共同连成＝S的化合物，制成权利要求9中R2、R3、R4和R5均为氢的化合物;(E)使权利要求9中R6为氢的化合物经烷基化，制备权利要求9中R6为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基或-(CH2)p-Y的化合物，其中p为0至3中整数而且Y是氰基、OR8、-SH、C1-C4烷硫基、-NR10R11或烷基，其中R8如权利要求9中定义的化合物;(F)使权利要求9中R6为氢的化合物酰基化，制备权利要求9中R6为-(CH2)p-Y，而p为0至3中整数而且Y为，如权利要求9中定义的化合物;(G)氧化权利要求9中m为0的化合物，制备权利要求9中m为1的化合物;(H)氧化权利要求9中m为0的化合物，制备权利要求9中m为2的化合物;(I)氧化权利要求9中m为1的化合物，制备权利要求9中m为2的化合物;(J)使下式化合物其中B为O或NH而且Ar和R1如权利要求9中定义，与下式化合物反应其中R4、R5和m如权利要求9中定义而且R6是-(CH2)p-Y，其中p为0-3中整数，Y是OR8，而R8为氢，制备下式化合物其中，Ar、R1、R4、R5和m如权利要求9中所述，而R6是-(CH2)p-Y，其中p为0-3中整数，而且Y是OR8，其中R8是;(K)使权利要求9中R6为-(CH2)p-Y，而p为0-3中整数，Y是OR8，其中R8是烷基的化合物还原，制备权利要求9中R6是-(CH2)p-Y而p为0-3中整数和Y是OR8，其中R8是氢的化合物;(L)使权利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p为0-3中整数，Y是OR8，R8是甲苯磺酰基)的化合物，与式HNR10R11(其中R10和R11如权利要求9中定义)的胺反应，制备权利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p为0-3中整数，而且Y是-NR10R11)的化合物;(M)用三正丁基锡叠氮化物，处理权利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p为0-3中整数而且Y为氰基)的化合物，制备权利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p是0-3中整数而且Y是四唑基)的化合物;(N)使下式化合物其中B是O或NH，而且Ar和R1如权利要求9中定义，与下式化合物反应其中R10和R11与权利要求9中所述的相同，制备下式化合物其中R4和R5共同连成＝S而且Ar、R1、R10和R11如权利要求9中所述;(O)在乙醇-水混合物中，于催化剂存在下，加热权利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p为0-3中整数而且Y是-NR10R11，而且R10和R11均不是氢)的化合物，制备权利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p为0-3中整数，而且Y是-NR10R11;而且R10和R11中一个是氢，另一个不是氢)的化合物;(P)通过使非盐型所说化合物与强酸或强碱反应，使权利要求9-11中任何一项所述的化合物成盐。全文摘要提出了用某些罗丹宁衍生物治疗高血糖和早老性痴呆症的方法。在本发明方法中使用的某些罗丹宁衍生物是新物质，因此还提出了这样的化合物、其制备法和其药物制剂。文档编号C07D277/14GK1091006SQ9311908公开日1994年8月24日 申请日期1993年9月9日 优先权日1992年9月10日发明者D·C·亨顿, J·A·彭内塔, J·M·布-瓦列斯基, C·D·琼斯, W·N·肖 申请人:伊莱利利公司