2-取代的5-烷基吡啶的制备方法

专利名称：2-取代的5-烷基吡啶的制备方法技术领域：本发明涉及通过氨亚甲基化的(aminomethylenated)2-戊烯酸衍生物与酸或胺反应制备2-取代的5-烷基吡啶的方法。本发明还涉及所述的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物的制备方法。2-取代的5-甲基吡啶是制备除莠剂(EP483)、杀虫剂(EP235725)和药物(CA1189509)的重要的中间体。合成2-取代的5-甲基吡啶的最简单的方法原则上可视作β-甲基吡啶的直接的官能化。然而按照齐齐巴宾(Tschitschibabin)提出的方法，在液氨中与氨基钠反应除所需的异构体外也得到大量的2-氨基-3-甲基吡啶(US4386209)。将β-甲基吡啶-N-氧化物用特殊的氯化剂氯化可制得高收率的2-氯-5-甲基吡啶;但该反应非常难进行[DE-OS(德国公开说明书)3800179和DE-OS3839332]。迄今为止，羟基化仅报道用于制备6-羟基烟酸(EP152949);但用于该目的所必需的羧基的还原却很复杂。另一方面，2-氨基或2-羟基吡啶转化成氯代衍生物据报道非常容易进行(GB1215387;EP72777)。在杂环合成中，环的结构常常优于该基本结构上的取代作用。EP108483中报道了有意义的3+3连接;但通过吗啉代丙烯与丙烯酸衍生物反应仅获得了相应的二氢吡啶，然后须再另行芳化。按照EP162462用α-氯-丙烯腈可直接得到2-氯-5-甲基吡啶，但收率低。5+1连接，即亚丙基氰基乙酸酯与醛缩二甲基甲酰胺(DMF)(DMF aetal)反应并随后用溴化氢环化根据报道是制备5-取代的2-溴吡啶(J.Org.Chem.43，2529(1978))和2-氯吡啶(JP55/76863(1980))的简便可行的方法，但在3-或5-位需要有吸电子的1取代基。鉴于该先有技术，令人惊讶的是将未取代的且氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物环化可制得2-取代的5-烷基吡啶。由于分子结构的原因，预计氨亚甲基化在期望的γ-位和不期望的α-位相同，因此由下述类型的未氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物和原酰胺(ortho-amides)制备所述的作为中间体的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物也令人惊讶地容易进行。此外，预计2-戊烯酸衍生物本身很可能发生异构化、二聚和聚合;因此J.Org.Chem.46(1981)，3795页报道了取代的丙烯酸酯的加碱二聚;Coll.Czech.Chem.Commun.35卷(1970)，1224页报道了不饱和腈的异构化和二聚并且J.Org.Chem.47(1982)，163页报道了优选的共轭丙烯酸酯在α位与双键置换的反应。本发明涉及式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶的制备方法，其特征在于按2-戊烯酸衍生物计，在1-10mol HCl、HBr、浓的强无机或有机非氧化性含氧酸或者在基于丁烯衍生物计的1-10mol NH3存在下并且在-10℃-+25℃的温度范围内以及在极性溶剂存在或不存在的条件下，将式(Ⅱ)氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物环化;所述式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶结构如下 式中R代表氢或者直链或支链的C1-C4烷基，以及X代表氯，溴，羟基或氨基;以及所述式(Ⅱ)氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物结构如下 式中R1和R2彼此各代表直链或支链的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基链烯基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C10芳烷基或5-8元饱和或不饱和的杂环，其1或2个杂原子来自N、O和S，R1及R2和它们所取代的N原子一起还可以形成一个5-8元环，该环可以含有另外的杂原子N、O和S，以及Z代表CN或COOR3，其中R3表示直链或支链的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基链烯基或C3-C8环烷基。此外，本发明优先涉及2-取代的5-烷基吡啶的制备方法，其特征在于所用的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物在下述反应中制得在酸性小于2-戊烯酸衍生物的C-H酸性的溶剂存在或不存在、50-200℃、0.01-10巴并且2-戊烯酸衍生物与原酰胺的摩尔比为1-50∶1的条件下，式(Ⅲ)或式(Ⅳ)未氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物与式(Ⅴ)原酰胺反应;所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)及式(Ⅴ)化合物的结构分别如下 式中R、Z、R1和R2的定义同上，以及A和B彼此各代表OR4、OR5、N(R6，R7)或N(R8，R9)，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自的定义同R1或R2。直链或支链的C1-C8烷基是例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或者异构的戊基、己基或辛基;优选C1-C4烷基基团。直链或支链的C2-C8链烯基是例如乙烯基，丙烯基，烯丙基或异构的丁烯基、戊烯基、己烯基或辛烯基;优选C3-C4链烯基基团。直链或支链的C2-C8烷氧基烷基是例如甲氧基甲基，乙氧基甲基或其它的选自C3-C9烷基的基团，其中的一个CH2基团被0原子所代替。直链或支链的C3-C8烷氧基链烯基是例如甲氧基乙烯基，乙氧基乙烯基，甲氧基烯丙基，2-甲氧基丙烯基或其它的选自C4-C9链烯基的基团，其中的一个CH2基团被0原子所代替。C3-C8环烷基是例如环丙基，甲基环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基环丁基，环戊基，甲基环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基环己基，环庚基或环辛基;优选环丙基、环戊基和环己基及它们的甲基或二甲基衍生物。C6-C12芳基是例如苯基、萘基或联苯基;优选苯基。C7-C10芳烷基是例如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或其它的本领域技术人员公知的这类基团;优选苄基。可提及的具1或2个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和或不饱和的杂环有吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯啉、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、哌嗪、吗啉、吡喃、吖庚因、吖辛因、异噁唑、异噻唑、哒嗪和吡嗪，它们可在N原子上被C1-C4烷基或羟基-C1-C4烷基取代。本领域技术人员公知，不饱和的杂环可具有或多或少的芳香性。可提及的优选的这类杂环有吗啉、吡咯烷和哌啶，它们可被C1-C4烷基或羟基-C1-C4烷基取代。此外，R1及R2和它们所取代的N原子一起可以形成一个5-8元饱和或不饱和环，该环可含有另外的选自N、O和S的杂原子。这类环是例如上述的杂环。R最好是氢。取代基R11和R12彼此各表示直链或支链的C1-C8烷基，环丙基，环戊基，环己基，苯基或苄基;而且，取代基R11和R12最好代替R1和R2;此外，R11和R12可以和它们所取代的N原子一起形成一个5-6元环，该环可含有另外的选自N、O和S的杂原子。取代基R21和R22彼此各表示直链或支链的C1-C4烷基，最好代替R11和R12;此外，R21和R22可以和它们所取代的N原子一起表示吗啉、吡咯烷或哌啶，它们可以被C1-C4烷基或羟基-C1-C4烷基取代。本发明可用的原酰胺包括下式醛缩DMF、胺酯(aminal esters)和三氨基甲烷 本发明反应可用以下反应路线举例说明 实验说明，环化要助以氨、氯化氢、溴化氢或硫酸。若用羧酸酯基团代替氰基基团(对Z而言)，并用氨来环化，则可用以下反应路线来表示 氨亚甲基化可在酸性小于待反应的2-戊烯酸衍生物(Ⅲ)或(Ⅳ)的所有溶剂中进行。用醛缩DMF的氨亚甲基化也可以在溶剂醇中进行，但没有溶剂更为有利。2-戊烯酸衍生物的用量，按原酰胺计，至少为等摩尔比率。但最好使用摩尔过量的2-戊烯酸衍生物以使昂贵的原酰胺尽可能地完全用完。当该反应在没有溶剂的条件下进行时，该反应在摩尔大大过量的2-戊烯酸衍生物中进行，氨亚甲基化后可将该衍生物回收。因此，摩尔比率一般为每摩尔原酰胺1-50摩尔2-戊烯酸衍生物。氨亚甲基化在50-200℃的温度范围内并且在0.01-10巴的压力下进行，压力在0.1-3巴为佳，1巴为最好。例如，在2-戊烯酸衍生物的沸点进行氨亚甲基化。业已证明按下述方法操作较为有利先引入2-戊烯酸衍生物，达到所需的反应温度后，按原酰胺的消耗的速度加原酰胺;结果，总是只存在低浓度的原酰胺而且只在很小的程度上产生副反应。在反应中生成的易挥发的产物(胺类，醇类)同时用蒸馏法除去，当所用的2-戊烯酸衍生物和原酰胺的沸点彼此接近时，例如可将原酰胺装入填充柱的中部，它位于底部沸腾的2-戊烯酸衍生物之上。在这类方法中，原酰胺与2-戊烯酸衍生物在该柱中反应;可能出现的2-戊烯酸衍生物的自综合产物留在柱底部而且不能与原酰胺反应，结果使副产物的生成进一步降低。令人惊讶的是，与不需要的α-取代的衍生物相比较，该方法更有利于优选的γ-取代的丙烯衍生物。反应结束后，通过将反应器底部物料真空蒸馏回收所需的氨亚甲基化的反应产物。对于随后的环化，该产物可不必进行进一步纯化。γ-氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物最好以粗品形式环化。就该环化而言，用过量如1-10mol的下述物质之一进行环化氯化氢、溴化氢、浓的强无机或有机非氧化性含氧酸或NH3。为此，可以使用极性溶剂如乙酸、甲酸、氯仿、甲酰胺类或醇类。环化最好在-10℃-+25℃、特别是在0℃-10℃范围内进行。例如，将固体形式或溶于上述溶剂中的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物滴加至HCl或HBr的冰乙酸溶液中。也可以反向滴加。也可以将HCl或HBr气体通入氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物中，这有利于溶于上述溶剂之一中。HCl和HBr的用量最好是摩尔过量的1.5-5。通过类似的利用无机或有机系列的非氧化性含氧酸，羟基基团可作为上述反应路线中的X取代基被引入。同样，用NH3，则导致作为X取代基的氨基的引入。适宜于该目的的含氧酸有例如硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和其它本领域技术人员公知的含氧酸。用NH3制备2-氨基吡啶的反应最好在醇类如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中进行。加入醇盐如甲醇钠能增强NH3的反应性。实施例1将50ml自浓度为80%工业纯的顺式-2-戊烯腈蒸馏得到的浓度为98.7%的顺式-2-戊烯腈(含1.1%2-甲基丁烯-2-腈)在三颈烧瓶中加热至回流。然后缓慢滴加12.8g浓度为97.3%的胺甲酯(methyl aminal ester)(其余为DMF)。将混合物再加热回流2小时，用旋转蒸发器蒸出易挥发的组分，用残留物进行球管蒸馏。将馏出液(19.7g)溶于100ml冰乙酸中，于11℃通入干HCl气。于5℃1小时后，让混合物升至室温并静置过夜。浓缩并加入甲苯和水后，将混合物调至PH7-8。分出有机相并浓缩，将残留物进行蒸馏，得纯度为98.6%的2-氯-5-甲基吡啶，收率为27.6%。通过比较产物与标准品的GC(保留时间)和GC-MS鉴定产物。1H-NMR(CDCl3)2.3d(CH3)，7.22(H3)，7.48(H4)，8.62(H6)ppm.实施例2用与实施例1类似的方法，将23g反式-2-戊烯酸甲酯用0.1mol胺甲酯氨亚甲基化并将球管蒸馏的残留物溶于100ml甲醇中。再加入20ml浓度为30%的甲醇钠溶液，通入15g氨气并将该混合物加热回流20小时。然后将其用100ml水稀释并用浓盐酸调至PH4。HPLC分析表明生成了2-羟基-5-甲基吡啶，收率为42.6%。实施例3先将120g反式-3-戊烯腈和0.3g氢醌-甲酯稳定剂导入500ml装有1m填充柱的一颈烧瓶中，柱顶为100ml异十二烷。再将混合物加热回流。用计量泵将30g胺乙酯用2小时的时间加在该柱的中部。在柱顶蒸出易挥发的组分。将底部物料浓缩，回收过量的戊烯腈，并进行球管蒸馏。“二聚”的戊烯腈的比例比实施例1中的高，而氨亚甲基化的“二聚物”的收率从12.3%降至3.3%(按胺酯计)。与实施例1类似，与HCl/冰乙酸反应，得38.9%2-氯-5-甲基吡啶。实施例4按与实施例3类似的方法，用胺甲酯使顺式-2-戊烯腈氨亚甲基化。将球管蒸馏的残留物用20ml冰乙酸稀释并滴加至300ml浓度为30%的HBr的冰乙酸溶液中。经处理后，得2-溴-5-甲基吡啶，收率为43.3%。实施例5类似于实施例4，残留物用20ml浓硫酸处理，将混合物倒入水中，经处理后，得2-羟基-5-甲基吡啶，经鉴定为主产物。实施例6类似于实施例1，将顺式-2-戊烯腈用醛缩DMF氨亚甲基化。与HCl/冰乙酸反应后，2-氯-5-甲基吡啶被鉴定为主产物。实施例7类似于实施例3，将顺式-2-戊烯腈用三(二甲氨基)甲烷氨亚甲基化，所述三(二甲氨基)甲烷被泵送至柱上部三分之一处。将浓缩的残留物用冰乙酸稀释并于5℃滴加至HCl的冰乙酸饱和溶液中。按常规处理后，得产物，收率为43.6%。实施例8将得自实施例7的氨亚甲基化的顺式-2-戊烯腈粗品溶于THF中，并将该溶液于0℃用浓度为30%的氨水溶液处理。沸腾回流6小时后，生成2-氨基-5-甲基吡啶。实施例9将得自实施例7的氨亚甲基化的顺式-2-戊烯腈粗品于-10℃滴加至HCl气体的氯仿/冰乙酸饱和溶液中。通过用内标进行GC分析表明生成了2-氯-5-甲基吡啶，收率为48.7%(相对于三(二甲氨基)甲烷)。权利要求1.式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶的制备方法，其特征在于按2-戊烯酸衍生物计，在1-10molHCl、HBr、浓的强无机或有机非氧化性含氧酸或者在基于丁烯衍生物计的1-10molNH3存在下并且在-10℃-+25℃的温度范围内以及在极性溶剂存在或不存在的条件下，将式(Ⅱ)氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物环化；所述式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶结构如下式中R代表氢或者直链或支链的C1-C4烷基，以及X代表氯，溴，羟基或氨基；以及所述式(Ⅱ)氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物结构如下式中R1和R2彼此各代表直链或支链的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基链烯基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C10芳烷基或5-8元饱和或不饱和的杂环，其1或2个杂原子来自N、O和S，R1及R2和它们所取代的N原子一起还可以形成一个5-8元环，该环可以含有另外的杂原子N、O和S，以及Z代表CN或COOR3，其中R3表示直链或支链的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基链烯基或C3-C8环烷基。2.按照权利要求1的方法，其特征在于所用的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物在下述反应中制得在酸性小于2-戊烯酸衍生物的C-H酸性的溶剂存在或不存在、50-200℃、0.01-10巴并且2-戊烯酸衍生物与原酰胺的摩尔比为1-50∶1的条件下，式(Ⅲ)或式(Ⅳ)未氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物与式(Ⅴ)原酰胺反应;所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)及式(Ⅴ)化合物的结构分别如下式中R、Z、R1和R2的定义同权利要求1所述的范围，以及A和B彼此各代表OR4、OR5、N(R6，R7)或N(R8，R9)，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自的定义同R1或R2。3.按照权利要求1的方法，其特征在于R为氢。4.按照权利要求1的方法，其特征在于彼此各表示直链或支链的C1-C8烷基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或苄基的取代基R11和R12代替R1和R2，此外，R11和R12可以和它们所取代的N原子一起形成一个5-8元环，该环可含有另外的选自N、O和S的杂原子。5.按照权利要求4的方法，其特征在于彼此各表示直链或支链的C1-C4烷基的取代基R21和R22代替R11和R12，此外，R21和R22可以和它们所取代的N原子一起表示吗啉、吡咯烷或哌啶，它们可以被C1-C4烷基或羟基-C1-C4烷基取代。6.按照权利要求2的方法，其特征在于它在2-戊烯酸衍生物的沸点进行，并且该反应是通过向所连接的柱中送入原酰胺而在柱中进行的。7.按照权利要求2的方法，其特征在于将氨亚甲基化粗产物用于环化。全文摘要式(Ⅰ)化合物可通过在酸或氨存在下将氨亚甲基化的式(Ⅱ)2-戊烯酸衍生物环化来制备。最好使用氨亚甲基化的戊烯酸衍生物，它可由式(Ⅲ)或式(Ⅳ)戊烯酸衍生物与式(Ⅴ)原酰胺反应制得。所述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)化合物的结构，式中取代基的定义同说明书。文档编号C07D213/64GK1086514SQ9311913公开日1994年5月11日 申请日期1993年10月14日 优先权日1992年10月14日发明者H·克劳斯, A·克劳森纳, H·福尔斯滕沃思 申请人:拜尔公司