天冬氨酰蛋白酶的新的抑制剂的制作方法

专利名称：天冬氨酰蛋白酶的新的抑制剂的制作方法技术领域：本发明涉及一类新的化合物，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本发明涉及一类新的作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的甘露糖醇衍生物，其特征在于它们具有特异的结构和理化性质。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性，从而能够被有利地用作对付包括HIV-1和HIV-2病毒的HIV病毒的抗病毒剂。人免疫缺陷病毒(HIV)(逆转录病毒)是获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)-一种其特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞(J.of NIH Res.，3，pp23-25(1991))遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病-及其前身艾滋病相关综合征(ARC)-一种其特征是具有持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合征;及其前身-无症状HIV感染-的致病剂。象其它几种逆转录病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体所必需的过程中进行翻译后前体多肽的切割(S.Crawforel等，“A Deletion Mutation in the t′part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolyti Processing of the gagand pol polyproteins”，J.Virol.，53，P899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“Close Structural Resemlbance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Elemert 17.6 and pol gene Product of Moloney Murine Leukemia Virus”，EMBO J.4，P1267(1985));L.H.Pearl等人，“A Structural Model for the Retroviral Proteases”，Nature，PP329-351(1987);M.D.Power等，“Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”，Sciencc，231，P1567(1986))。针对HIV复制周期的各个阶段已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD4+T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD4)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒繁殖的化合物(如didanosine和zidovudine(AZT))以及抑制病毒DNA结合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D′Agulia，“Therapy for Human Immunod eficiency Virus infection”，N.Eng.J.Med.，328，P1686(1993))。但是，这些制剂主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。最近，抗病毒药物设计的焦点转为创造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体的形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的复制所必需的蛋白酶的作用(Science，231，PP1580-1584(1986);Kohl，N.E。等，“Active HIV Protease is Requird for Viral Infectivity”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，85，P4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用度，且通常不能口服给药。因此，仍然需要能有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。本发明提供了一类新的化合物及其可作药用的衍生物，它们对天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶有亲和性。基于该亲和性，这些化合物可用作这些蛋白酶的抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。按照一优选实施方案，本发明化合物可抑制HIV病毒在人CD4+T-细胞中复制，这是通过抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的催化肽键水解的能力来作用的。因此这些新化合物可用来降低自慢性感染细胞的感染病毒产生并能抑制宿主细胞的初始和进一步感染。因此，这类化合物可用作预防或治疗由HIV-1和相关病毒引起的感染的治疗或预防剂，这类病毒可导致无症状感染、艾滋病相关性综合症(“ARC”)、与AIDS有关的痴呆、获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)或类似的免疫系统疾病。本发明的主要目的是提供一类新的甘露糖醇衍生物，其是天冬氨酰蛋白酶抑制剂，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。该类新的甘露糖醇衍生物及其药用衍生物(包括其药用盐)由式Ⅰ代表 其中每个n独立选自0，1和2;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸或非天然α-氨基酸(如Ala，Asn，Cys，Gly.Gln，His，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Val或三氟丙氨酸)，其中每个A或A′的氨基键合到G或G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自下列基团1)三苯甲基;2)氢;3)C1-6烷基;4)R3-CO-;5)邻苯二甲酰基，其中其芳香环可由一或多个取代基R4任意取代;6)R5(R6R7C)mCO-，其中m＝1-3;7)R5(R6R7C)mW-，其中m＝1-3，每个W独自选自-OCO-和-SO2-，条件是当W连接到该结构的氧原子上时，W不是-SO2-;8)R8-W-，条件是当W连接到该结构的氧原子上时，W不是-SO2-;9)R5(R6R7C)m-P(O)(OR9)-，其中m＝1-3;和10)R8-P(O)(OR9)-;每个R3独立地选自1)氢;2)C1-6烷基或C2-6链烯基，该二者可由一或多个选自羟基，氯和氟的取代基任意取代;和3)苯基或萘基，二者可由一或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-4烷基，C2-4链烯基，卤素(如F，Cl，Br或I)，羟基，硝基，C1-3烷氧基和-CO-N(R10)R10);每个R5，R6和R7独立选自羟基;氢;氯;氟;C1-3烷氧基;5-7员杂环;C1-3烷基;苯基;和萘基;所述C1-3烷基可由一或多个选自氯，氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;或特殊G或G′的R5，R6和R7以单独或以任何结合在一起形式任意地结合形成单环，双环或三环体系，每个环是C3-6环烷基，条件是如果R5，R6或R7存在于邻近W的碳原子上，则R5，R6或R7不是氯，氟或羟基;每个R8独立地选自苯基，萘基和5-7员杂环(例如吡啶基，呋喃基或苯并异噁唑基)，其中所述苯基或萘基可由一个或多个取代基R4取代;每个R9独立选自C1-4烷基和苯基;每个R10独立选自氢，C1-4烷基，和5-7员杂环(例如吡啶基，呋喃基或苯并异噁唑基);其中每个B和B′独立选自氧和硫;其中每个D和D′独立选自H2，氧和硫;其中每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12);其中每个R11和R12独立地选自C1-6烷基和C2-6链烯基;和其中每个Ar独立地选自苯基，由一或多个取代基R4任意取代的苯基，和由一或多个取代基R4任意取代的5-7员杂环(如3-吡啶基，4-(1，2，3-噻二唑)-基，或4-吗啉基)。本发明的目的包括还提供式Ⅰ甘露糖醇衍生物的药物组合物及它们用作天冬氨酰蛋白酶(包括HIV天冬氨酰蛋白酶)抑制剂的使用方法。为了使这里所述的本发明被更全面地理解，下面进行了详细说明。在说明书中，使用了以下缩写命名 试剂或片段Et 乙基Trityl 三苯基甲基Ala D-或L-丙氨酸Asn D-或L-天冬酰胺Cys D-或L-半胱氨酸Gly D-或L-甘氨酸Gln D-或L-谷氨酰胺His D-或L-组氨酸Ile D-或L-异亮氨酸Leu D-或L-亮氨酸Met D-或L-蛋氨酸Phe D-或L-苯丙氨酸Pro D-或L-脯氨酸Ser D-或L-丝氨酸Thr D-或L-苏氨酸Trp D-或L-色氨酸Val D或L-缬氨酸Cbz 苄氧羰基(羰苄氧基)EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐TFA 三氟乙酸EtOAC 乙酸乙酯DMF 二甲基甲酰胺AZT ZidovudineTIBO 4，5，6，7-四氢-5-甲基咪唑并〔4，5，1-zk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2(1H)-酮IL-2 白细胞介素-2GM-CSF 粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子rEPO 重组红细胞生成素EtoH 乙醇MeoH 甲醇THF 四氢呋喃DMAP 4-二甲基氨基吡啶Et2O 乙醚本文中还使用了如下术语除非特别说明，所用术语“-P(O)(OR9)-”指磷酸酯衍生物(即两个附属基因与P相连)，而不是指亚磷酸酯。术语“Ar”指饱和或不饱和的部分。术语“该结构上氧原子”指本发明化合物的甘露糖醇骨架的伯羟基上氧。术语“杂环”指稳定的5-7元单环或5-7元双环杂环，它们为饱和或不饱和环，且当为单环时它可被任意苯并稠合。每一杂环均由碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子组成。术语“氮和硫杂原子”包括任意氧化形式的氮和硫和任何碱性氮的季铵化形式。该杂环可与环的杂原子或碳原子相连，导致稳定结构的产生。优选的上述杂环(但不限于此)包括苯并咪唑基、咪唑基、咪唑啉酮基、咪唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、β-咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基、硫代吗啉基砜、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂 基、氮杂 基、异噁唑基、四氢呋喃基、噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯硫基、四氢硫苯基和烟酰基，吗啉-二硫代羧酰基和环丁砜。术语“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”被交替使用，指由人免疫缺陷病毒-1或-2编码的天冬氨酰蛋白酶。在本发明一优选实施方案中，该术语指1-型人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶。术语“有效药量”指有效治疗患者HIV感染的量。术语“有效预防量”指有效预防患者HIV感染的量。这里，术语“患者”指哺乳动物，包括人。术语“可作药用的载体或辅助剂”和“生理用途的载体”指能够与本发明化合物一起给患者服用且不破坏其药理活性的无毒载体或辅助剂。本发明化合物(包括式Ⅰ化合物)被定义为包括其可作药用的衍生物。“可作药用的衍生物”指本发明化合物或任何其它化合物的可作药用的盐、酯或该酯的盐，当它们被患者服用后能够产生(直接或间接)本发明化合物或其具有抗病毒活性的代谢物或残余物。得自合适碱的盐包括碱金属(如钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵盐和N-(C1-4烷基)4+盐。本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此可出现外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各个非对映体。这些化合物的所有这类异构形式均包括在本发明中。每一立体碳可为R或S构型。另外，本发明化合物可是C2-对称的，其中A＝A′，B＝B′，D＝D′，E＝E′和G＝G′。术语“非天然α-氨基酸”指在自然界不存在的α-氨基酸，但可通过本领域已知方法从天然α-氨基酸或其它化学试剂得到。本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此可出现外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各个非对映体。这些化合物的所有这些异构形式均包括在本发明中。每一立体碳可为R或S构型。另外，本发明化合物可是C2一对称的，其中A＝A′，B＝B′，D＝D′，E＝E′和G＝G′。只有那些导致形成稳定化合物的取代基的组合或变化适合于本发明。术语“稳定”指化合物的稳定性应足以保证它能够按现有技术中的熟知方法进行制造和给哺乳动物服用。在无水分或其它化学反应条件下该化合物通常能在40℃或低于40℃的温度下稳定至少一周。本发明化合物也可以得自无机酸或碱、有机酸或碱的盐的形式使用。这类酸式盐的例子有乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸、亚硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸氢盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、高氯酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。本发明也预想到所公开化合物中任何碱性含氮基团的季铵化。碱性氮原子可被本领域普通技术人员熟知的任何试剂季铵化，这类试剂包括，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烃基酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯;长链卤化物，如癸烷基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物;和芳烷基卤化物，包括苄基、苯乙基溴。通过这种季铵化可获得水或油溶性或分散性产物。本发明新的甘露糖醇衍生物是式Ⅰ的那些化合物 其中每个n独立选自0，1和2;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸或非天然α-氨基酸，其中每个A或A′的氨基键合到G和G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自三苯甲基;氢;C1-6烷基;R3-CO-;R5(R6R7C)mCO-;R5(R6R7C)mW-;R5(R6R7C)m-P(O)(OR9)-;R8-P(O)(OR9)-;和邻苯二甲酰基，其中其芳香环可由一或多个取代基R4任意取代;其中m＝1-3;每个W独立选自-OCO-和-SO2-，条件是当W连接到该结构的氧原子上时，W不是-SO2-;每个R3独立地选自氢;C1-6链烯基;苯基和萘基;所述C1-6烷基和C2-6链烯基可被一或多个选自羟基，氯和氟的基团取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-4烷基，C2-4链烯基，卤素，羟基，硝基，C1-3烷氧基和-CO-N(R10)(R10);每个R5，R6和R7独立选自氢;氯;氟;C1-3烷氧基;5-7员杂环;C1-3烷基;苯基;和萘基;所述C1-3烷基可由一或多个选自氯、氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;或特殊G或G′的R5，R6和R7以单独或以任何结合在一起形式任意地结合形成单环，双环或三环体系，每个环是C3-6环烷基;条件是如果R5，R6和R7存在于邻近W的碳原子上，则R5，R6或R7不是氯，氟或羟基;每个R8独立地选自苯基，萘基和5-7员杂环，其中所述苯基或萘基可由一或多个取代基R4取代;每个R9独立选自C1-4烷基和苯基;每个R10独立选自氢，C1-4烷基，和5-7员杂环;每个B和B′独立选自氧和硫;每个D和D′独立选自H2，氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12);每个R11和R12独立地选自C1-6烷基和C2-6链烯基;和每个Ar独立地选自苯基，由一或多个取代基R4任意取代的苯基，和由一或多个取代基R4任意取代的5-7员杂环(如3-吡啶基，4-(1，2，3-噻二唑)-基，或4-吗啉基)。本发明另一具体实施方案包括如上所述的式Ⅰ化合物，其中，取代基n，A，A′，G，G′，R3，R4，R5，R6，R7，m，W，R8，R9，R10，B，B′，D，D′，E，E′，R11，R12和Ar如对式Ⅰ的定义，条件是当n＝0时，E和E′不都是3-吡啶基或二乙氨基。除这里单独陈述外，A，A′，B，B′，D，D′，E，E′，G，G′，n，R3-R12，m，Ar和W的定义如上所述。本发明另一具体方案包括式Ⅰ化合物，其中每个n独立选自0，1和2;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸或非天然α-氨基酸，其中每个A或A′的氨基键合到G或G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自下列基团三苯甲基;氢;C1-6烷基;R3-CO-;R5(R6R7C)mCO-;R5(R6R7C)mW-，R8-W-，R5(R6R7C)m-P(O)(OR9)-，R8-P(O)(OR9)-和由一或多个取代基R4任意取代的邻苯二甲酰基;其中m＝1-3;每个W独立选自-OCO-和-SO2-，条件是当W连接到该结构的氧上时，W不为-SO2-;每个R3独立地选自氢;C1-6烷基，C2-6链烯基，该二者可由一或多个选自羟基，氯和氟的取代基任意取代;苯基，萘基，二者可由一或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-4烷基，C2-4链烯基，卤素，羟基，硝基，C1-3烷氧基和-CO-N(R10)(R10);每个R5，R6和R7独立选自羟基;氢;氯;氟;C1-3烷氧基;5-7员杂环;C1-3烷基;苯基;和萘基;所述C1-3烷基可由一或多个选自氯，氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;或特殊G或G′的R5，R6和R7以单独或以任何结合在一起形式任意地结合形成单环，双环或三环体系，每个环是C3-6环烷基;条件是如果R5，R6和R7存在于邻近W的碳原子上，则R5，R6和R7不是氯，氟或羟基;每个R8独立地选自苯基，萘基和5-7员杂环，其中所述苯基或萘基可由一或多个取代基R4取代;每个R9独立选自C1-4烷基和苯基;每个R10独立选自氢，C1-4烷基，和5-7员杂环;每个B和B′独立选自氧和硫;每个D和D′独立选自H2，氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12);每个R11和R12独立地选自C1-6烷基和C2-6链烯基;和每个Ar独立地选自苯基，由一或多个取代基R4任意取代的苯基，和由一或多个取代基R4任意取代的5-7员杂环(如3-吡啶基，4-(1，2，3-噻二唑)-基，或4-吗啉基)。本发明另一具体方案包括式Ⅰ化合物， 其中取代基n，A，A′，G，G′，R3，R4，R5，R6，R7，m，W，R8，R9，R10，B，B′，D，D′，E，E′，R11和R12和Ar如对式Ⅰ的定义，条件是当n＝0时，E和E′不都是3-吡啶基或二乙氨基。本发明另一具体方案包括亚类的式Ⅰ化合物其中每个n独立选自0，1和2;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸或非天然α-氨基酸，其中每个A或A′的氨基键合到G或G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自下列基团C1-6烷基;R3-CO-;R5(R6R7C)mCO-;R5(R6R7C)mW-;和邻苯二甲酰基，其可被一或多个取代基R4取代;其中m＝1-3;每个W独自选自-COC-和-SO2-，条件是当W连接到该结构的氧原子上时，W不是-SO2-;每个R3独立地选自C1-6烷基;苯基;和萘基;所述C1-6烷基可由一或多个选自羟基，氯和氟的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，C1-3烷氧基;每个R5，R6和R7独立选自氢;氯;氟;5-7员杂环;C1-3烷基;苯基;和萘基;其中所述C1-3烷基可由一或多个选自氯，氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;或特殊G或G′的R5，R6和R7以单独或以任何结合在一起形式任意的结合形成单环，双环或三环体系，每个环是C3-6环烷基，条件是如果R5，R6和R7存在于邻近W的碳原子上，则R5，R6或R7不是氯，氟或羟基;每个B和B′独立选自氧和硫;每个D和D′独立选自H2，氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12);每个R11和R12独立地选自C1-6烷基;和每个Ar独立地选自苯基和5-7员杂环;其中所述苯基和5-7员杂环可由一或多个取代基R4任意取代。根据本发明再一具体方案，亚类化合物是式Ⅰ的那些化合物其中每个n独立选自0，1和2;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸或非天然α-氨基酸，其中每个A或A′的氨基键合到G或G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自下列基团氢;C1-6烷基;R3-CO-;R5(R6R7C)mCO-;R5(R6R7C)mW-;和邻苯二甲酰基，其可由一或多个取代基R4任意取代;其中m＝1-3;每个W独自选自-COC-和-SO2-，条件是当W连到该结构的氧原子上时，W不为-SO2-;每个R3独立地选自C1-6烷基;苯基;和萘基;所述C1-6烷基可由一或多个选自羟基，氯和氟的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，C1-3烷氧基;每个R5，R6和R7独立选自羟基;氢;氯;氟;C1-3烷氧基;C1-3烷基;5-7员杂环;苯基;和萘基;所述C1-3烷基可由一或多个选自氯，氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;或特殊G或G′的R5，R6和R7以单独或以任何结合在一起形式任意地结合形成单环，双环或三环体系，每个环是C3-6环烷基，条件是如果R5，R6和R7存在于邻近W的碳原子上，则R5，R6或R7不是氯，氟或羟基;每个B和B′独立选自氧和硫;每个D和D′独立选自H2，氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12)，条件是n＝0时，E和E′不是3-吡啶基或二乙氨氨基;每个R11和R12独立地选自C1-6烷基;和每个Ar独立地选自苯基和5-7员杂环，其中所述苯基和5-7员杂环可由一或多个取代基R4任意取代。本发明-亚类化合物是那些式Ⅰ化合物，其中每个n＝1;每个A和A′独立选自天然α-氨基酸，其中每个A或A′的氨基键合到G或G′，或键合到邻近残基A或A′的羧基上，这取决于那一个更适合，并且A或A′的羧基键合到邻近残基A或A′的氨基上，或键合到该结构的氧原子上，这取决于那一个更适合;每个G和G′独立地共价连接到邻近残基A或A′的氨基上或共价连接到该结构的氧原子上(如果邻近n＝0)，且每个G和G′选自下列基团氢，R5(R6R7C)mW-，其中W为-OCO-，m＝1;每个R5，R6和R7独立选自羟基;氢;氯;氟;C1-3烷基;5-7员杂环;苯基;和萘基;所述C1-3烷基可由一或多个选自氯，氟和羟基的取代基任意取代;所述苯基和萘基可由一或多个取代基R4任意取代;或特殊G或G′的R5，R6和R7以单独或以任何结合在一起形式任意地结合形成单环，双环或三环体系，每个环是C3-6环烷基，条件是如果R5，R6或R7存在于邻近W的碳原子上，则R5，R6和R7不是氯，氟或羟基;每个R4独立地选自C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，C1-3烷氧基;每个B和B′独立选自氧和硫;每个D和D′独立选自H2，氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12);每个R11和R12独立地选自C1-6烷基;和每个Ar独立地选自苯基和5-7员杂环，其中所述苯基和5-7员杂环可由一或多个取代基R4任意取代。本发明的一类优选化合物为式Ⅱ的化合物 其中每个B和B′各自选自氧和硫;每个D和D′各自选自H2;氧和硫;每个E和E′各自选自Ar和NEt2;及每个Ar独立地选自苯基;3-羟基苯基;3-吡啶基;4-(1，2，3-噻二唑)-基;和4-吗啉基。本发明优选的式Ⅱ的甘露糖醇衍生物为其中(A)n、(A′)n、G和G′各自为Cbz Val;B、D和E一起选自下列基团的化合物1)苯甲酸酯;2)3-羟基苯甲酸酯;3)烟酸酯;4)4-(1，2，3-噻二唑羧酸酯);5)苄氧基;6)硫代苯甲酸酯;7)4-吗啉二硫代羧酸酯;和8)N，N-二乙基二硫代羧酸酯。1、1′、2和2′位的优选构型分别为(S)、(S)、(R)和(R)，它们来自起始原料如L-甘露糖醇。这些优选化合物包括表Ⅰ描述的化合物。表1 应该理解，所有式Ⅰ和式Ⅱ的化合物如这里所定义，B、D和E一起选自下列基团苯甲酸酯;3-羟基苯甲酸酯;烟酸酯;4-(1，2，3-噻二嗪酸酯);苄氧基;硫代苯甲酸酯;4-吗啉二硫代羧酸酯;和N，N-二乙基二硫代羧酸酯。另外，A和G一起可为苄氧羰基缬氨酸。本发明的优选化合物为1，6-二-O-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物1);1，6-二-O-(3-羟基)苯甲酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物2);1，6-二-O-烟酰-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物3);1，6-二-O-〔4-(1，2，3-噻二唑)-基〕-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物4);1，6-二-O-苄基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物5);1，6-二-S-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物6);1，6-二-S-(4-吗啉代硫代羰基)-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物7);及1，6-二-S-(N，N-二乙基硫代羰基)-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物8)。本发明的化合物可以用常规技术合成。优选从易得起始原料方便地合成。本发明的化合物是已知HIV蛋白酶抑制剂中最易于合成的。以前描述的HIV蛋白酶抑制剂经常含有六个以上手性中心、大分子肽类联接剂和/或它们的合成需要空气敏感试剂(如有机金属复合物)。本发明化合物的相对易于合成的特性在大量生产这些化合物时具有巨大的优越性。一般从D-或L-甘露糖醇可方便地得到式Ⅰ和式Ⅱ的甘露糖醇衍生物。这样可用已知技术从市售的D-或L-甘露糖醇方便地合成对映体或非对映体甘露糖醇衍生物。尽管本发明将包括D-或L-甘露糖醇或它们的外消旋混合物用作连结各种基团的骨架，但优选L-甘露糖醇。应用规范技术，按照下述路线Ⅰ可对D-或L-甘露糖醇衍生化 路线1D-或L-甘露糖醇可用丙酮或其它本领域熟练技术人员已知的酮转变为它的单缩酮(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1991)及其中引用的参考文献)。缩酮然后转化为二环氧化物，先通过伯羟基的选择性甲苯磺酰化，然后用碱碳酸钾处理，完成二环氧化，同时甲苯磺酸根离去。然后一个环氧基团在它空间阻碍最小的碳原子一边用通式E(CD)B的亲核试剂开环，其中E、D和B见式Ⅰ的化合物的定义，形成单加成产物(醇环氧化物)。形成的羟基接着在EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和DMAP(4-甲基氨基吡啶)存在下，用通式G-(A)n-OH的N-保护的α-氨基酸官能化的环氧化物。剩下的环氧基团然后用通式E′(CD′)B′的亲核试剂开环，其中E′、D′和B′见式Ⅰ化合物的定义，生成的二醇用G′-(A′)n-OH进行酯化，其中G′和A′见式Ⅰ化合物的定义，然后用酸性水溶液脱去缩酮保护基，生成通式Ⅰ的化合物。用路线Ⅰ说明的步骤制备对映或非对映异构的D-或L-甘露糖醇衍生物的方法的例子见L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.，P.13(1946);Y.Le Merrer等，Tetrahedron Lett.，26，pp.319-22(1985)及Y.Le Merrer等，Heterocy-cles，25，pp.541-48(1987)。另外，适当的含烯键前体可用四氧化锇(可能与另一氧化剂联合使用，如N-乙基吗啉N-氧化物)氧化，得到对映或非对映的二元醇(见Van Rheenen等，Tetr-ahedron Lett.，pp.1973-76(1976)和Kaldor，J.Org.Chem.，55，pp.1698-1700(1990))。四氧化锇氧化也可以在各种手性配体存在下进行，以促进烯的不对称(如面的选择性)氧化(Wai等，J.Am.Chem.Soc.，111，P.1123(1989))。另一种构建乙二醇核的方法包括在颇哪醇反应中还原联接两个适当衍生化的醛(可相同或不同)。此反应可用低价金属进行，包括钛(J.E.McMurry，Acc.Chem.Res.，16，pp.405-411(1983))和钒(Freudenberger等，J.Am.Chem.Soc.，111，pp.8014-16(1989))及各种碘化镧(Namy等，Tetrahedron Lett.，24，pp.765-66(1983)和Imamoto等，Tetrahed-ron Lett.，23，pp.1353-56(1982))。本发明的化合物可用已知技术合成。D-或L-甘露糖醇可用本领域技术人员已知的酸催化剂和ZC(O)Z′型的羰基化合物转化为式Ⅲ的缩酮;ZC(O)Z′中Z和Z′各自选自氢、C1-20烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基和5-7元杂环;其中C1-C20烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基和5-7元杂环可被一个或多个选自氢、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、羧酸根和磺酸根的取代基任意取代;其中Z和Z′可任意结合形成环酮。 这样的酮为市售的或可用已知方法合成。用硫酸作为反应催化剂时，丙酮尤为优选。式Ⅲ的缩酮然后可在伯羟基上用羧酸、或通式E-C(D)-X的酸衍生物进行选择性酯化，其中E和D见式Ⅰ的化合物定义，X为适当活化C＝D羰基的离去基团。这样的离去基团为本领域已知的，包括卤离子、氢氧根、烷氧离子、苯氧离子和磺酸根。酯化可在有机碱存在下进行，如三乙胺、二异丙基胺、乙基二异丙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或它们的混合物。优选离去基团包括卤离子，氯尤为优选。优选的有机碱包括吡啶和4-二甲氨基吡啶，尤其优选它们的混合物。本发明的一个优选实施方案中，E-C(D)一起为苯甲酸根。在第二种优选实施方案中，E-C(D)为3-羟基苯甲酸根。在第三种优选实施方案中，E-C(D)为烟酸根。在第四种优选实施方案如，E-C(D)为1，2，3-噻二唑-4-羧酸根。式Ⅲ的化合物用E-C(D)-X酯化产生式Ⅳ的化合物 其中Z和Z′同上述式Ⅲ的定义。然后式Ⅳ的二醇用通式G-(A)n-X的化合物进一步酯化，其中G、A和n同式Ⅰ化合物的定义，X为增强G(当n＝0时)或A的亲电性的离去基团。适合的离去基团为本领域熟知的，包括(但不限于)卤离子、羟基、烷氧离子、苯氧离子和磺酸根。酯化可在反应催化剂存在下进行，如4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和它们的混合物。在本发明的一种优选实施方案中，离去基团为羟基、酯化催化剂为EDC和4-二甲氨基吡啶的混合物。在本发明的一种特别优选的实施方案中，G＝苄氧基羰基(Cbz)、A＝缬氨酸(Val)和n＝1。式Ⅵ的化合物用G-(A)n-X酯化生成式Ⅴ的化合物 其中Z、Z′、E、C和D同式Ⅳ的定义。式Ⅴ的化合物然后可用水和酸处理以脱去缩酮保护基，产生式Ⅰ的甘露糖醇衍生物。用于脱除缩酮保护基的酸为本领域所熟知的，包括(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。优选三氟乙酸。另外，本发明的化合物可从D-或L-甘露糖醇直接得到。在本发明的优选方案中，选择对映体L-甘露糖。甘露糖可用氢负离子供体作用还原为甘露糖醇。氢负离子供体为本领域已知的，包括(但不限于)硼氢化钠、氰基硼氢化钠、锂铝氢、三异丁基硼氢化锂和三异丁基硼氢化钾。甘露糖到甘露糖醇的还原在普通溶液中进行，如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃及它们的混合物。在本发明的优选方案中，氢负离子供体为硼氢化钠，溶剂为甲醇。然后用上述方法将甘露糖醇转化为缩酮。式Ⅲ的缩酮再在伯羟基上与亲电试剂缩合，亲电试剂与氧形成稳定的共价键后，本身作为一种离去基团。这样的亲电试剂为本领域技术人员所知，包括(但不限于)对甲苯磺酸、4-溴苯碘酸、甲磺酸和三氟甲磺酸的酰卤或酸酐。优选对甲苯磺酰氯。生成的二加合物可在普通溶剂(如上定义)中用碱处理，以通过剩余羟基进攻末端碳原子，同时亲电基团-氧离去基团离去，进行分子内双环氧化作用。这样的碱为本领域技术人员熟知的，包括(但不限于)金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸金属盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂，和碳酸酸式金属盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂。本发明的优选方案中，碱用碳酸钾，普通溶剂为甲醇。这种类型的双环氧化物如式Ⅵ所示 其中Z和Z′同式Ⅲ的定义。式Ⅵ的二环氧化物可在阻碍最小的碳原子上用式E-C(D)-BH的亲核试剂进行烷基化，其中E、D和B同式Ⅰ化合物的定义，生成二醇。在本发明的一种优选实施方案中，E-C(D)-BH为苯甲酸。在第二种优选方案中，E-C(D)-BH为硫代苯甲酸。在第三种优选方案中，E-C(D)-BH为4-吗啉二硫代羧酸。用此方法得到的二醇如下式Ⅶ所示 其中Z、Z′、E、C和B如上述式Ⅳ所定义。然后式Ⅶ的二醇用式G-(A)n-X的化合物进一步酯化，其中G、A和n同式Ⅰ化合物的定义，X为增强G(当n＝0时)或A的亲电性的离去基团。适合的离去基团为本领域所熟知的，包括(但不限于)卤离子、羟基、烷氧离子、苯氧离子和磺酸根。酯化可能在反应催化剂存在下进行，催化剂如4-二甲氨基-吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和它们的混合物。本发明的一种优选实施方案中，离去基团为羟基而酯化催化剂为EDC和4-二甲氨基-吡啶的混合物。在本发明特别优选的方案中，G＝苯甲酰氧基羰基(Cbz)、A＝缬氨酸(Val)及n＝1。式Ⅳ的化合物用G-(A)n-X酯化得到式Ⅷ的化合物 其中Z、Z′、E、C、B、G、A和n同式Ⅴ的定义。然后式Ⅷ的化合物用式Ⅴ的化合物相似的方法处理，其中释放缩酮保护基，形成式Ⅰ的甘露糖醇衍生物。在本发明优选实施方案中，与水联合使用的酸为三氟乙酸。在本发明的优选方案中，从3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(1C)合成甘露糖醇衍生物，前者是按照L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.，P13，(1946);LeMerrer等，TetrahedronLett.，26 pp.319-22(1985)和Le Merrer等，Hetero-cycles，25，pp.541-48(1987)(其中使用D-甘露糖醇)描述的方法从L-甘露糖醇衍生来的(见路线2-3)。二酯核系列L-甘露糖醇衍生物1-4是通过化合物1C的两个伯羟基在吡啶存在下用羧酰氯，或在EDC和DMAP存在下用羧酸，进行选择性酰化得到的，然后生成的二醇与羰苄氧基-L-缬氨酸(Cbz Val-OH)在EDC和DMAP存在下联接。再用三氟乙酸水溶液处理，以除去丙酮化合物保护基，产生L-甘露糖醇衍生物1-4(路线2)。 L-甘露糖用硼氢化钠还原，然后用硫酸和丙酮三缩酮化，再用乙酸和水除去末端缩酮，得到化合物1C，从此合物类似地衍生化得到L-甘露糖醇衍生物5-8(路线3)。 路线3丙酮化合物1C用对甲苯磺酰氯在吡啶中在每个伯羟基上选择性地甲苯磺酰化，然后用碳酸钾在甲醇中处理，得到二环氧化合物5A(见L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.p13，(1946);Le Merrer等，Tetrahedron Lett.，26，319(1985)和Le Merrer等，Heterocycles，25，P.541(1987))。氧化铝作为催化剂用醇或硫代羧酸处理二环氧化合物5A(见Posner等，Tetrahedron Lett.，42，P.3596(1975)和Posner等，J.Am.Chem.Soc.，99，pp.25和8208(1977))，将生成的二醇用Cbz Val-OH在EDC和DMAP存在下酯化，再用TFA/水去除丙酮化合物保护基，得到甘露醇衍生物5和6。在二甲基甲酰胺溶剂存在下用二硫代羧酸盐处理二环氧化合物5A，得到甘露糖醇衍生物7和8(用硫醇亲核试剂对N-乙酰氮丙啶开环的类似反应，见Kempf等，欧洲专利申请402646A1)。二硫代羧酸盐可直接使用，或与胺碱反应现场制备。生成的二醇再用Cbz Val-OH在EDC和DMAP存在下酯化，用TFA和水脱去丙酮化合物保护基。正如本领域熟练技术人员能意识到的，上述合成方法并不能包括可合成上述和本申请权利要求化合物的所有方法。其它方法对本领域普通技术人员是显而易见的。本发明化合物可接上适宜的官能基而修饰，以提高其生物选择性。本领域已知这种修饰，它包括提高穿透进入给定生物系统(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)能力，提高口服利用度，提高溶解度以能注射给药，改善代谢和改善排泄速度。如上所述，本发明新化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶的极好配位体。因此，这些化合物能靶向并抑制HIV复制的后面阶段，即由HIV编码的蛋白酶控制的病毒多蛋白的加工。本发明化合物在一段时间内具有良好的抑制HIV-1病毒感染持久生存人体T细胞的能力，其是通过分析细胞外P24抗原(病毒复制的特殊标记)来测定的。(见，Meek等，Nature，343，pp.90-92(1990))。本发明化合物除了用于预防或治疗HIV或HTLV感染外，它们也可用作其它病毒的抑制或干扰剂，这些病毒依赖于类似于HIV或HTLV天冬氨酰蛋白酶的天冬氨酰蛋白酶(它们在病毒生命循环中起着关键作用)。这些化合物通过抑制天冬氨酰蛋白酶来抑制多蛋白前体的水解过程。由于天冬氨酰蛋白酶对于成熟病毒的生产是重要的，因此，通过抑制感染性病毒，尤其是来自慢性感染性细胞的病毒的生产和繁殖可有效地阻断病毒的传播。本发明化合物可良好地抑制天冬氨酰蛋白酶的酶活性，并抑制天冬氨酰蛋白酶催化肽键水解的能力。本发明化合物可以常规方式用于治疗或预防病毒性疾病，如HIV，HTLV，和其它依赖于天冬氨酰蛋白酶的病毒(它们在病毒生命循环中起着主要作用)。这些治疗方法，所用剂量和其它要求可由本领域普通技术人员从可利用的方法和技术中选择。例如，本发明化合物可与药用辅助剂给合以药用形式和减轻病毒感染的严重程度的有效量给药于病毒感染患者。或者，本发明化合物可用于疫苗和在较长时间内保护个体免疫病毒感染的方法。这些化合物可按在疫苗中常规使用蛋白酶抑制剂的方法，以疫苗或单独使用或与本发明其它化合物使用的形式应用。例如，本发明某一化合物可与疫苗中常用的药用辅助剂合用并以预防有效量给药以在相当长时间内保护个体免受病毒感染，如HIV感染。由此，本发明新的蛋白酶抑制剂可作为治疗或预防哺乳动物的病毒感染(包括HIV感染)的药物。本发明化合物可以单剂或与能干扰HIV复制循环的其它抗病毒剂合用形式给药于健康人或HIV感染患者。通过将本发明化合物与能靶向病毒生活的不同阶段的其它抗病毒剂联合给药，可增强这些化合物的治疗作用。例如用于共同给药的抗病毒剂可是靶向病毒生活史中早期阶段(如进入细胞，逆转录和病毒DNA整合入细胞DNA)的药物，靶向这些早期生活史阶段的抗病毒剂包括didanosine(ddI)，alcitabine(ddC)，d4T，Zidovudine(AZT)，多硫酸的多糖，ST4(可溶CD4)，它们可阻断病毒附着或吸附到宿主细胞上;和其它能阻断病毒结合到带有CD4的T-淋巴细胞的CD4受体上的化合物。其它逆病毒的逆转录酶抑制剂，如AZT衍生物，也可与本发明化合物合用从而提供能降低或消除病毒感染和与此有关症状的临床治疗。其它抗病毒剂的例子包括ganiclov-ir，dideoxycytidine，trisodium Phosphonoform-ate，eflornithine，ribavirin，acyclovir，α-干扰素和trimenotrexate。另外，逆转录酶的非核苷抑制剂如TIBO或nevirapine可作为病毒脱壳抑制剂，转活化蛋白如tat或rev的抑制剂或病毒整合酶的抑制剂。这些化合物也可与HIV天冬氨酰蛋白酶的其它抑制剂合用。由于联合用药的每一药物成份在HIV复制的不同位置起作用，因此本发明联合用药治疗在抑制HIV复制上显示出协同作用。这种联合使用与单剂给药相比可有利地降低达到所需治疗或预防作用而需要的所用常规抗逆病毒药物的剂量。这些联合用药可降低或消除常规单独抗逆病毒药物治疗所产生的副作用且不会干扰这些药物的抗逆病毒活性。这些联合用药还降低了对单药治疗的耐药能力，同时使有关的毒性降到最小。这些联合用药也可在不增加有关毒性下增强常规药物的药效。具体讲，我们已发现这些化合物在阻止人体T细胞中HIV复制方面起协同作用。优选的联合治疗包括将本发明化合物与AZT，ddI，ddC或d4T一起联合给药。另外本发明化合物也可与其它HIV蛋白酶抑制剂如RO31-8959(Roche)，L-735;524(Merck)，XM323(Du-Pont Merck)和A-80，987(Abbott)一起给药以增强对各种变异病毒或其它HIV准类成员的治疗或预防作用。我们优选将本发明化合物以单药或与逆病毒的逆转录酶抑制剂如AZT衍生物或其HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂联合形式给药。我们认为本发明化合物与逆病毒的逆转录酶抑制剂或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的联合给药会显示出协同作用，由此可阻止，实质性降低或完全消除病毒感染或其有关的症状。本发明化合物也可与免疫调节剂(如bropirimine，抗人体α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，蛋氨酸脑啡肽，α干扰素，二磺原酸乙酯，肿瘤坏死因子，naltrexone和r EPO);和抗生素(如β-羟乙磺酸戊烷脒)或疫苗一起联合给药以阻止或消灭与HIV感染有关的感染或疾病如AIDS和ARC。当本发明化合物与其它药物联合给药治疗时，它们可相继或同时给药于患者。另外，本发明药物或预防组合物可由本发明天冬氨酰蛋白酶抑制剂和另一治疗或预防药物联合组成。虽然本发明集中于将这里披露的化合物用于预防和治疗HIV感染，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这些病毒与类似在病毒生活史中起主要作用的天冬氨酰蛋白酶有关。这些病毒包括如猴免疫缺陷病毒及引起其它类似AIDS疾病的逆病毒，但不限于HTLA-Ⅰ和HILV-Ⅱ。另外，本发明化合物也可用于抑制其它天冬氨酰蛋白酶，尤其是包括血管紧张肽原酶和加工内皮毒素(endothe-lin)前体的天冬氨酰蛋白酶的其它人体天冬氨酰蛋白酶。本发明药物组合物含有本发明化合物和其药用盐，药用载体，辅助剂或赋形剂。在本发明组合物中使用的药用载体，辅助剂或赋形剂包括(但不限于此)离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人体血清血蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钠，氯化钠，锌盐，胶状二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。本发明药物组合物的给药途径有口服，非肠道，喷雾吸入，局部，直肠，鼻腔，颊，阴道或通过植入库。我们优选口服和注射给药。本发明药物组合物可含有常规非毒性药用载体，辅助剂或赋形剂。这里所用术语“非肠道”是指皮下，皮内，静脉，肌内，关节内，滑膜内，胸内，膜内，病灶内和颅内注射或滴注技术。该药物组合物可以无菌注射制剂如无菌注射水溶液或油状悬浮液形式使用。该悬浮液可按本领域已知技术，用适宜分散或润湿剂(如吐温80)和悬浮剂配成。无菌注射制剂也可是在非毒性非肠道可用稀释液或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可用赋形剂和溶剂有甘露糖醇，水，Ringer′s溶液和氯化钠等渗溶液。另外，无菌的固定油一般被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何无味的固定油是合成的单或双甘油酯。脂肪酸如油酸或其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，如果其是天然药用油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的多氧乙基化的修饰物的话。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂如Ph.Helv或类似的醇。本发明药物组合物可以口服剂量形式口服给药，其包括(但不限于此)胶囊，片剂，水性悬浮液和溶液。用于口服的片剂中的常用载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也是通常添加的。对口服的胶囊所用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液口服给药时，活性成份可与乳化剂和悬浮剂混合。如需要，也可加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。本发明药物组合物也可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与在室温是固态而在直肠温度下是液态且在直肠融化而释放出活性化合物的适宜非刺激性赋形剂混合来制备。这些材料包括(但不限于此)可可油，蜂蜡和聚乙二醇。当所需治疗包括可通过局部应用药物即可达到治疗的区域或器官时，本发明药物组合物的局部给药是特别有用的。对于往皮肤上的局部应用，药物组合物应被配成含悬浮或溶解在载体中活性成份的适当膏状物。用于本发明化合物局部给药的载体包括(但不限于此)矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化的石蜡和水。另外，该药物组合物可配成含悬浮或溶解在载体中的活性成份的溶液或软膏。适宜的载体包括(但不限于此)矿物油，单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡醇酯蜡，鲸蜡醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明药物组合物也可以直肠栓剂或适宜的灌肠剂形式局部应用于较低的肠道。局部经皮的膏剂也包括在本发明中。本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂形式给药。这些组合物可按本领域已知技术制备并制成盐溶液，这其中可加入苄醇或其它适宜防腐剂，吸收促进剂，氟烃和/或本领域已知的其它溶解剂或分散剂，以增强生物利用度。用于预防或治疗包括HIV感染的病毒感染的活性成份化合物剂量为约0.01-约25mg/公斤体重/天，优选约0.5-约25mg/公斤体重/天。本发明药物组合物一般每天给药约1-5次，或连续输注。该给药形式可用于慢性或急性治疗。与载体混合以生成单剂量形式的活性成份量根据所治疗的宿主和具体给药形式而变化。制剂一般含约5%-约95%(W/W)活性成份，优选的20-约80%活性成份。根据患者症状的改善情况，必要时，可服用维持剂量的本发明化合物，组合物或结合物。随后当症状已缓解到所期望程度且治疗应停止时，根据症状情况，将给药剂量或次数或二者降低到维持到已改善的症状水平。但由于疾病症状的重复，患者可要求长期的周期性治疗。本领域技术人员可明显看到使用比上述或低或高的剂量是可以的。对任何具体患者进行治疗的具体剂量依赖于许多因素，这包括所用化合物的具体活性，患者年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，给药次数，排泄速率，联用的药物，感染的程度和时间长短，患者对感染的感觉和临床医生的诊断。本发明化合物也可用作能有效与天冬氨酰蛋白酶，尤其是与HIV天冬氨酰蛋白酶结合的商用试剂。作为商用试剂，本发明化合物和其衍生物可用于阻断靶肽的蛋白分解或可被衍化以与稳定的树脂结合作为束缚底物用于亲合色谱。以商用天冬氨酰蛋白酶抑制剂为特征为这些或其它用途对本领域人员是显而易见的。本发明还包括天冬氨酰蛋白酶抑制剂的合成方法。一种方法包括下列步骤(a).在酸存在下，用羰基化合物处理甘露糖醇，以制备缩酮衍生物;该羰基化合物选自丙酮、环戊酮、环己酮、苯甲醛，该酸选自硫酸、氢氯酸、乙酸、三氟乙酸及其混合物;(b).用磺酰氯对上述缩酮衍生物的伯羟基进行酯化，以制备二磺酸酯;该磺酰氯选自对甲苯磺酰氯、4-溴代苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酰氯;(c).将上述二磺酸酯与碱反应，以制备二环氧化物;该碱选自金属氢氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐，该双环氧化物具有两个空阻最小的位置;(d).用亲核试剂使上述双环氧化物在其空阻最小的位置开环，以制备二醇;该亲核试剂选自芳基醇、芳基硫代酸和杂环二硫代酸;(e).用非限定的带有N-保护基团的α-氨基酸酯化上述二醇，以制备二酯;该N-保护基团选自苯甲氧基羰基和叔丁氧基羰基;和(f).用水和步骤(a)中的酸的混合物处理上述二酯，以制备上述天冬氨酰蛋白酶抑制剂。本发明另一合成天冬氨酰蛋白酶抑制剂的方法包括下列步骤(a).在酸存在下，用羰基化合物处理甘露糖醇，以制备缩酮衍生物;该羰基化合物选自丙酮、环戊酮、环己酮和苯甲醛，该酸选自硫酸、氢氯酸、乙酸、三氟乙酸及其混合物;(b).用酯化试剂在上述缩酮衍生物的每个伯羟基位置对其进行酯化，以制备二醇;该酯化试剂选自羧酸、羧酸的酰卤和羧酸酐;(c).用非限定性地带有N-保护基团的α-氨基酸酯化上述二醇，以制备二酯;该N-保护基团选自苯甲氧基羰基和叔丁氧基羰基;和(d).用水和步骤(a)中的酸的混合物处理上述的二酯，以制备上述天冬氨酰蛋白酶抑制剂。为更全面地理解本发明，特举出下列实施例。这些实施例只是为了说明本发明，不对本发明的范围有任何限制。原料及方法以杂原子亲核试剂使环氧环开环的反应使用Al2O3，优选Brockman Super I，Woelm 200中性(得自ICN)。还原购自Sigma的L-甘露糖以制备L-甘露糖醇。必要时使用L-氨基酸衍生物。薄层层析(TLC)在0.25mm硅凝胶E.Merck 60 F254薄板上进行并用指明的溶剂系统洗脱。制备色谱是通过闪式色谱，用硅胶60(EM Science)和所示溶剂系统和正N2压下洗脱，或者仍使用0.5、1.0或2.0mm厚的E.Merck 60 F254薄板的厚层层析进行。除非另外说明，通过将洗脱薄板(分析或制备)置于UV光下并用磷钼酸在EtOH中的20%溶液处理分析薄板、随即加热，进行化合物的检测。以Waters Delta Pak，5μM硅胶，C-18反相色谱柱，直径3.90mmID×15cm，流速1.5ml/min。具有下列流动相和梯度形状，进行所有的HPLC分析。流动相A＝H2O中的0.1%三氟乙酸;B＝CH3CN中的0.1%三氟乙酸梯度T＝0分，A(95%)，B(5%);T＝20分，A(0%)，B(100%);T＝22.5分，A(0%)，B(100%)在装备翻转或QNP探针的Bruker AMX 500上记录核磁共振(NMR)谱。为获取数据，样品溶解于氘代氯仿或氘代甲醇中并使用相应的内部质子溶剂频率为标准。本文提供了化学位移(ppm)和峰裂数(S表示单峰，d表示双峰、dd双峰再裂分的双峰，t表示三重峰;q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰)，对于所有C2-对称化合物，所列氢原子数是分子中氢原子数的一半。用Le Merrer等，Heterocycles，25，pp.541-48，(1987)上描述的方法从L-甘露醇制备下列化合物，其中D-甘露醇用于制备化合物1B、1C、1D和5A。实施例1A.L-甘露糖醇(化合物1A)。向在MeOH(700ml)中的市购L-甘露糖(端基异构体的混合物，27.5g，0.15mol)在0℃分批加入硼氢化钠(12.6g，0.33mol)，在0℃向反应中滴加浓HCl，使其酸化至PH＝1，然后加入固体K2CO3(过量)，MeOH用作定量转移剂，将溶液减压过滤。浓缩滤液得到白色固体。将其与苯(2×200l)共沸。随后通过回流加热溶液，使固体从醇(1.8L)中结晶，并立即过滤。L-甘露醇以白色针状晶体迅速结晶，得到17.3g产品，即化合物1A(63%产率)。TLCRf(9%NH4OH/18%MeOH/CH2Cl2)＝0.6(以茚三酮显色);NMR(CD3OD)3.86(dd，1H，ABX)，3.82(S，1H)，3.74(m，1H)。B.1，2∶3，4∶5，6-三-氧-异亚丙基-L-甘露糖醇。L-甘露糖醇(15.5g，0.09mol)用丙酮(193ml)和硫酸(1.55ml)稀释，在室温下将反应(整个过程一直为多相)搅拌12小时。用30%NH4OH(5.6ml)和固体K2CO3(9.8g)中和，并继续搅拌2小时，随后减压过滤。浓缩滤液得到白色固体，通过加入足量EtOH并加热至均相，然后拌随振荡滴加H2O至溶液变稍混浊，使该白色固体从湿醇中结晶出来。结晶后，减压过滤得到白色针状晶体化合物1B(21g)。如需要，可从母液中回收更多化合物。NMR(CDCl3)4.16(m，1H)，4.05(dd，1H，ABX)，3.95(dd，1H，ABX)，3.92(dd，1H)，1.40(S，3H)，1.35(S，3H)，1.32(S，3H)。C.3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物1C)。在40℃下，向蒸馏水(120mL)和冰乙酸(280mL)的混合物中加入化合物1B(19.8g，0.66mol)，反应在此温度下保持2.5小时。保持浴温在40-50℃，真空下立即除去含水乙酸。用丙酮(150ml)稀释所得白色固体，减压过滤除去未溶解的白色沉淀(L-甘露醇)。浓缩滤液得到透明的粘稠油状物，在真空下随即结晶。用苯重结晶，得到白色结晶产品化合物1C(8.3g)。NMR(CD3OD)3.98(dd，1H)，3.81(dd，1H，ABX)，3.66(dd，1H，ABX)，3.69(m，1H)，1.41(s，3H)。D.1，6-二O-苯甲酰基-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物1D)。在-78℃，N2氛下向化合物1C(45mg，0.20mmol)和吡啶(0.83mL，10.26mmol)在CH2Cl2(1mL)的溶液中加入苯甲酰氯(47μL，0.41mmol)。在此温度下搅拌2小时后，将该反应升温至20℃并倾入冷6N HCl(2mL)中，然后用CH2Cl2萃取。用饱和NaHCO3和干燥MgSO4洗涤有机层。经过滤和浓缩后，将浓缩物用快速色谱分离(9%Et2O/CH2Cl2)，制得化合物1D(25mg)。NMR(CDCl3)8.04(d，2H)，7.56(t，1H)，7.41(t，2H)，4.69(dd，1H，ABX)，4.42(dd，1H，ABX)，4.05(s，1H)，3.98(m，1H)，1.39(s，3H)。E.1，6-二-O-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物1E)。在羰苄氧基缬氨酸(CbzVal-OH;73mg，0.29mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的盐酸盐(EDC;56mg，0.29mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP;催化量)存在下，将化合物1D(25mg，0.06mmol)在CH2Cl2(2ml)中室温搅拌12小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和干燥MgSO4洗涤有机层。过滤和浓缩后，浓缩液用快速色谱分离(10%Et2O/CH2Cl2)，制得无色油状物化合物1E(20mg)。NMR(CDCl3)7.99(d，2H)，7.51(t，1H)，7.21-7.40(m，1H)，5.31(m，2H)，5.08(d，1H，AB)，4.95(d，1H，AB)，4.77(d，1H，ABX)，4.41(dd，1H，ABX)，4.35(m，1H)，4.25(d，1H)，2.17(m，1H)，1.46(s，3H)，0.93(d，3H)，0.82(d，3H).F.1，6-二-O-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物1)。将化合物1E(5mg)与90%含水三氟乙酸(TFA;1ml)在0℃、搅拌70分钟，然后真空下除去溶剂，使该丙酮化合物去掉保护基。将上述残留物用快速色谱法提纯(25%Et2O/CH2Cl2用作洗脱剂)，得到化合物1(1.4mg)。TLCRf(25%Et2O/CH2Cl2)＝0.3;HPLC分析Rt＝19.1分钟。实施例2A.3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酸(化合物2A)。3-羟基-苯甲酸(219mg，1.59mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(717mg，4.76mmol)和咪唑(324mg，4.76mmol)在DMF(3mL)中的溶液室温下搅拌12小时。用EtOAC稀释反应混合物，并以饱和NH4Cl洗涤。有机层用水洗涤(2次)，以MgSO4干燥。过滤和浓缩后得到无色液体(831.4mg)。将所得无色液体产品(565mg)溶于60%乙酸/20%H2O/20%THF(5ml)中，使反应在室温下继续进行90分钟。真空下除去溶剂得到固体化合物2A(125mg)。NMR(CDCl3)7.70(d，1H)，7.55(brs，1H)，7.32(t，1H)，7.07(d，1H)，0.99(s，9H)，0.21(s，6H)。B.1，6-二-O-〔3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酰基〕-3，4-O-异亚丙基-L-甘露醇(化合物2B)。向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酸(化合物2A)(125mg，0.50mmol)和化合物1C(55mg，0.25mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液加入EDC(95mg，0.50mmol)和DMAP(催化量)，将所得混合物搅拌12小时。真空下除去溶剂，残留物用快速色谱分离(90%Et2O/CH2Cl2洗脱)，得到无色残留物化合物2B(78.4mg)，无需纯化，用于下一步反应。C.1，6-二-O-〔3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酰基〕-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰)-3，4-氧-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物2C)。按实施例1E的方法，使化合物2B(28.4mg)，CbzVal-OH(52mg，0.21mmol)，EDC(39mg，0.21mmol)和DMAP(催化量，在2ml CH2Cl2中)反应。真空下除去溶剂得到残留物，用快速色谱(9%Et2O/CH2Cl2洗脱)将其分离，得到无色油状物化合物2C(51.5mg)。TLCRf(9%Et2O/CH2Cl2)＝0.72。D.1，6-二-O-(3-羟基)苯甲酰基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露醇(化合物2)。按实施例1F的方法，5%MeOH/CH2Cl2用作洗脱剂，经制备TLC(0.25mm)以后，化合物2C(44.1mg，0.05mmol)转变为22.5mg化合物2(反应条件下，同时除去甲硅烷基和丙酮化合物)。TLCRf(5%MeOH/CH2Cl2)＝0.59;HPLC分析Rt＝17.0分钟。实施例3A.1，6-二-O-烟酰基-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物3A)。烟酰氯的盐酸盐(324.1mg，1.82mmol)一次性加入-78℃的化合物1C(202.4mg，0.91mmol)在吡啶(3.6ml)和CH2Cl2(3.6ml)中的溶液中。搅拌5小时使反应进行，此间慢慢加热至室温。反应混合物倾入CH2Cl2(40ml)中，并用H2O(三次)和饱和NaCl水溶液洗涤，然后以Na2SO4干燥，在真空下浓缩。15%异丙醇/CH2Cl2用作洗脱剂，快速色谱分离制得化合物3A(209mg)。NMR(CDCl3)9.20(s，1H)，8.72(d，1H)，8.29(d，1H)，7.38(m，1H)，5.23(brs，1H)，4.74(d，1H)，4.47(m，1H)，4.03(dd，2H)，1.42(s，3H)。B.1，6-二-O-烟酰基-2，5-二-O(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物3B)。在CH2Cl2(5ml)中的CbzVal-OH(815.7mg，3.25mmol)和化合物3A(200mg，0.46mmol)，将所得混合物搅拌48小时。用CH2Cl2(40ml)稀释反应物，并用H2O(两次)和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。3.5%异丙醇/CH2Cl2用作洗脱剂，以快速色谱分离，得到白色泡沫状的化合物3B(340mg)。NMR(CDCl3)NMR(CDCl3)9.20(s，1H)，8.74(d，1H)，8.23(d，1H)，7.20-7.40(m，7H)，5.32(m，2H)，5.02(dd，2H)，4.80(d，1H)，4.50(m，1H)，4.31(m，1H)，4.23(d，1H)，2.20(m，1H)，1.45(s，3H)，0.93(d，3H)，0.84(d，3H).C.1，6-二-O-烟酰基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物3)。将化合物3B(320mg，0.36mmol)与90%含水三氟乙酸(1.1ml)和CH2Cl2(2ml)室温下搅拌18小时，随后真空浓缩。制备HPLC(反相C-18色谱柱，30mm×30Cm，100埃，流动相70%-20%A/B的60分钟梯度洗脱)制得59.6mg化合物3和158.8mg回收化合物3B。TLCRf(7%异丙醇/CH2Cl2)＝0.42;HPLC分析Rt＝14.9分钟。实施例4A.1，6-二-O-〔4-(1，2，3-噻二唑)-基〕-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物4A)。按实施例1D方法，用1，2，3-噻二唑-4-酰氯(0.57mmol)处理化合物1C(49.0mg，0.22mmol)。5%MeOH/CH2Cl2用作洗脱剂，用制备TLC(0.5mm)制得20.9mg黄色固体化合物4A。NMR(CDCl3/DMSO_d6)9.8(s，1H)，5.63(brs，1H)，4.67(d，1H)，4.40(dd，1H)，4.11(d，1H)，4.01(brs，1H)，1.41(s，3H)。B.1，6-二-O-〔4-(1，2，3-噻二唑)-基〕-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物4B)。用EDC(53.3mg，0.28mmol)和DMAP(2.4mg，0.02mmol)处理在DMF(1.2ml)中的CbzVal-OH(72.3mg，0.29mmol)和化合物4A(18mg，0.04mmol)，并将所得混合物搅拌24小时。用EtOAc稀释反应物，并用冷3NHCl(两次)、冷5%NaHCO3水溶液(两次)、饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，并真空浓缩。4%MeOH/CH2Cl2用作洗脱剂，用制备TLC(0.5mm)制得白色泡沫状的化合物4B。NMR(CDCl3)9.28(s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，5.25-5.35(m，2H)，4.98-5.15(m，2H)，4.90(d，1H)，4.51(dd，2H)，4.30(m，1H)，2.20(brs，1H)，1.45(s，3H)，0.97(d，3H)，0.85(s，3H).C.1，6-二-O-〔4-(1，2，3-噻二唑)-基〕-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物4)。按实施例3C的方法，5%异丙醇/CH2Cl2用作洗脱剂，用制备TLC(0.5mm)以后，化合物4B(27.2mg，0.03mmol)转变为5.7mg化合物。TLCRf(5%异丙醇/CH2Cl2)＝0.50;HPLC分析Rt＝16.9分钟。实施例5A.1，2，5，6-二缩水-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物5A)。向在吡啶(75ml，0.93mol)中的化合物1C(5.2g，0.02mol)中0℃下、分批加入对甲苯磺酰氯。在此温度下，搅拌3小时以后，反应混合物倾入冷6NHCl(160ml)/Et2O(72ml)混合物中。分出有机层，并用3%NaHCO3溶液(100ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经过滤和浓缩，得到所要的二甲苯磺酸酯，无需提纯，直接将其用于下一步反应。向上述产物在无水MeOH(150ml)的溶液中加入无水K2CO3(16.2g，0.12ml)，反应在室温下进行3小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，并依次用H2O和饱和NH4Cl洗涤，随即用MgSO4干燥。经过滤和浓缩后，制得淡黄色液体的粗品双环氧化物，将其减压(～0.5mmHg)蒸馏，得到化合物5A，为无色油状物(b.p.75-82℃)。NMR(CDCl3)3.80(dd，1H)，3.08(dd，1H)，2.81(t，1H)，2.68(dd，1H)，1.40(s，3H)。B.1，6-二-O-苄基-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物5B)。向Al2O3(1.35g)在Et2O(3ml)中的淤浆中加入苯甲醇(104μl，1.00mmol)，搅拌5小时后，加入化合物5A双环氧化物(34.2mg，0.18mmol)在Et2O(2ml)中的溶液。反应在室温下进行12小时，然后向反应混合物中加入MeOH(20ml)，并将该溶液放置4小时。将该溶液通过Celite 减压过滤后，浓缩得残留物，90%Et2O/CH2Cl2用作洗脱剂，用薄层色谱(0.5mm)提纯，制得化合物5B(3.0mg)。C.1，6-二-O-苄基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物5C)。在CbzVal-OH(10mg，0.04mmol)、EDC(8mg，0.04mmol)和DMAP(催化量)的存在下，将化合物5B(3.0mg，0.01mmol)在CH2Cl2(2ml)中搅拌12小时。浓缩反应混合物，随即用快速色谱分离浓缩物(9%Et2O/CH2Cl2为洗脱剂)，得到偶联的产品，即化合物5C(1.9mg)。D.1，6-二-O-苄基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物5)。将化合物5C(1.9mg，2.19μmol)与90%含水三氟乙酸(1.5ml)在0℃下一起搅拌75分钟，然后真空除去溶剂，从而除去丙酮化合物。17%Et2O/CH2Cl2用作洗脱剂，用薄层色谱(0.5mm)提纯所得剩余物，得到化合物5(1.6mg)，为白色固体。TLCRf(50%己烷/EtoAc)＝0.3;NMR(CDCl3)7.18-7.40(m，1OH)，5.20(br d，1H)，4.95-5.15(m，3H)，4.49(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.85(t，1H)，3.75(br s，2H)，2.98(d，1H)，2.15(m，1H)，0.93(d，3H)，0.81(d，3H).实施例6A.1，6-二-S-苯甲酰基-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物6A)。硫代苯甲酸(136μl，1.15mmol)和Al2O3(1.51g)在Et2O(2ml)中形成溶液5分钟后，向其中加入环氧化合物5A(42.9mg，0.23mmol)在THF(1ml)中的溶液，反应在室温下搅拌进行12小时。加入MeOH(20ml)，反应混合物搅拌3小时，减压过滤。真空下除去溶剂后，母液溶于EtoAc，并用饱和NaHCO3洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤、浓缩后得到化合物6A(77.1mg)，为紫红色油状物，无需提纯，直接用于下一步反应。TLCRf(50%己烷/EtOAc)＝0.63。1，6-二-S-苯甲酰基-2，5-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物6A)。在CbzVal-OH(293mg，1.17mmol)、EDC(224mg，1.17mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)存在下，化合物6A(77.1mg)混入CH2Cl2(2ml)中，将所得混合物搅拌12小时。真空下除去溶剂，用制备性TLC(3X×1.0mm)纯化残余物，25%EtOAc/己烷用作洗脱剂，得到化合物6B(124mg)。TLCRf(50%己烷/EtOAc)＝0.82。C.1，6-二-S-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物6)。按实施例1F的方法，25%Et2O/CH2Cl2用作洗脱剂，经制备TLC(0.5mm)提纯后，化合物6B(23.4mg，0.03mmol)转化成6.4mg化合物6。TLCRf(25%Et2O/CH2Cl2)＝0.43;HPLC分析Rt＝19.8分钟。实施例7A.1，6-二-S-(4-吗啉基硫代羰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物7A)。向4-吗啉二硫代羧酸与吗啉的1∶1复合物(239mg，0.95mml)在DMF(1.5ml)的溶液中加入双环氧化合物5A(59.2mg，0.32mmol)在Et2O(0.5ml)中的溶液，反应在室温下进行12小时。用EtOAc稀释后，用水洗涤反应混合物三次，用EtOAc萃取合并的水层，再用H2O洗涤萃取后的EtOAc二次。合并的有机层用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，EtOAc用作洗脱剂，残留物用厚板层析提纯，得到二醇化合物7A(78mg)，为白色固体。TLCRf(EtOAc)＝0.63B.1，6-二-S-(4-吗啉硫代羰基)-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物7B)。在CbzVal-OH(133mg，0.53mmol)、EDC(102mg，0.53mmol)和DMAP(催化量)存在下，将化合物7A(38.9mg，0.08mmol)在CH2Cl2(1ml)搅拌48小时。然后反应混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥有机层。过滤和浓缩后，50%己烷/EtOAc用作洗脱剂，残留物用厚板层析(1.00mm)提纯，得到化合物7B(46mg)。TLCRf(50%己烷/EtOAc)＝0.34。C.1，6-二-S-(4-吗啉硫代羰基)-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物7)。将化合物7B(12.6mg，0.01mmol)与90%含水三氟乙酸(1ml)在0℃一起搅拌，并使反应混合物经2.5小时升至室温，以除去丙酮化合物。真空下除去溶剂后，5%MeOH/CH2Cl2用作洗脱剂，用厚板层析(0.5mm)提纯所得残留物，得到化合物7(7.4mg)，为无色油状物。TLCRt(5%MeOH/CH2Cl2)＝0.51;HPLC分析Rt＝18.1分钟。实施例8A.1，1-二-S-(N，N-二乙基硫代氨基甲酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物8A)。根据实施例7A的方法，二乙基二硫代氨基甲酸的铵盐(133mg，0.80mmol)和环氧化合物5A(49.8mg，0.27mmol)反应，制得化合物8A(88mg)，无需提纯，直接用于下一步反应。B.1，6-二-S-(N，N-二乙基硫代氨基甲酰基)-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇(化合物8B)。化合物8A(88mg)在CH2Cl2(3ml)中搅拌12小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，并以饱和NaHCO3洗涤，有机层用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，33%EtOAc/己烷用作洗脱剂，快速色谱提纯残留物，得到偶联的产品、化合物8B(180mg)。TLCRf(33%EtOAc/己烷)＝0.25。C.1，6-二-S-(N，N-二乙基硫代氨基甲酰基)-2，5-二-O-(N-羰苄氧基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物8)。根据实施例1F的方法，5%MeOH/CH2Cl2用作洗脱剂，经制备TLC(2×0.25ml)分离后，化合物8B(28.7mg，0.03mmol)转变为12.1mg化合物8。TLCRf(5%MeOH/CH2Cl2)＝0.6;HPLC分析Rt＝19.8分钟。实施例9使用M.W.Pennington等在Peptides 1990，Gimet，E.and D.Andrew，Eds.，Escom;Leiden，Nethertands(1990)上描述的方法，我们测定了本发明各种化合物对HIV-1蛋白酶的抑制常数，结果示于表Ⅱ。表Ⅱ化合物 Ki(nm)1 352 1303 1004 4005 606 4007 208 250表Ⅱ表明，测试的所有化合物表现出抑制和抗病毒活性。虽然我们已举出几个本发明的实施例，显然，可以通过在基本结构上有所改进，就可得到使用本发明产品和方法的其它实施例，因此，本发明范围应以随后的权利要求限定，而不是以做为例子举出的具体的实施例限定。权利要求1.式Ⅰ的化合物其中每个n独立地选自0、1和2；每个A和A′各自选自天然α-氨基酸和非天然α-氨基酸，其中A或A′的氨基适当时与G或G′成键或与相邻残基A或A′的羧基成键，A或A′的羧基适当时与相邻残基A或A′的氨基成键，或与结构中的氧成键；每个G和G′各自与相邻残基A或A′的氨基或与结构中的氧(当n=0时)共价结合，并选自三苯甲基；氢；C1-C6烷基；R3-CO-；R5(R6R7C)mCO-；R5(R6R7C)m-W-；R8-W-；R5(R6R7C)m-P(O)(OR9)-；R8-P(O)(OR9)-；及可被一个或多个取代基R4任意取代的邻苯二甲酰基；其中m=1-3；每个W选自-OCO-和-SO2-，但条件是当W与结构中氧相连时，W不为-SO2-；每个R3独立地选自氢；C1-C6烷基；C2-C6链烯基；苯基；和萘基；所述C1-C6烷基和C2-C6链烯基可被选自羟基、原子和氟原子的一个或多个取代基任意取代；所述苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代；每个R4选自C1-C4烷基；C2-C4链烯基；卤原子；羟基；硝基C1-C3烷氧基；和-CO-N(R10)(R10)；每个R5、R6和R7各自选自羟基；氢；氯；氟，C1-C3烷氧基；5-7元杂环C1-C3烷基；苯基；和萘基；所说C1-C3烷基可被一个或多个选自氯、氟、和羟基的基团任意取代；所说苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代；或单独或以任何结合的形式的特定的G或G′的R5、R6和R7可以任意结合形成单环、双环或三环体系，每个环为C3-C6环烷基；条件是如果R5、R6或R7在W相邻的碳原子上，则不能是氯、氟或羟基；每个R8独立地选自5-7元杂环；苯基；和萘基；所说苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代；每个R9独立地选自C1-C4烷基和苯基；每个R10独立地选自氢；C1-C4烷基；和5-7元杂环；每个B和B′独立地选自氧和硫；每个D和D′独立地选自H2、氧和硫；每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12)，条件是当两个n=0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基；每个Ar独立地选自苯基和5-7元杂环；其中苯基和杂环可被一个或多个取代基R4任意取代；及每个R11和R12独立地选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基。2.根据权利要求1的化合物，其中每个n独立地选自0、1和2;每个A和A′各自选自天然α-氨基酸和非天然α-氨基酸，其中每个A或A′的氨基适当时与G或G′成键或与相邻残基A或A′的羧基成键，A或A′的羧基适当量与相邻残基A或A′的氨基成键，或与结构中的氧成键;每个G和G′各自与相邻残基A或A′的氨基或与结构中的氧(当n＝0时)共价结合，并选自三苯甲基;氢;C1-C6烷基;R3-CO-R5(R6R7C)m-CO-;R5(R6R7C)m-W-;及可被一个或多个取代基R4任意取代的邻苯二甲酰基;其中m＝1-3;每个W选自-OCO-和-SO2-，条件是当W与结构中氧相连时，W不为-SO2-;每个R3独立地选自氢;C1-C6烷基;苯基;和萘基;C1-C6烷基可被取自羟基、氯原子和氟原子的一个或多个取代基任意取代;苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代;每个R4选自C1-C4烷基;卤原子;羟基;硝基;和C1-C3烷氧基;每个R5、R6和R7各自选自氢氯;氟;C1-C3烷基;C1-C3烷氧基;5-7元杂环;苯基;和萘基;所说C1-C3烷基可被一个或多个取代基R4任意取代;或特殊的G或G′的R5、R6和R7单独或以任何结合的形式可以任意结合形成单环、双环或三环体系，每个环为C3-C6环烷基;条件是如果R5、R6或R7在W相邻的碳原子上，则不能是氯、氟或羟基;每个B和B′独立地选自氧和硫;每个D和D′独立地选自H2、氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12)，条件是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基;每个Ar独立地选自苯基和5-7元杂环;其中苯基和5-7元杂环可被一个或多个取代基R4任意取代;及每个R11和R12独立地选自C1-C6烷基。3.式Ⅰ的化合物其中每个n独立地选自0、1和2;每个A和A′各自选自天然α-氨基酸和非天然α-氨基酸，其中A或A′的氨基适当时与G或G′成键，或与相邻残基A或A′的羧基成键，A或A′的羧基适当时与相邻残基A或A′的氨基成键，或与结构中的氧成键;每个G和G′各自与相邻残基A或A′的氨基或与结构中的氧(当n＝0时)共价结合，选自三苯甲基;氢;C1-C6烷基;R3-CO-;R5(R6R7C)mCO-;R5(R6R7C)m-W-;R8-W-;R5(R6R7C)m-P(O)(OR9)-;R8-P(O)(OR9)-;及可被一个或多个取代基R4任意取代的邻苯二甲酰基;其中m＝1-3;每个W独立地选自-OCO-和-SO2-，但条件是当W与结构中氧相连时，W不为-SO2-;每个R3独立地选自氢;C1-C6烷基;C2-C6链烯基;苯基;和萘基;C1-C6烷基和C2-C6链烯基可被选自羟基、氯原子和氟原子的一个或多个取代基任意取代;苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代;每个R4独立地选自C1-C4烷基;C2-C4链烯基;卤原子;羟基;硝基;C1-C3烷氧基;和-CO-N(R10)(R10);每个R5、R6和R7各自选自羟基;氢;氯氟，C1-C3烷氧基;5-7元杂环;C1-C3烷基;苯基;和萘基;所说C1-C3烷基可被一个或多个选自氯、氟、和羟基的基团任意取代;所说苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代;或特殊的G或G′的R5、R6和R7单独或以任意结合的形式可以任意结合形成单环、双环或三环体系，每个环为C3-C6环烷基;条件是如果R5、R6或R7在W相邻的碳原子上，则不能是氯、氟或羟基;每个R8独立地选自5-7元杂环苯基;和萘基;所说苯基和萘基可被一个或多个取代基R4任意取代;每个R9独立地选自C1-C4烷基和苯基;每个R10独立地选自氢;C1-C4烷基;和5-7元杂环;每个B和B′独立地选自氧和硫;每个D和D′独立地选自H2、氧和硫;每个E和E′独立地选自Ar和N(R11R12)，条件是当n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基;每个Ar独立地选自苯基和5-7元杂环;其中苯基和杂环可被一个或多个取代基R4任意取代(如3-吡啶基、4-(1，2，3-噻二唑)基或4-吗啉基);及每个R11和R12独立地选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基。4.根据权利要求3的化合物，其中当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。5.根据权利要求3或4的化合物，其中每个n独立选自0、1和2;每个A和A′独立选自天然存在的α-氨基酸和非天然α-氨基酸，其中每一A或A′的氨基根据合适的情况与G或G′或与相邻残基A或A′的羧基键合，且A或A′的羧基视合适的情况与相邻残基A或A′的氨基或与该结构中的氧原子键合;每一G和G′独立地与相邻残基A或A′的氨基或与该结构的氧(若n＝0)共价连接，且选自C1-C6烷基;R3CO-;R5(R6R7C)mCO-;R5(R6R7C)mW-;和邻苯二甲酰基，该基团非限定性地可被1个或多个取代基R4取代;其中m＝1-3;每一W独立选自-OCO-和-SO2-，条件是当W与该结构中的氧原子相连时W不为-SO2-;每一R3独立选自C1-C6烷基;苯基;和萘基;该C1-C6烷基可非限定性地被一个或多个选自羟基、氯和氟的取代基取代;该苯基和萘基可非限定性地被一个或多个取代基R4取代;每一R4独立选自C1-C4烷基;卤素;羟基;硝基;和C1-C3烷氧基;每一R5、R6和R7任意地且独立地选自氢;氯;氟;5-7元杂环;苯基;萘基;和C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基可非限定性地被一个或多个取代基R4取代;或者单个地或任何组合的特定G或G′上的R5、R6和R7非限定性地连接在一起，形成单环、双环或三环系统，每一环为C3-C6环烷基;条件是当R5、R6和R7存在于与W相邻的碳原子上时它们不为氯、氟或羟基;每一B和B′独立选自氧和硫;每一D和D′独立选自H2;氧;或硫;每一E和E′独立选自Ar和N(R11R12);每一Ar选自苯基和5-7元杂环;其中所述苯基和5-7元杂环可非限定性地被一个或多个取代基R4取代;且每一R11和R12独立为C1-C6烷基。6.式Ⅰ化合物其中n＝1;每一A和A′独立地为天然存在的α-氨基酸，其中每一A或A′的氨基视合适情况与G或G′或与相邻残基A或A′的羧基键合，且A或A′的羧基视合适情况与相邻残基A或A′的氨基或与该结构中的氧键合;每一G和G′独立地与相邻残基A或A′的氨基或与该结构中的氧(若相邻n＝0)共体键合，且选自氢和R5(R6R7C)mW-，其中W为-OCO-，m＝1;每一R5、R6和R7独立地选自氢;氯;氟;C1-C3烷基;5-7元杂环;苯基;和萘基;所述C1-C3烷基可非限定性地被选自氯、氟和羟基的一个或多个取代基取代;所述苯基和萘基可非限定性地被一个或多个取代基R4取代;或者，单个选取的或任意组合的特定G或G′的每一R5、R6和R7非限定性地连接在一起，形成单环、双环或三环系统，每一该环为C3-C6环烷基;条件是当R5、R6或R7存在于相邻于W在碳原子上时它们不为氯、氟或羟基;每一R4独立选自C1-C4烷基;卤素;羟基;硝基;和C1-C3烷氧基;每一B和B′独立选自氧和硫;每一D和D′独立选自H2;氧和硫;每一E和E′独立选自Ar和N(R11R12);每一Ar独立选自苯基和5-7元杂环基;其中所述苯基和5-7元杂环可非限定地被一个或多个取代基R4任意;且每一R11和R12独立为C1-C6烷基。7.根据权利要求6的化合物，该化合物具有结构式Ⅱ其中每一B和B′独立选自氧和硫;每一D和D′独立选自H2;氧;和硫;每一E和E′独立选自Ar和NEt2;且每一Ar独立选自苯基;3-羟基苯基;3-吡啶基;4-(1，2，3-噻二唑)-基;和4-吗啉基。8.根据权利要求1的化合物，其中B、D和E共同形成苯甲酸酯;3-羟基苯甲酸酯;烟酸酯;4-(1，2，3-噻二唑羧酸酯);苄氧基;硫代苯甲酸酯;4-吗啉二硫代羧酸酯;和N，N-二乙基二硫代氨基甲酸酯。9.式Ⅰ化合物其中B、D和E共同形成苯甲酸酯;3-羟基苯甲酸酯;4-(1，2，3-噻二唑羧酸酯);苄氧基;硫代苯甲酸酯;和4-吗啉二硫代羧酸酯，且其中n、A、A′、G、G′、B、B′、D、D′、E和E′的定义同权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。10.式Ⅰ的化合物其中A和G共同形成苄酯基，且其中n、A、A′、G、G′、B、B′、D、D′、E和E′的定义同权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。11.具有如下结构的化合物其中B选自氧和硫;D选自H2;氧;和硫;E选自苯基;3-羟基苯基;3-吡啶基;和4-(1，2，3-噻二唑)-基;4-吗啉基。和二乙基氨基，且其中n、A、A′、G、G′、B、B′、D、D′、E和E′的定义同权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。12.选自下面的化合物1，6-二-O-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物1);1，6-二-O-(3-羟基)苯甲酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰)-L-甘露糖醇(化合物2);1，6-二-O-烟酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物3);1，6-二-O-〔4-(1，2，3-噻二唑)-基〕-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物4);1，6-二-O-苄基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物5);1，6-二-S-苯甲酰基-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物6);1，6-二-S-(4-吗啉代硫代羰基)-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物7);和1，6-二-S-(N，N-二乙基硫代羰基)-2，5-二-O-(N-苄氧羰基缬氨酰基)-L-甘露糖醇(化合物8)。13.将权利要求1-8中任一项所述的化合物应用于抑制天冬氨酰蛋白酶的酶促活性。14.将权利要求9、12中任一项所述的化合物应用于抑制天冬氨酰蛋白酶的酶促进活性。15.将式Ⅰ化合物应用于抑制天冬氨酰蛋白酶的酶促活性，其中所述式Ⅰ中的所有取代基的定义同权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。16.将权利要求1-8中任一项的化合物应用于抑制天冬氨酰蛋白酶催化肽键水解的能力。17.将权利要求9-12中任一项的化合物应用于抑制天冬氨酰蛋白酶催化肽键水解的能力。18.将式Ⅰ化合物应用于抑制天冬氨酰蛋白酶催化肽键水解的能力，其中式Ⅰ中所有取代基的定义如权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。19.根据权利要求13或16所述的应用，其中所述的天冬氨酰蛋白酶是HIV蛋白酶。20.根据权利要求14或17所述的应用，其中所述的天冬氨酰蛋白酶是HIV蛋白酶。21.根据权利要求15或18的应用，其中所述的天冬氨酰蛋白酶是HIV蛋白酶。22.权利要求1-8中任一项所述化合物的应用，它用于抑制其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的繁殖。23.权利要求9-12中任一项所述化合物的应用，它用于抑制其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的繁殖。24.将式Ⅰ化合物用于抑制其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的繁殖，其中所述式Ⅰ所有取代基的定义同权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。25.权利要求1-8中任一项所述的化合物作为治疗剂的应用，它用于抵抗其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的感染。26.权利要求9-12中任一项所述的化合物作为治疗剂的应用，它用于抵抗其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的感染。27.式Ⅰ化合物作为治疗剂的应用，它用以抵抗其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的感染，其中式Ⅰ中所有取代基的定义同权利要求1，所不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。28.权利要求1-8中任一项所述的化合物作为预防剂的应用，它用以预防其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的感染。29.权利要求9-12中任一项所述的化合物作为预防剂的应用，它用以预防其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的感染。30.式Ⅰ化合物作为其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的感染的预防剂的应用，其中所述式Ⅰ中所有取代基的定义同权利要求1，唯一不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。31.将权利要求1-8中任一项所述的化合物应用于破坏其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的生活周期。32.将权利要求9-12中任一项所述的化合物应用于破坏其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的生活周期。33.将式Ⅰ化合物应用于抑制其专性生活周期行为需要天冬氨酰蛋白酶的病毒的生活周期，其中所述式Ⅰ中所有取代基的定义同权利要求1，唯一不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。34.根据权利要求22、25、28或31中任一项所述的应用，其中所述的病毒为HIV-1、HIV-2或HTLV-1。35.根据权利要求23、26、29或32中任一项所述的应用，其中所述的病毒为HIV-1、HIV-2或HTLV。36.根据权利要求24、27、30或33中任一项所述的应用，其中所述的病毒为HIV-1、HIV-2或HTLV。37.将权利要求1-8中任一项所述的化合物应用于阻断天冬氨酰蛋白酶的蛋白水解。38.将权利要求9-12中任一项所述的化合物应用于阻断天冬氨酰蛋白酶的蛋白水解。39.将式Ⅰ化合物应用于阻断天冬氨酰蛋白酶的蛋白水解，其中所述式Ⅰ中所有取代基的定义同权利要求1，唯一不同的是当n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。40.权利要求1-8中任一项所述的化合物作为与亲和层析中的稳定层析树脂相连的基质的应用。41.权利要求9-12中任一项所述的化合物作为与亲和层析中的稳定层析树脂相连的基质的应用。42.式Ⅰ化合物作为与亲和层析中稳定层析树脂相连的基质的应用，其中所述式Ⅰ中所有取代基的定义同权利要求1，唯一不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。43.一种能够有效抵抗病毒感染的药物组合物，它包括有效药量的权利要求1-8中任一项所述化合物以及可作药用的载体、辅助剂或赋形剂。44.一种能够有效抵抗病毒感染的药物组合物，它包括有效药量的权利要求9-12中任一项所述化合物以及可作药用的载体、辅助剂或赋形剂。45.一种能够有效抵抗病毒感染的药物组合物，它包括有效药量的式Ⅰ化合物以及可作药用的载体、助剂或赋形剂，其中所述式Ⅰ中所有取代基的定义同权利要求1，唯一不同的是当两个n＝0时，E和E′不为3-吡啶基或二乙基氨基。46.根据权利要求43所述的药物组合物，它进一步包括一种附加的抗病毒剂。47.根据权利要求44所述的药物组合物，它进一步包括一种附加的抗病毒剂。48.根据权利要求45所述的药物组合物，它进一步包括一种附加的抗病毒剂。49.根据权利要求43-45中任一项所述的药物组合物，它进一步包括一种免疫调节剂。50.一种防止哺乳动物感染HIV的方法，它包括给所述哺乳动物服用有效药量的权利要求43、44或45的药物组合物这一步骤。51.一种治疗哺乳动物HIV感染的方法，它包括给所述哺乳动物服用有效药量的权利要求43、44或45的药物组合物这一步骤。52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述的有效药量的药物组合物含有0.01mg/kg体重/天至25mg/kg体重/天的所述化合物。53.根据权利要求50所述的方法，其中所述的给药步骤包括口服给药或注射给药。54.根据权利要求51所述的方法，其中所述的给药步骤包括口服给药或注射给药。55.一种合成天冬氨酰蛋白酶抑制剂的方法，它包括以下步骤(a)在酸存在下用羰基化合物处理甘露糖醇，产生缩酮衍生物;所述羰基化合物选自丙酮、环戊酮、环己酮和苯甲醛;所述酸选自硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸及其混合物;(b)用磺酰氯在每一伯羟基位点酯化所述缩酮衍生物，得到双磺酸酯;所述磺酰氯选自对-甲苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酰氯;(c)用碱处理所述的双磺酸酯，产生双环氧化物;所述碱选自金属氢氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐;所述双环氧化物有两个受阻最小位点;(d)用亲核试剂在每个受阻最小位点打开所述双环氧化物，产生二醇;所述亲核试剂选自芳基醇、芳基硫代酸和杂环基二硫代酸;(e)用非限定地带有N-保护基的α-氨基酸酯化所述二醇，产生二酯;所述N-保护基选自苄氧羰基如叔-丁氧羰基;(f)用水和步骤(a)所述酸的混合物处理所述二酯，得到所述天冬氨酰蛋白酶抑制剂。56.一种合成天冬氨酰蛋白酶抑制剂的方法，它包括以下步骤(a)在酸存在下用羰基化合物处理甘露糖醇，得到缩酮衍生物;所述羰基化合物系选自丙酮、环戊酮、环己酮和苯甲醛;所述酸选自硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸及其混合物;(b)用酯化剂在每一伯羟基位点酯化所述缩酮衍生物，得到二醇;所述酯化试剂选自羧酸、羧酸卤化物和羧酸酐;(c)用非限定地带有N-保护基的α-氨基酸酯化所述二醇，产生二酯;所述N-保护基选自苄氧羰基和叔-丁氧羰基;和(d)用水和步骤(a)所述酸的混合物处理所述二酯，得到所述天冬氨酰蛋白酶抑制剂。全文摘要本发明涉及一类为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的新化合物。在一实施方案中，本发明涉及一类新的得自甘露糖醇的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于具有特定结构和理化性质。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的活性，因而它们可用作抗病毒剂，用以对付HIV病毒，包括HIV-1和HIV-2病毒。文档编号C07D213/80GK1094055SQ9312082公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月11日 优先权日1992年12月11日发明者J·S·博格, H·V·迈耶尔斯, M·D·马利坎 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司