甘油三酸酯的制作方法

专利名称：甘油三酸酯的制作方法技术领域：本发明涉及甘油三酸酯。必需脂肪酸(EFA)包含下面表1所列的十二种化合物。尽管分别作为n-6和n-3必需脂肪酸系列的母体化合物的亚油酸和α-亚麻酸是人们从饮食中摄取的主要必需脂肪酸来源，但是这类物质在机体内的活性相对较小。为了得到充分的利用，在机体内母体化合物必需按表1所示的反应顺序进行代谢反应。以量化表示，n-6系列主要的必需指肪酸代谢物是二高γ-亚麻酸(DGLA，二十碳三烯酸)和花生四烯酸(AA)，而n-3系列的主要代谢物是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，这可通过它们在细胞膜和其它脂质体的含量水平来判定。DGLA，AA，EPA和DHA是机体大多数体内类脂物的重要组成成分。同时它们本身也很重要，可以衍生出一系列的氧化产物，即二十碳氧化物，其中包括前列线素、白三烯和其它化合物。在表1中的链增长反应，即在链中加入二个碳原子的反应是比较快的，而增加双键的去饱和反应就非常慢。这样象γ-亚麻酸(GLA)就可快速地转换成DGLA，而十八碳四烯酸也可很容易地转换成20∶4n-3，因此各个化合物与其的对应物在饮食营养方面是等同的。然而，DGLA转换成AA是很慢的。在人体中这种反应一般是不可逆的，n-3和n-6系列酸之间也是不可相互转换的。表1n-6n-318:2δ:-9,1218:3δ-9,12,15((亚油酸)cid)(亚油酸)|(α-亚麻酸)δ-6去饱和.18:3δ-6,9,12↓18:4δ6,9,12,15(1γ-亚麻酸)|(硬脂四烯酸)增长20:3δ-8,11,14↓20:4δ-8,11,14,17(二高-γ-亚麻酸)|δ-5去饱和20:4δ5,8,11,14↓20:5δ5,8,11,14,17(花生四烯酸)|(二十碳五烯酸:1)增长22:4-7,10,13,16↓22:5δ-7,10,13,16,19(肾上腺酸:1)|δ-4去饱和22:5δ-4,7,10,13,16↓22:6δ-4,7,10,13,16,19('二十二碳六烯酸各种脂肪酸在自然界均是以顺式构型存在的，它们均作为相应的十八烷酸。二十烷酸或二十二烷酸的衍生物来作系统命名，如δ-9，12-十八碳二烯酸或δ-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但用数示符号表示更为方便，如相应的18∶2n-6酸或22∶6n-3酸也可用第一个字母缩写，如EPA代表20∶5n-3酸(二十碳五烯酸)或DHA代表20∶6n-3酸(二十二碳六烯酸)，但是当n-3和n-6脂肪酸具有相同的链长度和不饱和度时就不可用第一个字母缩写，如20∶5脂肪酸。表中列出了n-6系列各种酸的或多或少通用的俗名，在n-3系列中只有18∶3n-3具有通用俗名，即α-亚麻酸，尽管人们逐渐开始使用硬脂四烯酸代表18∶4n-3酸，其它仍用二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。越来越明显，许多病症是由于必需脂肪酸生化过程的失常而导致各种类脂体和各种组织中的必需脂肪酸水平的异常引起的。这些病包括心脏和循环方面的病病如高血压、冠状或末梢血管疾病、炎症和免疫方面的疾病如特异性失调、骨关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、Crohn氏症和各种一般归结为炎症或自动免疫方面的失调、神经失调如Alzheimer氏症，帕金森氏症和多发性硬化、肾病、皮肤病、肠胃道病、钙代谢和其它矿物元素代谢病、骨骼和结缔组织疾病，生殖及内分泌系统疾病，精神病包括精分裂症，和衰老性疾病。过去人们一直认为无论从营养角度还是从治病角度供应亚油酸和α-亚麻酸就足够了，身体自身的代谢将会完成其它方面的转换。现在已以清楚地表明这不是真的。不同疾病其EFA的异常型式是不一样的，因为代谢方面的问题，它们不可能通过简单地供给亚油酸或α-亚麻酸就得到解决。许多文章及先前的发明专利中有许多这方面的实例，相关的文章包括HorrobinD.F的RevContemporaryPharmacotherapy1990∶1∶1-41,HorrobinD.F.的ProgressLipidRes1992∶31∶163-194和HorrobinD.F与MankuM.S.“Omega-6-EssentialFattyAcids”pp21-51,Horrobin,D.F编,NewYork:Wiley-Liss,1990。因此在一些情况下需要同时供给两种或更多种的EFA。为此，将EFA按以下分组ⅰ.GLA和DGLAⅱ.AA和它的代谢物肾上腺酸和22∶5n-6酸ⅲ.硬脂四烯酸(SA)和20∶4n-3酸ⅳ.EPA和它的代谢物22∶5n-3酸和DHA。此外，由于EFA易于氧化，所以可一起加上可做为抗氧化剂的油酸(OA)。EFA可以以各种形式以及混在各种混合物中来供给，在营养及医疗处理上一般均可很方便地以预定的形式尤其是分子来供给脂肪酸。但真正对药物而言，关于复合产品的条文和指令越来越具有约束和限制性。例如，为了得到一种含化合物A，B和C的复合药物的政府许可，现在单单将三种化合物混合成制剂X，再将X与安慰剂P比较已不再够。现在许多政府都要求证明每种单个化学品的作用价值，是否新配方是各种物质的协同作用或者是新近发现的除原功效外其它同时存在的功效。因此至少临床上要拿P与X比较，与单独的A比较，与单独的C比较。一些政府还可能要求与A+B，A+C和B+C比较。因此将需要至少五组有时可能是八组进行测定，使花费大幅度上升。为了避免这种情况发生，最好用同时含A、B和C的单一分子Y代替A、B和C的混合物，只需两组，即直接并简单地测定Y和P就行了。从这个目的出发，建议使用能含容三种脂肪酸的甘油三酸酯。在同一分子的甘油三酸酯中可包含上述不同组的EFA和油酸，这些酸要在1，2和3位上随意排列，也可具体发现具体的EFA在分子的某一个位置。每种甘油三酸酯上的一个或两个位置被一种脂肪酸占据，而其它的一或二位位置则占据着一种或两种其它的脂肪酸。在甘油中 1位和3位在外形上是一致的，但在其衍生物中则不一致。带有三个不同脂肪酸X，Y和Z的甘油三酸酯其C2是手性的，理论上可画出四种结构表2 在溶液中，作为Ⅰ的光学异构体的Ⅱ等同于Ⅲ，我们可以看作YO-键的分子旋转使得-CH2OX转到顶端，对于Ⅰ和Ⅳ来说也是一样。但是在生物系统中，接受体一般要求将与其键合的基团在一定的位置，最好是必须以一种或另一种异构体的形式存在。酯化反应过程一般都要尽力使产物为所需的那种异构体，如果不是这样的话，那末由两种酸组成的初始混合物制成的甘油三酸酯中每种酸残基的位置将为下面几种中的一种表3aAAA AAB*ABA ABB*BABBBB对于三种不同酸组成的初始混合物则为表3bAAA AAB*AAC*ABA ABB*ABC*ACA ACB*ACC*BAB BAC*BBB BBC*BCB BCC*CACCBCCCC以手性的C2为中心可能形成两种等同的异构体，至少与酶合成相反的化学品中是这样的。当然两种或三种酸具体是什么，取决于从可用酸中所进行的选择。对于定向合成，所制备的异构体是可预测的。根据上面所述，作为异构物群体或单一形式的甘油三酸酯，这些甘油三酸酯包含a)选自油酸和表1各组所列的酸中的一种酸的两个残体(ⅰ)GLA和DLA(ⅱ)AA，肾上腺酸，和22∶5n-6酸(ⅲ)硬脂四烯酸和20∶4n-3酸(ⅳ)EPA，22∶5n-3酸，和DHA和选自一种不同的酸的残体；或b)选自油酸和上面的ⅰ)和ⅳ)组中的酸中的一种酸的残体，选自与之不同的一种酸的残体，和选自另一种酸的残体，前提是从一组中选出酸后，随之的选择必须在另一组进行。所定义的异构体组包括位置和/或光学异构体，它们可定向或非定向合成按比例产生，或者通过所合成的混合物的按比例处理来增加某种异构体或某组异构体的比例。此外，根据合成方法和增加程度的不同，也会存在不等量的其它不同于上述定义的甘油三酸酯。所需异构体组的选择也可制成如下的表格，对于各种甘油三酸酯(TG)任意编上号码，或者一定的号码相应于代表各种可能的甘油三酸酯异构体组。例如TG1是由两个(ⅰ)组基团和一个(ⅳ)组基团的甘油酯如二-γ-亚麻酸基-单二十碳五烯酸甘油酯组成的。表41-2--12-21--312---4-2-1-5-1--26-12--721---8-1-2-9-11-11011--111-1-1112111--13-111-1411-1-15--1-2161---217---1218--2-1192---120---21211-1-122--111231--11241-2--25--21-262-1--27--12-281-11-292--1-301--2-除上述的结构造条件之外，本发明也可考虑按照酸的初始混合物，从油酸和上面ⅰ)至ⅳ)组酸中进行选择，以摩尔比表示(66%代表三分之二，33%代表三分之一)ⅰ)66%从油酸和ⅰ至ⅳ组中的酸选出来的一种酸，33%是从中选出的其它一种酸；或ⅱ)33%是从油酸和ⅰ至ⅳ组中的酸选出来的一种酸；33%是从中选出来的其它一种酸；33%是从中选出的另一种酸。从表4中可将得到优选的初始混合物，其中的各种甘油三酸酯均随意地编上参考号码，或者说是可能代表的甘油三酸酯异构体，标出了残基的数目，将66(摩尔)%(三分之二)标成＇2＇，33(摩尔)%(三分之一)标成＇1＇。用于需要得出含两种或三种酸的混合甘油三酸酯，合成的混合物中含有表3a和3b中的种类AAA和BBB之类的不想要的成份，但是因为所需的混合种类占大多数，因此这样合成的混合物是有价值的。当需要得出含三种酸的混合甘油三酸酯时，所需的种类并不占多数但仍占有有效的比例。在上述任何一种情况下，可用层析法或工作人员所知的其它方法将所需的种类和其它物质全部或部分地分离开来。具体的甘油三酸酯，无论是含有三种不同的脂肪酸或是含两种比例为2∶1的脂肪酸的甘油三酸酯，均可用本领域技术人员所熟知的化学法或酶法来制备。如果合成或制备出来的所需甘油三酸酯的浓度不够，那末将可用后面将述及的适合的方法来进行浓缩和纯化。就我们所知，上面列出的全部各组甘油三酸酯异构体包括了自然界不存在同时先前并无报导过的新的甘油三酸酯。它们主要通过下述方法制备a)来源于自然界动物、植物或微生物或者是通过化学合成的单体脂肪酸通过本领域技术人员所熟知的方法进行纯化。b)然后也通过本领域技术人员所熟知的方法将各单体脂肪酸用化学法或酶法与甘油进行酯化反应。例如，可将脂肪酸和甘油可选用大量适合酶中的一种进行催化反应，也可在对甲基苯磺酸存在下进行反应。c)如果需要，具体的甘油三酸酯还可通过本领域技术人员所熟知的适当方法进行进一步纯化。特别是用高压液相层析或其它适合的层析法；低温结晶，使用可有区别地选择含特种组分的甘油三酸酯的溶剂。在产品中，所需的具体的一种或一组甘油三酸酯在混合物中的含量应超过10%，最好是30%以上，70%以上则更好，理想状况下要超过90%，从而该混合物可用于制备药物、食品或护肤品。在药品或食品中配入甘油三酸酯，其每天的剂量为1mg至100g，10mg至10g则更好，最好是500mg至4g。在食品或护肤品中甘油三酸酯的配制浓度为0.001至50%，0.05至20%则更好，0.1至5%最好。特定的甘油三酸酯具有广泛的用途。它们可用作药物用来防治已证实是由于EFA异常所导致的疾病。它们可加到食品或加到营养品中或本身作为营养滋补品来满足需求特种EFA来防治疾病的人们。它们也可用在食品或兽药中。它们也可用作护肤品。本领域技术人员均熟知甘油三酸酯可以任何适当的方式来配制，用于制备药品、护肤品或食品。它们可经口、经肠、局部、非肠道(皮下、肌内、静脉或任何其它途径)、经直肠、经阴道给药，或者通过任何其它适当的途径给药。合成实施例下面是甘油三酸酯合成的实施例。在表4所列的一系列甘油三酸酯中选择十四种进行了制备，具体归纳在表5中代号甘油三酸酯TG号(表2中所列的)GGAGLA/GLA/AA1GGOGLA/GLA/OA3GGEGLA/GLA/EPA4GGDGLA/GLA/DHA4GAAGLA/AA/AA5GOOGLA/OA/OA7GEEGLA/EPA/EPA8GEDGLA/EPA/DHA8GOAGLA/OA/AA10GAEGLA/AA/EPA11GADGLA/AA/DHA11GODGLA/OA/DHA14AEDAA/EPA/DHA20OEDOA/EPA/DHA30在有关文献报道中，合成甘油三酸酯可采用众多的途径，但我们将其归纳为两种主要的方法。第一种用带有4-甲氧苄基单一保护的甘油作为起点。在合成的后期用硼试剂将该基团去除，但是当它有效地去除保护基团并使酰基尽少出现时它也引起脂肪酸双键的正反异构化。另外加上试剂的昂贵使得该途径的应用受到了极大的限制。第二种主要途径的起始点是在碱催化下用一种脂肪酸去打开缩水甘油的环氧衍生物环以生成单乙酰甘油。该途径最后生成各种位置异构体的混合物，然而它具有大规模合成的良好潜力。用一种两个不同脂肪酸的混合物以DCC/DMAP或者对甲基苯磺酸为媒介直接将甘油和脂肪酸混合物进行反应也已得以完成。便设两种脂肪酸反应的速率是一样的，简单的概率论就可用来预测甘油三酸酯产物的分布情况。例如当等量的二种不同的脂肪酸(A、B)在对甲基苯磺酸的催化下与甘油反应，将形成四种甘油三酸酯AAA12.5%AAB，ABA，BAA37.5%ABB，BAB，BBA37.5%BBB12.5%如果脂肪酸的比率是A2B1，那么理论比例值为AAA29.6%AAB，ABA，BAA44.4%ABB，BAB，BBA22.2%BBB3.7%在实际测定中可以注意到由于在210nm(6高压液相色谱分析用的检测波长)下不同的消光系数，用高压液相色谱测得的百分比不同于理论值。当用三种不同的脂肪酸时，也可用同样的方法来测定其分布，当进行上面的反应时可形成十种甘油三酸酯AAA3.7%BBB3.7%CCC3.7%AAB，ABA，BAA11.1%AAC，ACA，CAA11.1%BBA，BAB，ABB11.1%BBC，BCB，CBC11.1%CCA，CAC，ACC11.1%CCB，CBC，BCC11.1%ABC，ACB，BAC，BCA，CAB，CBA22.2%由于甘油三酸酯产物的数目众多并且最大产率为22.2%，定向合成是优选的。本发明将通过下面的制备实施例加以说明，其中将会出现下列缩写词DCC双环已基碳化二亚胺DMAP4-N，N-二甲氨基吡啶OA油酸(顺-9-十八碳烯酸)GLAγ-亚麻酸(顺，顺，顺-6，9，12-十八碳三烯酸)AA花生器烯酸(顺，顺，顺，顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸)EPA顺，顺，顺，顺，顺-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸DHA顺，顺，顺，顺，顺，顺-4，7，10，13，16，19-二十碳六烯酸方法A-用于制备GGA，GGO，GGE，GGD，GAA，GOO和GEE具体实施例1GLA＇/GLA/EPA的制备。 (ⅰ)将溶胶状酮缩醇(3.3g，25mmol)，四丁基硫酸氢铵(425mg，1.25mmol，5mol%)，氢氧化钠(6.0g，150mmol)，4-甲氧基苄基氯(4.7g，30mmol)，水(6ml)和反-1，2-二氯乙烯(20ml)的混合物一边回流一边充分搅拌，直到薄层色谱(10%丙酮/已烷)检查表明反应已完全(一般3-7小时)。一旦反应完成后，将反应混合物进行冷却并用水(20ml)和二氯甲烷(20ml)进行稀释。倒出有机相并用水洗至中性(4×30ml)，然后用MgSO4进行干燥并浓缩至干。用闪层析(8%丙酮/已烷)纯化制备出无色油状的全被护甘油。(ⅱ)将全被护甘油(见上文)(1.0g)、盐酸(1M，10ml)和甲(15ml)的混合物在室温下搅拌反应1小时。(在此薄层色谱分析(25%乙酸乙酯/已烷)表明初始反应物完全消失，相应于形成的产物有新斑点出现)。除去大部分溶剂后加入盐水(20ml)，产物用二氯甲烷提取出来(4×30ml)。用MgSO4将合并的提取物进行干燥并浓缩至干。置于高真空中使产物结晶。尽管一般不必要，但有时也把产物通过闪层析(3%甲醇/二氯甲烷)进行纯化。这种单保护的甘油是用于接上脂肪酸的初始物。(ⅲ)在室温和氮环境下将DCC(2.8g,13.5mmol)和DMAP(1.5g,12.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到单保护的甘油(1.15g，5.4mmol)和GLA(95%，3.5g，12.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。随着反应的进行，双环已脲沉淀不断产生。二小时后薄层色谱(25%乙酸乙酯/已烷)分析表明反应已完全。再加入已烷(60ml)使之沉淀出更多的双环已脲，然后进行过滤并将反作用物浓缩至干。用闪层析(25%乙酸乙酯/已烷)纯化产生无色油状的单保护双酰甘油。(ⅳ)用注射器将溴二甲基甲硼烷(85μl，0.84mmol)在-78℃氮环境中加入到单保护的双酰甘油(310mg,0.42mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在-78℃三分钟后，加入乙醚(100ml)使反应骤停。薄层分析(4%丙酮/氯仿)表明反应已基本完全。生成的混合物用水(5×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥后浓缩至干。产物可在下一步直接使用，无需进一步纯化。(ⅴ)在室温并在氮环境下将DCC(120mg,0.55mmol)和DMAP(60mg,0.48mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到粗制的双酰甘油(0.42mmol)和EPA(98%,145mg,0.48mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。随着反应的进行，不断形成双环氧化已基脲沉淀。加入已烷(30ml)使之产生更多双环氧已基脲沉淀，过滤后，将反作用物浓缩至干。用闪层析(5%乙酸乙酯/已烷)纯化后得到无色油状的纯甘油三酸酯。方法B-用于制备GOA和GOD。具体实施例2-GLA/OA/AA的制备(ⅰ)同方法A(ⅱ)同方法A(ⅲ)将DCC(535mg,2.7mmol)和DMAP(335mg,2.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到单受护的甘油(550mg,2.4mmol)和GLA(95%,620mg,2.2mmol)的二氯甲烷(40ml)冷(0℃)溶液中，然后在0℃搅拌4小时。在反应过程中形成了双环已脲的细小颗粒沉淀。4小时后，薄层分析(25%乙酸乙酯/已烷)表明GLA已完全消失，同时出现了两个新斑点，对应于单乙酰代的单保护甘油的两种位置异构体。 加入已烷(50ml)以沉淀出更多的双环已脲，然后将混合物过滤、浓缩至干，并用闪层析(25%乙酸乙酯/己烷)纯化后形成无色油状的产物。(ⅳ)在室温氮环境下，将DCC(230mg,1.11mmol)和DMAP(115mg,0.93mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到单酰代甘油异构物混合物(400mg,0.85mmol)和OA(99%,270mg,0.93mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。随着反应的进行形成了双环已脲沉淀。3.5小时后薄层分析(25%乙酸乙酯/己烷)表明反应已经完全。加入已烷(30ml)使之沉淀出更多的双环已脲，将得到的混合物过滤，浓缩至干并用闪层析(8%乙酸乙酯/已烷)纯化得到无色油状的产物。(ⅴ)在-78℃(用干冰/丙酮进行外部致冷)的氮环境中用注射器将溴二甲基甲硼烷(85μl,0.84mmol)加到单受护的双环甘油(300mg,0.41mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在-78℃(用干冰/丙酮进行外部致冷)的氮环境中用注射器将溴二甲基甲硼烷(85μl,0.84mmol)加到单受护的双环甘油(300,0.41mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在-78℃3分钟后加入乙醚(100ml)使反应骤停。薄层分析(4%丙酮/氯仿)表明反应已基本完全。所得的混合物用水(5×100ml)清洗后用盐水(100ml)清洗，用MgSO4干燥后浓缩至干。产物可在下一步直接使用，无需进一步纯化。(ⅵ)在室温和氮气环境下将DCC(280mg,1.37mmol)和DMAP(150mg,1.21mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到粗制双环甘油(1.05mmol)和AA(95%,370mg,1.21mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。随着反应的进行逐渐形成双环已脲沉淀。两小时后薄层分析(8%乙酸乙酯/已烷)结果表明反应已完全。加入已烷(30ml)以沉淀出更多的双环已脲，将反应物过滤并浓缩至干。用闪层析(5%乙酸乙酯/已烷)纯化后得到无色油状的纯净甘油三酸酯。方法C-GED，GAE，GAD，AED和OED的制备具体实施例3-GED的制备 (ⅰ)在氮环境中将GLA(97%,1.0g,3.6mmol)，缩水甘油(280mg,3.73mmol)和三正丁基胺(20μl,0.08mmol)在85℃下加热反应5小时。待反应产物冷却后用闪层析(5%甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到无色油状的单酰代甘油。(ⅱ)在0℃和氮气环境中将DCC(270mg,1.31mmol)和DMAP(160mg,1.31mmol)的二氮甲烷(5ml)溶液加入到单酰代甘油(400mg,1.14mmol)和DHA(98%,350mg,1.08mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。五小时后薄层分析(3%甲醇/二氯甲烷)结果表明反应已经完全。加入已烷(30ml)沉淀出双环已脲，混合物经过滤、浓缩至干和急骤层析(20%甲醇/二氯甲烷)净化得到无色油状的双环甘油位置异构体的混合物。(ⅲ)在室温和氮气环境中将DCC(80mg,0.39mmol和DMAP(40mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液加入到双环甘油(200mg,0.3mmol)和EPA(98%,110mg,0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。随着反应进行不断形成双形已脲沉淀。两小时后薄层分析(8%乙酸乙酯/已烷)结果表示反应已经完全。加入已烷(30ml)以沉淀出更多的双环已脲。将反应产物过滤并浓缩至干。用闪层析(50%乙酸乙酯/已烷)纯化后得到无色油状的纯净甘油三酸酯。方法D-由具体实施例-GGO和GOO混合物的制备来说明(所用GLA和OA比为2∶1)在室温和氮气环境下将DCC(725mg,3.5mmol)和DMAP(430mg,3.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到甘油(200ml,2.2mmol),GLA(95%,610mg,2.2mmol)和OA(99%,310mg,1.1mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。随着反应进行，形成双环已脲沉淀。五小时后，加入已烷(50ml)使之沉淀出更多的双环已脲，将反应产物过滤并浓缩至干。用闪层析(50%乙酸乙酯/已烷)纯化后得到无色油状的纯净甘油三酸酯。方法E-具体实施例，5，GGO和GOO混合物的制备(用1∶2比例的GLA和OA)在室温和氮气环境中将DCC(725mg,3.5mmol)和DMAP(430mg,3.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到甘油(200mg,2.2mmol),GLA(98%,305mg,1.1mmol)和OA(99,620mg,2.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。随着反应进行，双环已脲沉淀不断形成。五小时后加入已烷(50ml)以沉淀出更多的双环已脲并且将反应产物过滤并浓缩至干。用闪层析(50%乙酸乙酯/已烷)纯化后得到无色油状的纯甘油三酸酯。方法F-具体实施例6，GGO和GOO混合物的制备(使用GLA和OA的比例为2∶1)在氮气流下将甘油(200mg,2.2mmol),GLA(98%,610mg,2.2mmol),OA(99%,305mg,1.1mmol)和对甲基苯磺酸(20mg)的混合物在140℃下加热反应。反应产物冷却后用闪层析(50%乙酸乙酯/已烷)纯化，得到无色油状的纯净甘油三酸酯。方法G-具体实施例7，GGO和GOO混合物的制备(使用1∶2的GLA和OA)在氮气流下将甘油(200mg,2.2mmol),GLA(98%,305mg,1.1mmol),OA(99%,620mg,2.2mmol)和对甲基苯磺酸(20mg)在140℃下加热反应5小时。反应产物冷却后用闪层析(5%乙酸乙酯/已烷)纯化，得到六色油状的纯甘油三酸酯。上述实施例中的产物已用标准方法进行了甘油三酸酯的高压液相色谱分析(表6)和脂肪酸的气相色谱分析(表7)。在气相色谱分析中，大家都熟知脂肪酸的甲酯化衍生物制备方法。三氟化硼甲醇溶液(12-14%W/V)被用作催化剂。每种甘油三酸酯取100mg进行酯基转移处理后在装有一根SupelcowaxTM10毛细管柱(30m×0.53mm×1.0μm)的Hewlett Packard 5890二型气相色谱仪上进行分析。进样口温度为220℃，检测器温度为250℃，炉温采用程序升温，开始在180℃维持5分钟，然后以2℃/分的速率升到210℃，再于210℃温度维持15分钟。每种脂肪酸甲用自动进样器进样1μl，自动进样器型号为Hewlett Packard T673。通过进标准样来将每种脂肪酸甲酯进行定性。续表6实施例甘油三酸酯保留时间面积%(超过2.5%的峰)4GGO/GOO10.6731.838(GGG)13.099.14317.3044.518(GGO)21.753.66029.496.952(GOO)5GGO/GOO8.7119.270(GGG)13.42333.716(GGO)21.42335.741(GOO)21.94211.33835.6844.6516GGO/GOO8.94735.266(GGG)13.99642.886(GGO)22.73022.455(GOO)表7实施例甘油三酸酯保留时间面积%(超过2.5%的峰)1GGA7.8794.1081(LA)8.56858.6674(GLA)14.14035.2856(AA)GGO6.95433.7482(OA)7.8963.8946(LA)8.62960.6707(GLA)GGE8.58961.1291(GLA)9.1083.578016.01733.0809(EPA)表6实施例甘油三酸酯保留时间面积%(超过2.5%的峰)1GGA11.2183.63213.7310.320GGO17.3282.98721.7611.013GGE9.0084.84410.693.45210.895.031GGD9.2986.47111.229.976GAA11.1591.52313.625.097GOO3.284.43426.8789.002GEE7.5989.5769.082.9822GOA16.319.24317.7782.81622.313.018GOD15.3591.69919.164.8123GED6.79890.5028.0306.201GAE7.97791.212GAD8.19892.1409.8024.202AED6.94992.234OED10.13298.334表7续实施例甘油三酸酯保留时间面积%(超过2.5%的峰)GGD7.8303.4747(LA)8.57655.9686(GLA)9.0473.125123.25034.7093(DHA)GAA8.57730.6452(GLA)14.16865.1502(AA)GOO6.96965.1579(OA)8.57031.6086(GLA)GEE8.58331.4162(GLA)16.07263.7405(EPA)2GOA6.93630.8227(OA)8.57627.4197(GLA)14.15936.1341(AA)GOD6.94931.9633(OA)8.60229.8198(GLA)23.34334.8294(DHA)3GED8.59929.2576(GLA)16.05632.4455(EPA)23.35335.4802(DHA)GAE8.59131.3688(GLA)14.17332.2683(AA)16.04332.9175(EPA)GAD8.60029.8217(GLA)14.18731.2864(AA)23.35035.0575(DHA)AED14.17630.3248(AA)16.04831.5008(EPA)23.33335.1120(DHA)OED6.95631.4497(OA)16.06332.3986(EPA)23.35435.1133(DHA)2314应用实施例下面列出了甘油三酸酯应用方面的实例1.将表2中所到的任一种甘油三酸酯或任几种甘油三酸的混合物装入100mg至1g之间任何大小容积的软或硬的明胶胶囊中给药，每日剂量在100mg至10g之间。2.将任何一种甘油三酸酯或多种甘油三酸酯的混合物装入明胶、琼脂或其它适当的材料制成的微型胶囊中，或者与任何适合的材料一起制成粉末状，可以口服，可以加入食品中，可以做成片剂，胶囊剂，可以装入香囊中或者以任何适合的方式使用。3.将一种或多种甘油三酸酯制成甜浆、液剂、油膏或其它适合的形式用于口服。4.将一种或多种甘油三酸酯制成油剂，药膏或其它局部用制剂，浓度范围为0.1至30%。5.将任一种或多种甘油三酸酯制成适当的乳剂供非肠道使用。6.将一种或多种甘油三酸酯加到适合的食品中，例如涂沫食品、饮料、糖果、谷物、速食或面包制品中。权利要求1.作为成组的异构体或单一的甘油三酸酯，包括(a)选自油酸和表1的下列各组酸中的一种酸的两个残基i)GLA和DGLAii)AA，肾上腺酸，和22∶5n-6酸iii)硬脂四烯酸和20∶4n-3酸iv)EPA，22∶5n-3酸，DHA和从中选出的不同的一种酸的残基；或者(b)一个选自油酸和上面i到iv组中的酸的一种酸的残基，从中选出的一个另一种酸的残基，和再从中选出的一个另一种酸的残基；前提是其中一种酸选自一组而且后一的选择在同一组进行。2.按照权利要求1的甘油三酸酯，其中包含按表4设计的那样从参考号TG1到TG30的任一种中所选择的酸残基。3.按照权利要求1或2的甘油三酸酯，与其它甘油三酸酯以混合物的形式通过酸和甘油的反应制得，初始材料的种类和比例与所选的残基相对应。4.按照权利要求3的甘油三酸酯，其中按照权利要求1或2的组分在混合物中的摩尔百分数大于10，大于30更好，大于70最好，最理想则大于90。5.按照上述任一项权利要求的甘油三酸酯，其中产品形式为药用组合物。6.按照权利要求1至4任一项的甘油三酸酯，其中产品形式为营养滋补剂或食品组合物。7.按照权利要求1至4任一项的甘油三酸酯，其中产品形式为局部药剂、护肤品或化妆品组合物。8.按照权利要求5、6和7的甘油三酸酯，其中以一种产品组合物的形式每天提供按权利要求1或2的甘油三酸酯剂量为1mg至100g，剂量为10mg至10g则更好，剂量在500mg至4g之间最好。9.按照权利要求5、6或7的甘油三酸酯，其中组合物包含按权利要求1或2的甘油三酸酯的重量比例为0.001至50%，0.05到20%则更好，最好是0.1到5%。全文摘要本发明涉及包含至少两种不同的酸的甘油三酸酯以及它们作为营养品和药品方面的应用，其中甘油三酸酯所包含的酯选自6种不饱和必需脂肪酸和油酸。文档编号C07C69/52GK1104497SQ9410169公开日1995年7月5日 申请日期1994年1月27日 优先权日1993年1月27日发明者D·F·霍罗宾, A·麦克摩迪, M·S·曼库, P·诺尔斯 申请人:斯科舍集团有限公司