邻位取代的苯甲酰胍、制法、含有它们的药品及用途的制作方法

专利名称：邻位取代的苯甲酰胍、制法、含有它们的药品及用途的制作方法技术领域：本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐 式中R(1)代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3，X代表氧、S、NR(5)a代表0、1b代表0、1、2c代表0、1、2、3(R5)代表H、(C1-C4)-烷基、-CdH2dR(6)，d代表0、1、2、3、4R(6)代表(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基、萘基，其中芳香环或未被取代或被1-3个如下取代基取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(7)R(8)，R(7)和R(8)各自独立地为H或(C1-C4)-烷基，或R(1)代表-SR(10)、-OR(10)、-CR(10)R(11)R(12)，R(10)代表-CfH2f-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C9)-杂芳基或苯基，其中芳环未被取代或被1-3个如下取代基取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，f代表0、1、2R(11)、R(12)各自独立地如R(10)所定义，或为氢、(C1-C4)-烷基，或R(1)代表苯基、萘基、联苯基、(C1-C9)-杂芳基，后者通过C或N相连结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，或R(1)代表-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-CHR(13)R(15)、-C〔R(15)R(16)〕OH、-C≡CR(18)、-C〔R(19)〕＝CR(18)、-〔CR(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)R(24)〕lR(13)R(14)相同或不同，代表-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)[R(17)为氢、甲基]，-(CH2)g-O(CH2CH2O)h-R(24)，g、h、i相同或不同，为0、1、2、3、4j为1、2、3、4R(15)，R(16)相同或不同，为氢，(C1-C6)-烷基，或与它们所接的碳原子共同构成一个(C3-C8)-环烷基，R(18)代表苯基，苯环或未被取代，或被1-3如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、或NR(25)R(26)，R(25)、R(26)相同或不同，为H或(C1-C4)-烷基，或R(18)为(C1-C9)-杂芳基，环上或未被取代，或被如苯基上的基团取代，或R(18)为(C1-C6)-烷基，烷基或未被取代，或被1-3个羟基取代，或R(18)为(C3-C8)-环烷基，且R(19)、R(20)、R(21)、R(22)和R(23)为氢或甲基，k为0、1、2、3、4l为0、1、2、3、4R(24)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CmH2m-R(18)，m为1、2、3、4R(2)和R(3)各自独立地定义如R(1)，R(4)为(C1-C3)-烷基、F、Cl、B、I、CN、-(CH2)n-(CF)2)c-CF3n为0、1o为0、1、2。优选的式Ⅰ化合物为如下化合物或其药用盐R(Ⅰ)为H、F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C3-8)-环烷基或Xa-(CF2)cCF3X为氧、硫a为0、1c为0、1、2、3，或R(1)为-SR(10)、-OR(10)，R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C9)-杂芳基或苯基，芳环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，f为0、1，或R(1)为苯基、萘基、联苯基、(C1-C9)-杂芳基，后者通过C或N相连接，环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基，或R(1)为-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CR(18)，R(13)、R(14)相同或不同，为-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)，R(17)为氢、甲基或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)，g、h、i相同或不同，为0、1或2j为1、2R(18)为苯基，苯环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)，其中R(25)和R(26)同为氢或(C1-C4)-烷基，或R(18)为(C1-C9)-杂芳基，环上或未被取代或被如苯环上的取代基取代，或R(18)为(C1-C6)-烷基，烷基或未被取代，或被1-3个羟基取代，或R(18)为(C3-C8)-环烷基，R(19)为氩或甲基，R(2)和R(3)的含义各自独立地如R(1)所述，R(4)为(C1-C2)-烷基、F、Cl、Br、CN、-(CH2)n(CF2)o-CF3，n为0、1o为0、1。特别优选的式I化合物是如下化合物或其药用盐，其中，R(1)为H、F、Cl、(C1-C4)-烷基，(C5-C6)-环烷基、Xa-(CF2)c-CF3，X为氧a为0、1c为0、1，或R(1)为-SR(10)，-OR(10)R(10)为-(C4-C6)-环烷基，喹啉基、异喹啉基、吡啶基、苯基、环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，或R(1)为苯基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、咪唑基，经C或N相连接，环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基，或R(1)为-C≡CR(18)R(18)为苯基、(C5-C6)-环烷基R(2)和R(3)的含义各自独立地如R(1)所述，R(4)为甲基、F、Cl、CF3。(C1-C9)-杂芳基被理解为这样的基团，它们由苯基或萘基上1个或多个CH-基被N置换和(或)至少两个相邻的CH基被S、NH或O置换(形成五元芳环)。还可以是双环并合位置的一个或二个原子被N原子置换(如形成中氮茚基)。特别适宜的(C1-C9)-杂芳基有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基，2，3-二氮杂萘基、喹喱啉基、喹唑啉基、噌啉基。取代基R(1)-R(4)若含有1或多个不对称中心，则可以是S也可以是R构型。这些化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。烷基可以是直链的也可以是支链的。本发明还涉及式Ⅰ的制备方法，其特征是，式Ⅱ化合物与胍反应。 式中R(1)～R(4)的含义同前，L为易发生亲核取代的离去基团。式Ⅱ的活化酸衍生物-其中L代表烷氧基，优选为甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基，含氮杂环，优选为1-咪唑基-可按已知方法由羧酸酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)方便地制得，后者又可按已知方法由羧酸(式Ⅱ，L＝OH)与例如亚硫酰氯反应而制备。除式Ⅱ的羧酸酰氯(L＝Cl)外，式Ⅱ活化的羧酸衍生物还可按已知方法直接由苯甲酸衍生物(式Ⅱ，L＝OH)制备，例如式Ⅱ中L＝OCH3的甲酯可用气态HCl于甲醇中处理得到，式Ⅱ的酰咪唑(imidazolide)是用羰二咪唑处理得到〔L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1351-367(1962)〕，式Ⅱ的混合物酐是在三乙胺存在下、于一种惰性溶剂中，用Cl-COOC2H5或甲磺酰氯处理得到，苯甲酸的活化还可用二环已基碳二亚胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲)胺基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)〔第21届欧洲肽讨论会文集，肽1990，E.Giralf和D.Andreu编，Escom，Leiden，1991〕。制备活化的羧酸衍生物(式Ⅱ)的一系列适宜的方法的原始文献可参阅J.MarchAdvanced Organic Chemistry，第三版，(John Wiley&Sons，1985)，第350页。式Ⅱ的活化羧酸衍生物与胍的反应是按已知的方法在质子性或非质子性、但是惰性有机溶剂中进行。在由苯甲酸甲酯(Ⅱ，L＝OCH3)与胍反应时，可选用甲醇、异内醇或THF于20℃到这些溶剂的沸点之间进行。化合物Ⅱ与非呈盐的胍的大多数反应在非质子性惰性溶剂中操作较有利，例如用THF、乙二醇二甲醚、二噁烷，但也可以用水作溶剂，此时要用一种碱例如NaOH使Ⅱ与胍反应。当L＝Cl时，加入酸结合剂有利，例如加入过量的胍使其与氢卤酸结合。一部分式Ⅱ的起始苯甲酸衍生物已知叙述于文献中，式Ⅱ的未知化合物可按文献已知方法制备。得到的苯甲酸可按上述的方法转变成本发明的化合物Ⅰ。在3-、4-、5-或6-位引入基团，按文献已知的方法，将芳卤化物或芳三氟化物与例如有机锡、有机硼酸或有机硼烷或有机铜-或锌化合物经钯调节的交叉偶联反应而进行。苯甲酰胍一般是弱碱，可与酸形成盐，作为酸加合盐可考虑用所有药用酸，例如氢卤酸来形成，尤其是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。化合物Ⅰ是取代的酰胍。酰胍中最有代表性的药物是吡嗪衍生物阿米洛利，它作为贮钾利尿药有治疗用途。在文献中报导了阿米洛利型的多种其它的化合物，如二甲基阿米洛利或乙基异丙基阿米洛利。 阿米洛利R′，R″＝H二甲基阿米洛利R′，R″＝CH3乙基异丙基阿米洛利R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外，研究还发现阿米洛利具有抗心律失常作用(Circulation 79∶1257-1263(1989))。不过作为抗心律失常药广泛应用发现，它只有较弱的作用，用降血压和排盐作用，这些副作用对治疗心律失常是不希望有的。阿米洛利的抗心律失常作用还可用离体动物心脏的实验得到证明(Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(摘要集)例如用大鼠心脏证明，阿米洛利可完全抑制人工诱发的心室震颤。前面提及的阿米洛利衍生物乙基异内基阿米洛利对这个动物模型比阿米洛利的作用更强。在美国专利5091394(HOE 89/F288)和德国专利P.4204575·4(HOE92/F034)中叙述了苯甲酰胍，但在芳环的邻位没有取代基。在美国专利3780027公布了酰胍类，结构上类似于式Ⅰ化合物，可以买到的视丘利尿药如布美他尼。该化合物报导具有较强的排盐作用。令人意外的是，本发明化合物没有该不希望有的和不利的排盐作用，而有非常好的抗心律失常作用，例如在缺氧现象中所表现的那样。这类化合物由于其药理作用作为具有心脏保护成份的抗心律失常药物，非常适用于预防和治疗心绞痛和治疗心肌梗塞，此时它们也可抑制或强效地减低因缺血造成损伤的病理过程，特别是缺血引起的心律失常。由于本发明的式Ⅰ化合物对病理性的缺氧和缺血状态有保护作用，作为药物因抑制了细胞的Na+/H+交换机制，可用于治疗由于缺血造成的各种急性或慢性损伤或因而产生的原发或继发性的疾病。这涉及到作为药物用于手术干预，例如器官移植，此时这些化合物既可用于贡献者在移植前和移植过程中的器官保护，例如对被移植的器官进行处置时或在生理浴液中存放时加以保护，也可用于敏感性机体的输送。这类化合物对血管成形手术也是有价值的，为保护性作用的药物，例如对心脏血管和外周血管成形术的保护作用。这类化合物由于对缺血性损伤有保护性作用，也适于作为治疗神经系统的缺血，特别是中枢神经系统缺血的药物，例如治疗脑卒中或脑出血。此外，本发明式Ⅰ化合物也适于治疗各种类型的休克，如过敏性、心源性、低血容性和细菌性休克。此外，本发明的式Ⅰ化合物还对细胞增生有强效抑制作用，例如成纤维细胞的细胞增生，血管平滑肌细胞的增生。因而式Ⅰ化合物作为有价值的治疗药可考虑用于原发性或继发性的细胞增生。因此可作为抗动脉硬化症、糖尿病晚期症候群、癌症、纤维化疾病，如肺纤维化病、肝纤维化病或肾纤维化病，器官增生和肥大特别是前列腺增生或前列腺肥大。本发明化合物是细胞钠-质子对交换的强效抑制剂，在许多种疾病(特发性高血压、动脉硬化、糖尿病等以及这样的细胞中的钠-质子对交换作用会增高，在例如测定红血球、血小板或白细胞中这种钠-质子对。因此，本发明化合物适于作为优良的和简便的科研工具药，例如用作诊断药，确定并区分高血压类型，也用于动脉硬化、糖尿病和增生性疾病等。此外，式Ⅰ化合物适宜于作为阻止高血压如特发性高血压的产生的预防性治疗药物。含有式Ⅰ化合物的药物可经口服、非胃肠道、静脉注射、直肠或吸入用药，优选的使用途径取决于各个疾病的状态。式Ⅰ化合物可单独应用，也可与格林制剂的助剂合并应用，既可作兽药用，也可为医药。适用于制造所希望的药物制剂的助剂，对于本领域的行家是熟知的。除了用溶剂、胶粘剂、栓剂基质、片剂辅料和有效成分的其它载体外，例如还可用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。口服用剂型是将有效化合物与适宜的添加剂混合，如载体辅料、稳定剂或隋性的稀释剂，经常规方法制成适宜的剂型如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。惰性载体例如可用阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉(尤其是玉米淀粉)。制剂既可用干颗粒也可用湿颗粒进行。油性载体或用作溶剂时例如可考虑植物或动物油，如向日葵油或鱼肝油。皮下或静脉注射是将有效化合物任选地与常规物质如溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮剂或乳剂。作为溶剂的例如可以考虑水、生理食盐水溶液或醇类如乙醇、丙醇、甘油，除此之外也可用糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或者用上述各种溶剂的混合物。制备气雾剂或喷雾剂的药用剂型时，适用的例如是式Ⅰ的有效物质与适当的溶剂尤其如乙醇或水或上述溶剂的混合溶剂制成溶液、悬浮或乳剂。制成的制剂还可根据需要含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂以及气体驱动剂。这样的制剂含有效成份的浓度通常是大约0.1～10(重量)%，尤其是大约0.3～3(重量)%。式Ⅰ有效化合物的用药剂量和用药频度取决于所用化合物的药效强度和作用时间，此外也取决于患者的疾病类型和病情，以及受治哺乳类个体的性别、年龄、体重和感应性。式Ⅰ化合物的平均日剂量按患者平均体重75kg计至少为0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，最高为10mg/kg，优选为1mg/kg。在疾病急性发作时，如心肌梗塞出现后，也可用较大的剂量和比上述更频繁的用药。例如每日可用到4个剂量单位。尤其是深度梗塞患者，静脉注射可用到每日200mg。缩写字一览表。MeOH甲醇DMF二甲基甲酰胺RT室温EE乙酸乙酯(EtOAc)Smp熔点THF四氢呋喃eg当量ZNS中枢神经系统。实验部分制备酰基胍(Ⅰ)的通法方法A由苯甲酸开始(Ⅱ，L＝OH)1.0当量的式Ⅱ苯甲酸衍生物溶解或悬浮于无水THF(5ml/mmol)，然后与1.1当量羰二咪唑混合。室温下搅拌2小时，反应液中加入5.0当量的胍。搅拌过液后，减压下蒸除THF(旋转蒸发)，与水混合，用2NHCl中和使pH为6～7，滤集生成的酰胍(式Ⅰ)。这样得到的酰胍用水性、甲醇性或乙醚制盐酸处理，或用其它药用酸处理，转变成相应的盐。制备苯甲酰胍(Ⅰ)的通法方法B由苯甲酸烷酯开始(Ⅱ，L＝O-烷基)式Ⅱ的苯甲酸烷酯1.0当量与胍(游离碱)5.0当量溶解于异丙醇或悬浮于THF中，如热沸腾，直到反应完全(薄层层析跟踪，代表性反应时间2～5小时)。减压蒸除溶剂(旋转蒸发)，剩余物用乙酸乙酯处理，NaHCO3溶液洗涤3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，剩余物用硅胶层析，以合适洗脱液例如乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脱。(成盐方法见方法A)。实施例12，3-二氯-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.232℃按方法A由2，3-二氯苯甲酸制备实施例22-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，玻璃状按方法B由2-氟-3-三氟甲基苯甲酸制备实施例32，4-二氯-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.242℃按方法A由2，4-二氯苯甲酸制备实施例42-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.143-145℃按方法B由2-氟-4-三氟甲基苯甲酸制备实施例52，5-二甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.247℃按方法A由2，5-二甲基苯甲酸制备实施例62，5-二氯-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.209℃按方法A由2，5-二氯苯甲酸制备实施例72，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.240-242℃按方法A由2，5-二-(三氟甲基)苯甲酸制备实施例82-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.168-170℃按方法A由2-氟-5-三氟甲基苯甲酸制备实施例92-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.209-211℃按方法A由2-氯-5-三氟甲基苯甲酸制备实施例102-氟-5-碘-3-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.197-200℃合成方法a)2-氟-5-碘-3-三氟甲基-苯甲腈，由2-氟-3-三氟甲基-苯甲腈与1当量N-碘代琥珀酰亚酰胺于5当量三氟甲烷磺酸中于室温下反应24小时而得，无色结晶，mp.65-67℃b)2-氟-5-碘-3-三氟甲基-苯甲酸，由a)与浓盐酸于乙酸的混合物共热而得，无色结晶，mp.136-138℃c)2-氟-5-碘-3-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，按方法A由b)制得实施例112，4-二氟-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.170-172℃按方法A由2，4-二氟苯甲酸制备实施例122，6-二氟-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.208-210℃按方法A由2，6-二氟苯甲酸制备实施例134-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.155-157℃按方法A由4-氟-2-三氟甲基苯甲酸制备实施例146-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.178-180℃按方法A由6-氟-2-三氟甲基苯甲酸制备实施例154-咪唑基-2-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，无定形按方法A由4-咪唑基-2-三氟甲基苯甲酸制备实施例162-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.255℃按方法A由2-三氟甲基苯甲酸制备实施例172-氯-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.161℃按方法A由2-氯苯甲酸制备实施例182，3-二氯-4-甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.227℃按方法A由2，3-二氯-4-甲氧基苯甲酸制备实施例192-氯-5-甲基-苯甲酰胍盐酸盐，无色结晶，mp.134℃按方法A由2-氯-5-甲基苯甲酸制备药理学数据对家兔红细胞Na+/H+交换的抑制作用白色新西兰家兔(伊凡诺娃)用含2%胆固醇的标准饲料饲养6周，以激活Na+/H+交换，可用火焰光度计测定Na+向红血球中流入(经Na+/H+交换)。经耳动脉采血，加入25国际单位肝素钾以抗凝，每份试样经离心后进行双份测定，测定红细胞的Na+初始含量，等分液量100μl。为了测定阿米洛利敏感的钠流入，每个血样与5ml高渗盐-蔗糖-介质(mmol/l140NaCl、3KCl、150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羟甲胺基甲烷)混合，于pH7.4、37℃温育。然后用冰冷的MgCl2-哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2、0.1哇巴因)洗涤红细胞三次，并用2.0ml蒸溜水溶血。用火焰分光光度计测定细胞内的钠含量。由钠流出值和温育后红细胞的钠含量间的差值可计算出Na+净流入量。由有或没有3×10-4mol/l阿米洛利与红细胞温育后的钠含量的差值，可得出阿米洛利抑制的钠流入。用这个方法也可测定本发明的化合物。结果钠/氢交换的抑制作用 权利要求1.式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐 式中R(1)代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3X代表氧、S、NR(5)a代表0、1b代表0、1、2c代表0、1、2、3(R5)代表H、(C1-C4)-烷基、-CdH2dR(6)，d代表0、1、2、3、4R(6)代表(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基、萘基，其中芳香环或未被取代或被1-3个如下取代基取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(7)R(8)，R(7)和R(8)各自独立地为H或(C1-C4)-烷基，或R(1)代表-SR(10)、-OR(10)、-CR(10)R(11)R(12)，R(10)代表-CfH2f-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C9)-杂芳基或苯基，其中芳环未被取代或被1-3个如下取代基取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，f代表0、1、2R(11)、R(12)各自独立地如R(10)所定义，或为氢、(C1-C4)-烷基，或R(1)代表苯基、萘基、联苯基、(C1-C9)-杂芳基，后者通过C或N相连结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，或R(1)代表-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-CHR(13)R(15)、-C[R(15)R(16)]OH、-C≡CR(18)、-C[R(19)]=CR(18)、-[CR(20)R(21)]k-(CO)-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)lR(13)R(14)相同或不同，代表-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)[R(17)为氢、甲基]，-(CH2)g-O(CH2CH2O)h-R(24)，g、h、i相同或不同，为0、1、2、3、4j为1、2、3、4R(15)，R(16)相同或不同，为氢，(C1-C6)-烷基，或与它们所接的碳原子共同构成一个(C3-C8)-环烷基，R(18)代表苯基，苯环或未被取代，或被1-3如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、或NR(25)R(26)，R(25)、R(26)相同或不同，为H或(C1-C4)-烷基，或R(18)为(C1-C9)-杂芳基，环上或未被取代，或被如苯基上的基团取代，或R(18)为(C1-C6)-烷基，烷基或未被取代，或被1-3个羟基取代，或R(18)为(C3-C8)-环烷基，且R(19)、R(20)、R(21)、R(22)和R(23)为氢或甲基，k为0、1、2、3、4l为0、1、2、3、4R(24)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CmH2m-R(18)，m为1、2、3、4R(2)和R(3)各自独立地定义如R(1)，R(4)为(C1-C3)-烷基、F、Cl、B、I、CN、-(CH2)n-(CF2)o-CF3n为0、1o为0、1、2。2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐，其特征是，如下基团代表R(1)为H、F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C3-8)-环烷基或Xa-(CF2)cCF3X为氧、硫a为0、1c为0、1、2、3，或R(1)为-SR(10)、-OR(10)，R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C9)-杂芳基或苯基，芳环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，f为0、1，或R(1)为苯基、萘基、联苯基、(C1-C9)-杂芳基，后者通过C或N相连接，环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基，或R(1)为-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-C≡CR(18)，-C〔R(19)]＝CR(18)，R(13)、R(14)相同或不同，为-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)，R(17)为氢、甲基或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)，g、h、i相同或不同，为0、1或2j为1、2R(18)为苯基，苯环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)，其中R(25)和R(26)同为氢或(C1-C4)-烷基，或R(18)为(C1-C9)-杂芳基，环上或未被取代或被如苯环上的取代基取代，或R(18)为(C1-C6)-烷基，烷基或未被取代，或被1-3个羟基取代，或R(18)为(C3-C8)-环烷基，R(19)为氩或甲基，R(2)和R(3)的含义各自独立地如R(1)所述，R(4)为(C1-C2)-烷基、F、Cl、Br、CN、-(CH2)n(CF2)o-CF3，n为0、1o为0、1。3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，及其药用盐，其特征是，如下基团代表R(1)为H、F、Cl、(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-环烷基、Xa-(CF2)c-CF3，X为氧a为0、1c为0、1，或R(1)为-SR(10)，-OR(10)R(10)为-(C4-C6)-环烷基，喹啉基、异喹啉基、吡啶基、苯基、环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，或R(1)为苯基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、咪唑基，经C或N相连接，环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基，或R(1)为-C＝CR(18)R(18)为苯基、(C5-C6)-环烷基R(2)和R(3)的含义各自独立地如R(1)所述，R(4)为甲基、F、Cl、CF3。4.按照权利要求1的化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，式Ⅱ化合物与胍反应， 式中R(1)-R(4)的含义与权利要求1所述的相同，L为容易进行亲核取代的离去基团。5.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制造治疗心律失常药物。6.治疗心律失常的方法，其特征是，将有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物与常规的辅料相混合，并以适当的剂型给药。7.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗或预防心肌梗塞药物。8.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗或预防心绞痛药物。9.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗或预防心脏缺血药物。10.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗或预防外周和中枢神经缺血和卒中药物。11.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗或预防外周器官及四肢缺血药物。12.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗休克药物。13.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备外科手术及器官移植中加入药物。14.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备外科处置中保存和贮存移植器官的药物。15.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备治疗如下疾病的药物。原发或继发性病因引起的细胞增生，以及用于抗动脉硬化、糖尿病晚期症候群、癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，前列腺肥大症。16.权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制造抑Na+/H+交换的工具药，用于诊断高血压和增生性疾病。17.一种治疗剂，其特征是，它含有有效量的权利要求1的化合物。全文摘要式I的邻位取代的苯甲酰胍及其药用盐，式中R(1)—R(4)的含义如说明书中所述。其制造方法以及用于治疗和预防心脏、神经系统、内脏、四肢的缺备性疾病、增生性疾病、纤维化疾病以及诊断用工具药的用途。文档编号C07D233/60GK1106381SQ94109190公开日1995年8月9日 申请日期1994年8月25日 优先权日1993年8月27日发明者A·威彻特, H·J·朗, H·W·科理曼, J·R·斯瓦克, W·舒尔兹, U·阿尔巴斯 申请人:赫彻斯特股份公司