吡啶衍生物的制备方法

专利名称：吡啶衍生物的制备方法技术领域：本发明涉及一种已用于预防和治疗消化系统溃疡和胃炎的有效药物-吡啶衍生物的制备方法，它适于工业化生产。目前，一些具有抗溃疡活性的有用吡啶衍生物已被公知，这从已公开的专利文献US4，188，486、US4，255，431、US4，472，409、EP0166287、CN85106134中得到叙述。并且针对这些已知化合物存在的物理化学性质方面之不稳定和易于分解的缺点，已制造出既有抑制胃酸分泌作用，又有增强胃粘膜保护作用的吡啶衍生物。上述吡啶衍生物中包括了本发明涉及的两个化合物2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑。已公知的制备方法各异，一种对接方法是采用苯骈咪唑环和吡啶环两部分结构对接的方法，其对接合成收率较低，约70-80%，巯基苯骈咪唑的合成一般使用二硫化碳，付产物硫化氢对环境造成污染，该方法包括将化学结构式为 的化合物(此处R1为H或二氟甲氧基)，与结构式为 的化合物反应，生成化合物(Ⅰ)(此处R2为甲基或甲氧基，R3为甲基或2，2，2-三氟乙基，X1和X2其中之一为SH，另一个为一种离去基团)。另一种对接方法是以邻苯二胺和巯甲酸进行环合反应来实现两部分结构的对接，该方法包括将化学结构式为 的化合物(此处R1为H或二氟甲氧基)，与结构式为 的化合物反应，生成化合物(Ⅰ)(此处R2为甲基或甲氧基，R3为甲基或2，2，2-三氟乙基)。反应操作条件一般在酸性水溶液中，由于产物在酸性水溶液中不稳定，因此产品质量不好。本发明的目的是提供一种改进的吡啶衍生物的制备方法，它采用邻苯二胺和巯甲酸脂环合生成苯骈咪唑的方法实现两部分结构的对接，合成收率90%以上，结构中巯基是通过硫脲反应而引入，不产生硫化氢气体，有效防止环境污染。本发明的目的是这样实现的该吡啶衍生物具有结构式(Ⅰ)的结构 其中，当R1为氢时，R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙基。当R1为二氟甲氧基时，R2为甲氧基，R3为甲基，而且n表示0或1。该化合物的制备方法，包括使下列结构式(Ⅱ)的化合物和结构式(Ⅲ)的化合物反应，必要时，将反应生成物进行氧化。 (此处的R2和R3与上述定义相同，R4为C1-C4的烷基)。本发明的吡啶衍生物(Ⅰ)(n＝0)，可以用化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)反应的方法制备，其中化合物Ⅱ是游离碱或其盐，优选游离碱，化合物Ⅲ的R4为低级烷基。此反应在中性条件下进行，反应溶剂为芳香烃类(例如苯、甲苯、二甲苯)。反应温度通常处于0℃至接近溶剂沸点之间，优选80-120℃，反应时间为0.5-36小时，优选20-25小时。产物(Ⅰ)(n＝0)微溶于甲苯，而相应的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)均易溶于甲苯中，因此，该法生产成的产物(Ⅰ)(n＝0)易分离提纯，产品质量好，收率较高，一般收率90%以上。本发明的磺酰衍生物(Ⅰ)(n＝1)可以用氧化化合物(Ⅰ)(n＝0)的方法制备，此反应所用的氧化剂为过酸类，例如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢。此反应所用溶剂包括二氯甲烷和三氯甲烷。所用氧化剂的优选量为约一当量或对于化合物(Ⅰ)(n＝0)来说稍过量，即约1-3当量，更优选使用1-1.3当量氧化剂，反应温度从-10℃至使用溶剂的沸点之间，通常在室温下反应，优选-10-0℃之间，反应时间大约1-24小时，优选3-5小时。原料(Ⅱ)采用市售的邻苯二胺原料(Ⅲ)的制备方法如下 具有分子式(Ⅶ)的化合物(其中R2和R3与前述的定义相同)可以与硫脲反应生成化合物(Ⅷ)。该反应所用溶剂为乙醇、甲醇或水，反应温度0-100℃，优选80-100℃，反应时间0.1-3小时。将化合物(Ⅷ)进行碱性水解，生成化合物(Ⅸ)。此碱以氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾为例。反应溶剂以甲醇、乙醇和水的混合液为例，反应温度通常0-100℃，优选0-20℃，反应时间0.1-20小时，优选2-4小时。将化合物(Ⅸ)与氯甲酸酯(ClCO2R4，R4为C1-C4烷基)反应，生成化合物(Ⅲ)，使用溶剂以氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃为例，反应温度0-70℃，反应时间1-24小时。原料[4-(2，2，2-三氟乙氢基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基甲酸乙酯的制备第一步将2-氯甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐27.6克、硫脲9.1克和95%乙醇120ml，依次加入反应瓶中，加热回流3小时，冷却后再加入2M氢氧化钠水溶液120ml，室温下搅拌5小时，冷却、抽滤、水洗、干燥，得白色固体4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-巯甲基吡啶19.7克，mp126-8℃，NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.5)，4.40(2H，s)，5.9(1H，s)，6.64(1H，d，J＝6)，8.44(1H，d，J＝6)。第二步将4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-巯甲基吡啶11.9克，溶于四氢呋喃100ml中，冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml，室温下搅拌4小时，抽滤，母液浓缩干，加入乙酸乙酯溶解，水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基甲酸乙酯14.7克，NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.31(3H，s)，4.10(2H，q)，4.36(2H，q，J＝7.5)，4.45(2H，s)，6.64(1H，d，J＝6)，8.42(1H，d，J＝6)。原料(3，4-二甲基吡啶-2-基)甲硫基甲酯乙酯的制备第一步将2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐22.8克，硫脲9.1克和95%乙醇120ml依次加入反应瓶中，加热回流3小时，冷却，再加入2M氢氧化钾水溶液120ml，室温下搅拌10小时，冷却，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得白色固体2-巯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐15.4克，mp113-5℃，NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.44(2H，s)，5.50(1H，s)，6.68(1H，d，J＝6)，8.10(1H，d，J＝6)。第二步将2-巯甲基-3，4-二甲氧基吡啶9.5克，溶于二氯甲烷100ml中，冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml，室温搅拌5小时，水洗后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯11.8克，NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.18(2H，q)，4.45(2H，s)，6.70(1H，d，J＝6)，8.12(1H，d，J＝6)。在下列实施例中，将详细说明化合物(Ⅰ)的制备。实施例1第一步将[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫甲酸乙酯14.0克、邻苯二胺5.4克和甲苯100ml，依次加入反应瓶，加热回流24小时，冷却至5℃以下，结晶析出，抽滤，甲苯洗涤，干燥得白色固体2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯骈咪唑15.3克、mp149-150℃。NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.5)，4.40(2H，s)，6.66(1H，d，J＝6)，7.05-7.65(4H，m)，8.40(1H，d，J＝6)。第二步将2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯骈咪唑7.0克溶于氯仿100ml中，冰水浴冷却下，加入间氯过氧苯甲酸3.5克，室温搅拌5小时，以10%碳酸钾溶液洗涤，水洗后无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，无水乙醇重结晶，得白色固体2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑6.2克，mp165-8℃(dec)。NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.5)，4.75(2H，m)，6.63(1H，d，J＝6)，7.15-7.90(4H，m)，8.32(1H，d，J＝6)。实施例2第一步将[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫甲酸乙酯12.6克，5-二氟甲氧基邻苯二胺12.4克和甲苯100ml，依次加入反应瓶，加热回流5小时，冷却至5℃以下，结晶析出，抽滤，甲苯洗涤，干燥得白色固体5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯骈咪唑16.2克，mp118-9℃，NMRδ3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.40(2H，s)，6.51(1H，t，J＝74.6)，6.86(1H，d，J＝6)，6.98-7.62(3H，m)，8.26(1H，d，J＝6)，12.5(1H，br)。第二步将5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯骈咪唑7.4克溶于二氯甲烷100ml中，冰水浴冷却下，加入间氯过氧苯甲酸3.5克，室温搅拌5小时，以10%碳酸钾水溶液洗涤，水洗后无水硫酸镁干燥得粗品，异丙醇重结晶，得白色固体5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑7.0克，mp138-139℃(dec)，NMR(CDCl3)δ3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，4.47(2H，s)，6.51(1H，t，J＝74.6)，6.86(1H，d，J＝6)，7.05-7.55(3H，m)，8.26(1H，d，J＝6)，12.6(1H，br)。权利要求1.一种制备吡啶衍生物的方法，其特征是所说的吡啶衍生物结构式为 其中当R1为氢时，R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙基。当R1为二氟甲氧基时，R2为甲氧基，R3为甲基，而且n表示0或1，其中包括使用下式化合物(其中R1与上述定义相同) 与化合物(其中R2和R3与上述定义相同，R4为C1-C4烷基) 反应，必要时再加以氧化。2.根据权利要求1所述的方法，其特征是其中化合物Ⅱ为游离碱或其盐，化合物Ⅲ的R4为低级烷基。全文摘要制备具有下列分子式的化合物的一种新方法，这些药物是H文档编号C07D401/12GK1102411SQ9411034公开日1995年5月10日 申请日期1994年6月23日 优先权日1994年6月23日发明者程卯生, 王庆河, 潘莉, 沈建民, 肖师辉 申请人:沈阳药科大学, 汕头特区滨制药厂