具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法的制作方法

专利名称：具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法的制作方法技术领域：本发明涉及一种具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法，特别涉及一种氢化呋喃衍生物在第3位置上具有嘧啶或嘌呤取代基的呋喃衍生物及其制法。众所周知，天然存在的核苷和人工合成的核苷类似物中，嘧啶或嘌呤或其它杂环取代基都是位于糖环的1位，即相当于含羟基氢化呋喃衍生物的2位，近来这种衍生物是作为抗肿瘤或/和抗病毒活性的有效药物。但对更具有抗肿瘤或/和抗病毒活性的在羟基氢化呋喃的第3位置上有嘧啶或嘌呤，同时在其邻位(4位)反向有羟基的氢化呋喃衍生物则未见有所报道。本发明的目的在于提供一种氢化呋喃在第3位置上具有嘧啶或嘌呤取代基同时在4位置反向上具有羟基的新的氢化呋喃衍生物及其制法。其分子式为 实际上它是一种具有抗肿瘤或/和抗病毒活性的核苷类似物。其中R1是嘧啶、嘌呤碱基。R2、R3分别是氢原子，-PO3H2。本发明的实施方案分为两步，第1步是制备前体化合物，即 (2)第2步是将(2)化合物再与不同碱基缩合成本发明的产物，即 (1)具体步骤如下(1)制备式(2)前体化合物，即6-二甲缩醛-3，4-脱水-四氢呋喃的方法以1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖为原料，按下列反应式合成式(2)的前体化合物 即以1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖(式3)与吡啶(Py)，对甲苯磺酰氯(TsCl)进行反应生成1，2-O-异亚丙基-3，5-O-二对甲苯磺酰基-α-D-呋喃木糖(式4)，再与三氟乙酸(TFA)和甲醇(MeOH)在70℃左右进行反应，生成6-二甲缩醛-3-羟基-4-O-对甲苯磺酰基-四氢呋喃(5)，最后再在甲醇溶液下与碳酸钾反应而生成6-二甲缩醛-3，4-脱水-四氢呋喃(2)。(2)将制得的式(2)化合物与不同碱基缩合成本发明的产物式(1)。(2.1)嘌呤取代基的合成所述的嘌呤取代基是具有下列的结构 式中X1是氢、氨基，X2是甲基、卤素、羟基、氨基，X3是氢、卤素，X4是氨基、卤素，X5是氢、甲基卤素、羟基、氨基。例如将腺嘌呤，式(9)X4是氨基，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中与叔丁醇钾、18-冠醚-6、碳酸钾作用下与式(2)化合物在70-80℃下反应就可生成 (16)在酸性条件下脱去二甲缩醛并还原得带有式(9)作基团的本发明式(1)的化合物，此时R1是腺嘌呤，R2、R3是H。同样以6-氯代腺嘌呤代替腺嘌呤在相似条件下反应可制得带有式(9)，X4为氯作基团的本发明式(1)的化合物。同一方法只改变取代基种类，也可制得带有式(6)、式(7)、式(8)、式(11)、式(12)和式(13)作为基团的本发明式(1)的化合物。嘌呤碱基的8位取代(X2，X5)可以从相应的母体化合物(X2，X5分别是氢)来合成。(2.2)嘧啶取代基的合成所述的嘧啶取代基是具有下列结构式 式中X6是氢、卤素、C1-C4烷基，多卤烷基。例如将胸腺嘧啶，在18-冠醚-6作催化剂，叔丁醇钾下与式(2)化合物于120℃温度下反应制取带有式(15)为基团的本发明化合物。同样，如以尿嘧啶，5碘尿嘧啶代替胸腺嘧啶在相似条件下也可制得带有式(15)的本发明产物。同一方法以胞嘧啶代替式(15)基团在相似条件下，也可制得带有式(14)为基团的本发明产生。下面的优选例对本发明作详细描述，但不意味着限制本发明的范围例16-二甲缩醛-3，4-脱水-四氢呋喃(化合物2)的制备。将52g1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖(式3)溶于1000ml无水吡啶中，冷至0℃。另将105g对甲苯磺酰氯先溶于250ml氯仿，然后滴入上述0℃的反应液中。反应24小时后再加入50g对甲苯磺酰氯。室温反应4天。冷却至0℃，加入160ml水，搅拌30分钟，倾入2000ml冰水中。氯仿萃取3×500ml，萃取液合并。用1.5M H2SO43×500ml洗萃取液，然后水洗3×500ml至pH≈7。有机相用无水MgSO4干燥。蒸除溶剂后再用600ml乙醇溶解，结晶出127.4g1，2-O-异亚丙基-3，5-O-二对甲苯磺酰基-α-D-呋喃木糖(式4)。将上述(式4)产物20g溶于含有1%三氟乙酸的200ml无水甲醇中，在75℃下回流过液，冷却至室温用1N氢氧化钠溶液中和至pH为7，蒸干，用硅胶柱层析得13.4g(式5)的化合物。再将此化合物(式5)溶于200ml甲醇，加入6.7g碳酸钾，于室温下反应40分钟，过滤，滤液用1N盐酸中和，蒸干后硅胶柱层析得本发明的液体产物化合物式(2)共6.14g，经核磁共振分析，1H NMR δ4.269(d，1H，HS)，3.896(d，1H，H2)，3.847(d，1H，H4)，3.785(d，1H，H5)，3.726(d，1H，H3)，3.692(d，1H，H5)，3.347，3.334(2×-OCH3)。例2(3β，4α，5β)-3-腺嘌呤-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式9)的制备。氮气保护下，4.1g(30mmol)腺嘌呤，3.36g(30mmol)叔丁醇钾以及0.79g(3mmol)的18-冠醚-6混合于反应瓶中，加入90ml无水DMF，室温搅拌30分钟。滴入用10ml无水DMF稀释的3.2g(20mmol)化合物(2)，升温到85℃，反应68小时。反应液冷至室温，用乙酸中和，蒸干溶剂，硅胶柱层析，氯仿-甲醇(1000ml)梯度洗脱，收集产物，再用甲醇重结晶得3.84g化合物(16)。1.74g(6.01mmol)化合物7悬浮于200ml含0.3%三氟乙酸的水中，升温至80℃，反应3小时，冷至室温，用2N氢氧化钠中和后加入0.27g(7.2mmol)NaBH4，搅拌40分钟，中和后蒸干溶剂，硅胶柱层析，得代有式(9)X4为氨基的本发明产物1.37g(90%)。经分析 MP226-228℃，[α]D＝+43.4(MeOH).UV(MeOH)λmax＝260.1nm.MS(EI)252(M+)，1H NMRδ8.180(Ha)，8.136(H2)，7.245(br，NH2)，5.757(4-OH)，4.920(6-OH)，4.377(H4)，4.151，4.080(H2，H2)，3.679(H5)，3.595，3.525(H6，H6)，Anal.CalcdC，47.8;H，5.18;N，27.9.FoundC，47.57;H，5.21;N，27.5。例3(3β，4α，5β)-3-(8-氯腺嘌呤-9-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式10)的制备。将例2中制得的式(16)化合物，即0.65g(3β，4α，5β)-3-(8-氯腺嘌呤-9-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃溶于30ml DMF和6.5ml冰乙酸中，加入1.27g N-氯代丁二酰亚胺，10mg间氯过氧苯甲酸，室温反应24小时。反应冷到0℃，用氢氧化铵中和至pH≈7。蒸干溶剂后，硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱出所需产物，甲醇重结晶得带有式(10)为基团X2为氯的本发明产物65mg(10%)。经分析mp，214-216℃，UV(MeOH)λmax＝263.7nm。例4(3β，4α，5β)-3-(次黄嘌呤-9-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式6)的制备。将例2中制得的式(16)化合物即(3β，4α，5β)-3-(腺嘌呤-9-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃1.0g溶于50ml冰乙酸，加入1.15g，NaNO2，室温反应48小时。蒸干溶剂，硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，得带有式(6)为基团X为氢的本发明产物0.6g(60%)。经分析 MP.190-192℃，UV(MeOH)λmax＝250.2nm。例5(3β，4α，5β)-3-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式8)的制备。在反应瓶中加入63mg 2-氨基-6-氯嘌呤，100mg叔丁醇钾，97mg 18冠醚-6及10ml DMF，通N2，室温搅拌60分钟。将59.2mg化合物(2)先溶于2ml DMF，然后滴入反应瓶内，120℃反应24小时。蒸除溶剂，硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，得40mg(32.8%)(3β，4α，5β)-3-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-)-4-羟基-6-二甲缩醛-四氢呋喃。将上面所得化合物溶于10ml含0.3%三氟乙酸的水中，75℃反应3小时，冷至0℃，用2N氢氧化钠中和后加入硼氢化钠5.5mg，室温反应40分钟，1N盐酸中和，蒸干溶剂，硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱得带有式(8)为基团X3为氯的本发明产物20mg(56%)。经分析mp.212-214℃，UV(EtOH)，λmax＝240nm例6(3β，4α，5β)-3-(胸腺嘧啶-1-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式15)的制备在反应瓶中加入2.57g(20.4mmol)胸腺嘧啶，2.28g(20.4mmol)叔丁醇钾，0.54g(2.04mmol)18-冠醚-6和70ml无水DMF，通N2，室温搅拌30分钟。2.17g(13.6mmol)化合物(2)先溶于10ml无水DMF，然后滴入反应液中。120℃反应78小时。蒸干溶剂，硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，得0.95g(31%)(3β，4α，5β)-3-(胸腺嘧啶-1-)-4-羟基-6-二甲缩醛-四氢呋喃。取0.44g上面所得化合物溶于60ml含0.3%三氟乙酸的水中，80℃反应4小时。冷至0℃，用2N氢氧化钠中和，然后加入62mg硼氢化钠。室温反应40分钟，再用1N盐酸中和，蒸干溶剂。硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱得带有式(15)为基团X6为甲基的本发明产物，90mg(24.2%)。经分析MP.148-150℃，UV(MeOH)，λmax＝272.0nm。例7(3β，4α，5β)-3-(尿嘧啶-1-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式15)化合物的制备。除加入2.47g尿嘧啶代替胸腺嘧啶外，其余条件与例7相同，制得带有式(15)为基团X6为氢的本发明的产物共0.2g。经分析MP.197-199℃;UV(MeOH)λmax＝268.0nm;MS，229(M+1)。例8(3β，4α，5β)-3-(5-碘-尿嘧啶-1-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃(式15)的制备。将例7制得的0.1g(3β，4α，5β)-3-(5-碘-尿嘧啶-1-)-4-羟基-5-羟基亚甲基-四氢呋喃和0.12g I2放于反应瓶中，加入8.5ml二氧六环，3.4ml 0.8N的硝酸，升温至130℃反应5小时。反应液冷至90℃，加入亚硫酸钠85mg。蒸干溶剂，硅胶柱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，得带有式(15)为基团X6为碘的本发明白色固体0.12g(80%)。经分析，MP130-132℃。MS，357(M+1)。例9(3β，4α，5β)-3-(腺嘌呤-9-)-4-羟基-5-单磷酸-四氢呋喃。例2中所得式(9)X4为氨基的化合物0.25g(1mmol)溶于5ml磷酸三乙酯中，冰水冷却，加入三氯氧磷1ml，撤去冰水浴，室温反应3小时。加入5ml水，随后用三乙胺中和至pH＝7。溶液适当浓缩，用25ml水稀释，氯仿萃洗三次。水相的pH值用LiOH调至10，离心除沉淀，蒸干水相。再用少量水溶解，用DEAE-Sephadex A-25柱分离、收集单磷酸产物、冷冻干燥得具有分子式(1)，其中R1为腺嘌呤，R2为-PO3H2，R3为H的产物0.2g(60%)。本发明的优点1.本发明的核苷类似物是以嘧啶或嘌呤基位于四氢呋喃的第3位置上是一种新的四氢呋喃衍生物，此化合物更具有抗肿瘤病和/或抗病毒活性。是一种新的合成药源。2.本发明的制备方法，稳定，可靠，只要改变取代基和适当反就条件就可合成各种各样不同的嘧啶或嘌呤取代基的四氢呋喃衍生物。权利要求1.一种具有嘧啶、嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物，其特征在于嘧啶、嘌呤取代基是位于氢化呋喃的第3位置上，同时在第4位置的反向具有羟基，其分子式为 式中R1是嘧啶、嘌呤碱基，R2、R3分别是氢原子，-PO3H2。2.根据权利要求1的氢化呋喃衍生物，其特征在于所述的嘌呤取代基是 式中X1是氢、氨基，X2是甲基、卤素、羟基、氨基，X3是氢、卤素，X4是氨基卤素，X5是氢、甲基、卤素、羟基、氨基。3.根据权利要求1的氢化呋喃衍生物，其特征在于所述的嘧啶取代基是 式中X6是氢、卤素、C1-C4烷基，多卤烷基。4.一种嘧啶、嘌呤取代是位于氢化呋喃的第3位置上，同时具有4位反向羟基的呋喃衍生物的制法，其特征在于(1)以1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖为原料与吡啶，对甲苯磺酰氯进行反应生成式(4)化合物再与三氟乙酸和甲醇反应生成式(5)化合物，再与碳酸钾反应最后生成式(2)化合物;(2)将式(2)化合物与不同碱基缩合成本发明产物式(1)化合物;(2.1)在第3位置上具有嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物的制法;(2.1.1)在以N，N-二甲基甲酰胺作溶剂及叔丁醇钾，碳酸钾存在下，将带有式(9)基团的腺嘌呤与式(2)化合物反应，再在酸性条件下脱去二甲醛制成带有式(9)基团的式(1)化合物;(2.1.2)同(2.1.1)条件下分别用不同碱基代替腺嘌呤，制得的带有式(6)、式(7)、式(8)、式(11)、式(12)和式(13)基团的本发明式(1)的化合物;(2.2)在第3位置上具有嘧啶取代基的氢化呋喃衍生物的制法(2.2.1)在18-冠醚-6为催化剂，及叔丁醇钾下，将胸腺嘧啶与式(2)化合物于高温下反应生成带有式(15)基团的式1化合物;(2.2.2)与(2.1.1)相同条件下将尿嘧啶、5碘尿嘧啶与式(2)化合物于室温下反应生成带有式(15)基团的式(1)化合物;(2.2.3)与(2.1.1)相同条件下将式具有(14)基团化合物与式(2)化合物于室温下反应生成带有(14)基团的式(1)化合物。全文摘要一种具有嘧啶、嘌呤取代基位于氢化呋喃的第3位置上的氢化呋喃衍生物，即(1)式化合物。式中R文档编号C07D473/00GK1106402SQ94116948公开日1995年8月9日 申请日期1994年10月18日 优先权日1994年10月18日发明者张礼和, 于宏武, 马灵台 申请人:北京医科大学药学院