环己烷生物的制作方法

专利名称：环己烷生物的制作方法技术领域：本发明涉及药用环已烷衍生物。更具体地说，本发明涉及具有打开钾通道活性的环已烷衍生物。哮喘是一种重要的常见疾病，其主要症状由呼吸道的可逆性结构引起的阵发性呼吸困难和喘鸣，但是，至今尚未有人阐明其起因。通常，根据疾病的类型，哮喘可被分类为变应性哮喘，感染性哮喘和综合性哮喘，所说的综合性哮喘是一种感染加重的变应性哮喘。但是这些类型的哮喘在发作时在症状和呼吸生理变化上和对其的治疗等方面无多大差别，另外呼吸道过敏性与变应性共同存在的机率太高以致于不能认为是偶然的。因此，参与治疗哮喘工作的医生和研究工作者一般都认为各种类型的哮喘结果都是一种疾病。治疗上述这些哮喘的方法粗略地可分成三类。其中之一是目前被认为效果最好的所谓的脱敏治疗，但是这类治疗方法的缺点是通常对治疗感染性哮喘无实效。另一类治疗方法是非特异性治疗，其代表性实例包括使用氯金酸钠或γ-球蛋白和接种疫苗。但是这类治疗方法中的大部分具有的缺点是人们不知道其作用机理。第三类治疗方法是根据症状的治疗，虽然其包括多种方法，但是这类方法主要是指药疗法。其中所用药物的实例包括β-兴奋剂如异丙基肾上腺素和羟甲叔丁肾上腺素;柱状细胞膜的稳定剂如铬酸二钠;黄嘌呤制剂如茶碱和氨茶碱;以及类固醇制剂。但是β-兴奋剂具有引起如心律失常，高血压和头痛这样的副作用;黄嘌呤制剂具有引起如胃肠病和神精病这样的副作用;类固醇制剂引起如糖尿病和骨质疏松这样的很强的副作用。因此，对于这些药物的使用必须十分谨慎。另外，使用柱状细胞膜稳定剂虽然不会引起任何的副作用，但是它们的缺点在于它们仅能以吸入剂的形式使用，这就给小孩和老人的使用带来了困难，这类稳定剂对于严重的哮喘无实效，它们缺乏快速的疗效，因而仅适用于预防哮喘，而且它们的有效性也是变化的。因此，从使用的方便的观点来看，可以保险地说稳定剂仍然有改进的余地。鉴于上述情况，现有技术中仍期望开发一种具有新的作用机理且更安全和更便于使用的预防和治疗哮喘的制剂。本发明的发明人为开发这类制剂已做了大量的研究工作，其结果是，他们将注意力集中在对腺苷三磷酸敏感的钾通道打开活性上并进而研究找到了具有这种活性的化合物。作为上述这些研究的结果，他们发现以下将要描述的环已烷衍生物能够达到上述目的。本发明就是在这一发现的基础上完成的。虽然，至今尚未有基于钾通道打开作用的用于哮喘的预防和治疗制剂在日本市场上投放，但是在美国专利4200640中公开了一种已作为基于钾通道打开作用的抗心绞痛制剂投放市场的N-羟烷基吡啶酰胺的硝基酯。本发明的化合物在结构上不同于这类硝基酯。此外，在JP-B59150/1990，JP-A63260/1991，289543/1990，286659/1990，211566/1989，273/1990，308275/1989，258760/1990等中公开了一些具有钾通道打开活性的化合物，但它们在结构上也不同于本发明的化合物。本发明的化合物是用下述通式(Ⅰ)表示的环已烷衍生物或其药用盐 其中R1和R2可以相同或不同且分别代表氢或低级烷基;R3代表选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基;X代表氧或硫;和Y代表一用下式(1)表示的基团 ｛P是0或1的整数;和J代表用下式(2)表示的基团 (其中R4代表氢或低级烷基;R5代表选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基;Z1代表用式-SO2-表示的基团或用式-CO-表示的基团;和W1代表用下述式(3)表示的基团 (其中a和x各自独立且为0或1的整数;S为0或1至6的整数;和R10代表氢或低级烷基)，用下述式(4)表示的基团 (其中R11代表氢，低级烷基，羟烷基，选择性取代的芳烷基或选择性保护的羧基烷基)，或用下述式(5)表示的基团 (其中g是0或1至6的整数);用下述式(6)表示的基团 (其中q是0或1的整数;和k代表用下式(7)表示的基团 (其中R6代表氢或低级烷基;R7代表选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基;Z2代表用式-SO2表示的基团或用式-CO-表示的基团;和W2代表用下述式(8)表示的基团 (其中b和y各自独立且为0或1的整数;t是0或1至6的整数;和R12代表氢或低级烷基)，用下述式(9)表示的基团 (其中R13代表低级烷基，羟烷基，选择性取代的芳烷基或选择性保护的羧基烷基)，或用下述式(10)表示的基团 (其中h是0或1至6的整数);或用下述式(11)表示的基团 (其中1代表一用下述式(12)表示的基团 (其中R8代表氢或低级烷基;R9代表选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基;Z3代表用式-SO2-表示的基团或用式-CO-表示的基团;和W3代表一用下述式(13)表示的基团 (其中C和Z各自独立且为0或1的整数;u是0或1至6的整数;和R14代表氢或低级烷基)，用下述式(14)表示的基团 (其中R15代表低级烷基，羟烷基，选择性取代的芳烷基或选择性保护的羧基烷基)，或用下述式(15)表示的基团 (其中i是0或1至6的整数);和r为0或1｝]。式(Ⅰ)中优选的环已烷化合物是其中的R1为氢原子，R2为C1-C6烷基，R3为咪唑并吡啶基，X是硫，Y是＝CH-O-J和J是-COCH2-NH-SO2-萘基的化合物。第二类式(Ⅰ)中优选的环已烷化合物是其中的R1为氢原子，R2为乙基，R3为咪唑并吡啶基，X是硫，Y为＝CH-O-J和J是-COCH2-NH-SO2萘基的化合物。第三类式(Ⅰ)中优选的化合物是其中的R1为氢原子，R2为乙基，R3为咪唑并吡啶基，X是硫，Y是＝CH-O-J和J是-COCH2-NH-SO2萘基的化合物。以下所示的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)是更为优选的化合物。本发明提供了含有药理有效量的环已烷衍生物或其药用盐以及药用载体的药物组合物和一种预防和治疗对钾通道打开作用有效的疾病的方法，包括将药用有效量的环已烷衍生物或其药用盐使用于将会患或已经患此类疾病的人体。在上述定义中，用于定义R1，R2，R4，R6，R8，R10，R11，R12，R13，R14和R15中的低级烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，它们的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，已基，异已基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2-2二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，和1-乙基-2-甲基丙基，其中优选的为甲基，乙基，正丙基和异丙基。在定义R11，R13，和R15中的羟烷基是其中有1至3个羟基分别连在任何碳原子上的如上述定义的低级烷基。在定义R3，R5，R7，R9中构成选择性取代芳基的芳基是苯基，萘基，蒽基等。其中的取代基的卤素如氟，氯，溴或碘;低级烷基;卤代的低级烷基如三氟甲基;羟烷基;硝基;羟基;低级烷氧基;氰基;低级烷硫基;氨基;酰基氨基;烷基氨基等。在上述举例中，低级烷基如上述定义，低级烷氧基是由上述低级烷基衍生的。另外，构成上举例中酰基氨基的酰基包括由各种羧酸衍生的酰基，其具体实例包括由脂族饱和的一元羧酸衍生的酰基如甲酰基，乙酰基和丙酰基;由脂族饱和的二元羧酸衍生的酰基如草酰基，丙二酰基，琥珀酰基和戊二酰基;由脂族不饱和羧酸衍生的酰基如丙烯酰基和丙炔酰基;由碳环羧酸衍生的酰基如苯甲酰基，甲苯酰基，萘甲酰基和肉桂酰基;由杂环羧酸衍生的酰基如糠酰基，烟酰基和噻吩甲酰基。芳基可以含有1至5个选自上述的取代基。在定义R3，R5，R7和R9中构成选择性取代的杂芳基的杂芳基是具有1至3个选自氮，硫，氧的杂原子的5至7元环或稠合环。其具代表性的实例包括噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，2H-吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡啶基，吲哚基，噻蒽基，苯并吡喃基，异喹啉基和2，3-二氮杂萘基，但是所说的杂芳基不仅限于这些。另外，它们的取代基相同于上述定义芳烷基中所述的取代基。在定义R5，R11，R7，R13，R9，和R15中构成选择性取代的芳烷基的选择性取代的芳基如上述定义，而其中的烷基如上述对低级烷基的定义。在定义R5，R7，和R9中构成选择性取代的杂芳烷基的选择性取代的杂芳基如上述定义，而其中的烷基如上述对低级烷基的定义。在定义R11，R13，R15中构成选择性保护的羧基烷基的羧基保护基优选的为低级烷基如甲基或乙基，芳烷基，杂芳烷基或类似的基团。构成芳烷基的芳基如上述定义，而其中的烷基如上述对低级烷基的定义。选择性保护的羧基可以键连到烷基的任何碳原子上。具有代表性的芳烷基的实例包括苄基，甲苯甲基和萘乙基，但是芳烷基并不仅限于此。具有代表性的杂芳烷基的实例包括吡啶甲基，呋喃乙基和噻吩丙基，但是杂芳烷基并不仅限于此。本发明的药用盐包括无机盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐;有机酸盐如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，和甲苯磺酸盐;氨基酸盐如精氨酸盐，天冬氨酸盐和谷氨酸盐。另外，本发明的衍生物可以形成金属盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐。本发明的药用盐也包括这些金属盐。从结构中可以明显地看出，本发明的化合物可以多种旋光异构体存在。另外，由于不同的取代基，它们还可以各种几何异构体存在。当然，本发明也包括这些异构体。在本发明的化合物中，由下式(Ⅰ′)表示的是优选的化合物 在上述通式(Ⅰ′)中，R1，R2，R3，X，J和P分别如上述定义。当R1，R2，R3，X，J和P如下述定义时，其代表的化合物是更优选的。优选的是R1，R2之一是氢而另一个为低级烷基，更优选的为甲基，乙基，或丙基，最优选的为甲基。优选的是R3为选择性取代的杂芳基，更优选的为咪唑并吡啶基，最优选的为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。不过J是用式(2)表示的基团 (其中W1，R4，R5，Z1分别如上述定义)但优选的是W1为式(4)表示的基团 其中R11更优选的为氢或低级烷基，最优选的为氢。R4优选的为氢。优选的R5，为选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基，更优选的为芳基，最优选的为萘基。Z1优选的为式-SO2-表示的基团。在用通式(Ⅰ)表示的化合物中，最优选的施光异构体是用下述式(Ⅱ)表示的那些异构体 (其中R1，R2，R3，X，和Y分别如上述定义)。因此，本发明最优选的化合物是用下述通式(Ⅲ)表示的那些化合物 下面将描述制备本发明化合物主要方法。制备方法1其中Y为式(16)表示的基团的通式(Ⅰ)表示的化合物 (其中J如上述定义)可以用下述方法制备 按照该方法，目的化合物(Ⅵ)可以用常规方法通过通式(Ⅳ)表示的化合物与通式(Ⅴ)表示的化合物或其活性衍生物缩合制备。式Ⅴ的活性衍生物包括其酰卤和对称的酸酐。当化合物(Ⅴ)是以游离的形式使用时，综合通常是在有缩合剂存在的条件下进行。虽然常用的缩合剂都可用于上述反应，但其优选的实例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3-二环已基碳化二亚胺，1，1-羧基二咪唑，偶氮二甲酸二乙酯和联吡啶基二硫化合物。按照该方法，有时可通过加入碱来促进反应。虽然可以使用任何的碱来达到此目的，但优选的碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺，三乙胺;吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和无机碱如碳酸钾和氢氧化钠。适用于上述反应的优选溶剂的实例包括醇如乙醇;醚如四氢呋喃;烃如甲苯;含卤的溶剂如二氯甲烷;极性非质子传递溶剂如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。反应温度可以在从-20℃至溶剂的回流温度的范围内变化。制备方法2其中的Y为用式(17)表示的基团的通式(Ⅰ)表示的化合物 (其中W1，Z1，R4，R5分别如上述定义)，也可以用下述方法制备 (其中R1，R2，R3，R4，R5，W1，Z1和X分别如上述定义;Q表示离去基团;和R20代表保护基团)(步骤1)在该步骤中，化合物(Ⅸ)是用常规方法通过通式(Ⅳ)表示的化合物与通式(Ⅷ)表示的化合物或其活性衍生物的缩合来制备。化合物(Ⅷ)的活性衍生物包括其酰卤和对称的酸酐。当化合物(Ⅷ)以游离的形式使用时，缩合反应通常是在有缩合剂存在的条件下进行。保护基R20虽然可以为任何常用的保护基，但优选的为叔丁氧羰基，苄氧羰基，乙酰基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，苄基，三甲基甲硅烷基或类似的基团。优选缩合剂的实例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3-二环已基碳化二亚胺，1，1-羰基二咪唑，偶氮二甲酸二乙酯和联吡啶基二硫化物。按照该方法，有时可通过加入碱来促进缩合反应，虽然可以使用任何的碱来达到此目的，但优选的碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和无机碱如碳酸钾和氢氧化钠。适用于上述反应的优选溶剂的实例包括醇如乙醇;醚如四氢呋喃;烃如甲苯;含卤的溶剂如二氯甲烷;极性非质子传递溶剂如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。反应温度可以在从-20℃至溶剂的回流温度的范围内变化。(步骤2)在该步骤中，用普通的解封技术将化合物(Ⅸ)转化成用通式(Ⅹ)表示的化合物。解封的方法根据所要去除的保护基而变化。例如，在具有盐酸，硫酸或三氟乙酸的酸性条件下可以除去叔丁氧羰基;而在氢化的条件下，可除去苄氧羰基和苄基;和在具有盐酸，硫酸或三氟乙酸的酸性条件下或在具有氢氧化钠，肼或类似化合物的条件下能够除去乙酰基，苯甲酰基和邻苯二甲酰基。保护基和解封条件并不仅限于上面分别所述的这几种实例，它们还可适当地选自已知的保护基和解封条件。(步骤3)在该步骤中，目的化合物(Ⅻ)是用常规方法通过式(Ⅹ)表示的化合物与式(Ⅺ)表示的化合物或其活性衍生物的缩合来制备。化合物(Ⅺ)的活性衍生物包括酰卤和对称的酸酐，当化合物(Ⅺ)以游离的形式使用时，缩合通常是在有缩合剂存在的条件下进行。优选缩合剂的实例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3-二环已基碳化二亚胺，1，1-羰基二咪唑;偶氮二甲酸二乙酯和联吡啶基二硫化物。按照该方法，有时可通过加入碱来促进反应。虽然可以使用任何的碱来达到此目的，但优选的碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和无机碱如碳酸钾和氢氧化钠。适用于上述反应的优选溶剂的实例包括醇如乙醇;醚如四氢呋喃;烃如甲苯;含卤的溶剂如二氯甲烷;极性非质子传递溶剂如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。反应温度可在从-20℃至溶剂的回流温度的范围内变化。制备方法3通式(Ⅰ)表示的化合物，其中Y为由式(18)表示的基团 (其中L和a分别如上述定义)也可以用下述方法来制备 按照该方法，目的化合物(ⅩⅤ)通过在有碱存在下式(ⅩⅢ)表示的化合物与式(ⅩⅣ)表示的化合物或其酸加成盐的缩合来制备。优选的碱为吡啶或乙酸钠。虽然可使用任何对反应惰性的有机溶剂，但上述反应所用的溶剂优选的为醇如甲醇，吡啶或水。反应温度可以在从0℃至溶剂的回流温度的范围内变化。制备方法4通式(Ⅰ)表示的化合物，其中Y是由式(18)表示的基团 (其中L和a分别如上述定义)可以用下述方法来制备 按照该方法，目的化合物(ⅩⅤ)通过在路易士酸存在下式(ⅩⅢ)表示的化合物与式(ⅩⅣ)表示的化合物或其酸加成盐的缩合来制备。优选的路易士酸的实例包括三氯化铝和四氯化钛。虽然用于缩合的溶剂可以是任何对反应呈惰性的有机溶剂，但优选的为含卤溶剂如二氯甲烷。反应温度可以在从0℃至溶剂的回流温度的范围内变化。制备方法5通式(Ⅰ)表示的化合物，其中的Y是由式(19)表示的基团 (其中k如上述定义)可以用下述方法来制备 按照该方法，目的化合物(ⅩⅦ)通过用常规方法用制备方法3或4制得的化合物(ⅩⅤ′)还原来制备。上述还原可以用常规的方法来进行，例如，使用金属氢化物配合物的方法或催化剂加氢来进行。金属氢化物配合物的实例包括氰基氢硼化钠和氢硼化钠。上述反应中所用的溶剂优选的为醚如四氢呋喃或醇如甲醇。反应温度可以在从-20℃至溶剂的回流温度的范围内变化。催化加氢可以使用常用的催化剂来进行，如钯-炭，氧化铂，瑞内镍或铑-氧化铝。在这种情况下所用的溶剂优选的为醇如甲醇;烃如甲苯;醚如四氢呋喃;N，N-二甲基甲酰胺;或乙酸乙酯。反应温度可以在从0℃至溶剂的回流温度的范围内变化。制备方法6通式(Ⅰ)表示的化合物，其中的Y是由式(20)表示的基团 (其中W2，Z2和R5分别如上述定义)可以用下述的方法来制备 (其中R1，R2，R3，R5，Z2，W2和X分别如上述定义;T代表一离去基团如卤素或羟基;R21代表低级烷基;R21代表氢，低级烷基或类似的基团;和S代表卤素)。(步骤1)在该步骤中，通式(ⅩⅩ)表示的化合物通过普通的维悌希反应由通式(ⅩⅢ)表示的化合物与通式(ⅩⅧ)或(ⅩⅨ)表示的化合物的反应来制备。优选碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠;有机锂化合物如正丁基锂;和碱金属的醇盐如叔丁醇钾。上述反应中使用的溶剂优选的为醚如四氢呋喃或极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺。反应温度可以在从约-78℃至溶剂的回流温度的范围内变化。(步骤2)在该步骤中，用常规方法将步骤1制得的化合物(ⅩⅩ)还原成通式(ⅩⅪ)表示的化合物。上述还原可以用常用的方法来进行，例如，使用金属氢化物的配合物的方法或催化剂加氢来进行还原。金属氢化物配合物的实例包括氰基氢硼化钠，氢硼化钠和氢化铝锂。上述反应中所用的溶剂优选的为醚如四氢呋喃或醇如甲醇。反应温度可以优选在从-20℃至溶剂的回流温度的范围内变化。催化加氢可以使用常用的催化剂来进行，如钯-炭，氧化铂，瑞内镍或铑-氧化铝。所用的溶剂优选的为醇如甲醇;烃如甲苯;醚如四氢呋喃;N，N-二甲基甲酰胺;或乙酸乙酯。反应温度可以在从0℃至溶剂的回流温度的范围内变化。(步骤3)在该步骤中，目的化合物(ⅩⅩⅢ)是用普通的方法由步骤2制得的化合物(ⅩⅪ)与通式(ⅩⅫ)表示的化合物或其活性衍生物的缩合来制备。化合物(ⅩⅫ)的活性衍生物包括其酰卤和对称的酸酐。当化合物(ⅩⅫ)以游离的形式使用时，上述缩合通常是在有缩合剂存在的条件下进行。优选缩合剂的实例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3，-二环已基碳化二亚胺，1，1-羰基二咪唑，偶氮二甲酸二乙酯和联吡啶基二硫化物。按照该方法，有时可通过加入碱来促进反应。虽然可以使用任何的碱来达到此目的，但优选碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺，三乙胺;吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和无机碱如碳酸钾和氢氧化钠。适用于上述反应的优选溶剂的实例包括醇如乙醇;醚如四氢呋喃;烃如甲苯;含卤的溶剂如二氯甲烷;极性非质子传递溶剂如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。反应温度可以优选在从-20℃至溶剂的回流温度的范围内变化。制备方法7用下述方法可以制备以旋光异构体形式存在的通式(Ⅰ)表示的化合物。例如可以通过对制备方法1-6制得的起始原料或中间体用普通方法进行旋光拆分并对由此得到的所需光学活性的起始原料或中间体进行处理来制得所需光学活性的化合物(Ⅰ＊)。另外，也可以用普通的方法对最终产物(Ⅰ)进行直接地旋光拆分来制备所需的旋光异构体(I＊)。光学拆分可以用任何普通的方法来进行，其实例包括使用光学活性酸如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，扁桃酸等的方法，使用助剂如肼衍生物的方法;和使用用于旋光拆分的柱的HPLC。在上述制备方法中用作起始试剂的化合物(Ⅳ)可以根据在WO93/08168中描述的方法来制备。制备方法A (其中R1，R2，R3，和X分别如上述定义)。按照该方法，化合物(Ⅳ)可以通过用金属氢化物配合物或金属氢化物还原通式(ⅩⅢ)表示的化合物来制备。金属氢化物配合物包括氢硼化钠和氢化铝锂，而金属氢化物优选的为氢化二异丁基铝。用于上述反应的溶剂的实例包括醇如甲醇;醚如四氢呋喃;和烃如甲苯，尽管该溶剂可以是任何对反应呈惰性的有机溶剂。反应温度为约-78℃至约50℃。另外，化合物(Ⅵ)可以通过用在醇类溶剂中的烷氧基铝还原通式(Ⅴ)表示的化合物来制备。在该方法中，优选使用异丙醇为溶剂和使用烷氧基铝为还原剂。反应温度为室温至溶剂的回流温度。下面描述药理实验的实例来说明本发明的效果。药理实验实例松弛取自豚鼠的气管样品平滑肌的作用ⅰ)实验方法将重量为300至500克的Hartley雄性豚鼠打死，将其颈部切下并打开从其中摘取气管。将气管上对着支气管平滑肌一侧切开，然后在软骨之间将其切成园形切片。这样的切片用作为气管样品。在37℃下，将样品垂直悬挂在装有Krebs-Henseleit溶液的马格努斯管(10ml)中，并将含有95%氧气和5%二氧化碳的气体混合物通入溶液中。以约0.5克负荷等比例地测定收缩变化。在样品稳定之后，直接将10mM氯化钾加入到马格努斯管中以使样品收缩。在收缩稳定之后，渐增地将试验化合物直接加入到马格努斯管中以测定张力的变化。以各种浓度加入试验化合物所引起的松弛比率(%)是以加入10mM的氯化钾引起的收缩作为100%为基础来计算，以测定松弛的剂量响应曲线。并根据该曲线计算出半数有效浓度(EC50)，即肌肉被松弛最大收缩的50%所需的浓度。ⅱ)实验结果表1中给出了实验结果，其中编号的化合物如下化合物12-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物22-(N-(对甲苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物32-(N-(4-氟苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物42-(N-(4-氯苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物52-(N-(4-溴苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物62-(N-(4-三氟甲基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物72-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物82-(N-(2-甲氧基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物92-(N-(2，5-二氯苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物101-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯磺酰氨基)乙酰氧基环已基硫代甲酰胺，化合物112-(N-(2-萘磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物122-(N-(8-喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物132-(N-(6-异喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物142-(N-(2-噻吩磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物152-(N-(2-甲基吡唑-3-基磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物162-(N-苯甲酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物172-(N-(N′-4-苯磺酰基甘氨酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物182-(2-苯磺酰胺基乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物19(-)-(1S，2R)-2-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，化合物20(-)-(1S，2R)-2-(N-(1-萘磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺。 从上述药理实验的结果可以看出本发明的化合物具有钾通道打开活性。因此，本发明的化合物可以用作对钾通道打开作用有效的疾病的预防和治疗制剂。虽然这类疾病的具体实例包括支气管哮喘，高血压，局部缺血性心脏病如心胶痛，和癌症，但是，本发明的化合物对在治疗和预防钾道通打开作用能起有效作用的任何疾病都有效。另外，本发明的化合物具有较低的毒性和较高的安全性，因此，从这个意义上说它们更具价值。本发明的化合物作为上述疾病的预防和治疗制剂可以口服或非肠道给药。其剂量没有特殊的限定，但其需根据病人的症状，病情，病人的年龄，性别，体重和对药物的敏感性;用药的方法，时间和间隔长短;制剂的种类和特性;使用药物的种类等诸多因素的结合而变化。例如，当口服给药时，每个成人的日剂量一般为约0.1至1000毫克，优选的为0.5至500毫克，更优选的为1至10毫克，分一次至多次给药，优选的是以每天一次或二次给药。当以注射给药时，其剂量为0.1至100微克/公斤。当以吸入剂给药时，其剂量为每个成人每天一般约0.01至100毫克，优选的约为0.05至50毫克，更优选的为0.1至10毫克，分一次至多次给药，优选的是以每天分一次或二次给药。本发明的吸入剂可以用常规方法先将本发明的化合物用喷气碾磨机或类似设备磨成粉状物，然后按需要加入表面活性剂或类似物质并将得到的混合物配制成吸入剂。本发明的各种制剂可以通过以常规方法使用普通的载体来制备。更准确地说，本发明用于口服给药的固体制剂是通过将填料，和根据需要，将粘合剂，崩解剂，润滑剂，色料和/或矫味药加入到活性组分中，并将得到的混合物成型得到片剂，包衣片剂，颗粒剂，粉剂或胶囊。填料的实例包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨醇，结晶纤维素和二氧化硅;粘合剂包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶;润滑剂包括硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，二氧化硅和硬化植物油;色料包括所有允许用作药物添加剂那些;矫味药包括可可粉，薄荷醇，芳香粉末，薄荷油，冰片，粉状肉桂皮。当然，如果需要，片剂和颗粒剂可以适当地用糖，明胶或类似物质来包裹。本发明的注射剂可以通过用普通的方法将PH调节剂，缓冲液，稳定剂和/或增溶剂根据需要加入到活性组分中并将混合物配制成适于皮下注射，肌肉内注射和静脉注射的注射剂来制备。下面将描述本发明的实施例以利于理解本发明，但是，本发明并不仅限于此。制备例12-(4-甲基咪唑-1-基)环已酮 将150克(1.83摩尔)4-甲基咪唑溶解在1.5升乙腈中，接着向其中加入314克(2.27摩尔)的碳酸钾。加热得到的悬浮液。当整体温度达到70℃时，用1小时将267克(2.02摩尔)的2-氯环已酮在乙腈(0.7升)中的溶液逐滴加入到上述悬浮液中。滴加完后，将得到的混合物进一步回流加热2小时，接着加入31.8克(0.230摩尔)碳酸钾和50.0克(0.377摩尔)2-氯环已酮在乙腈(0.1升)中的溶液。将得到的混合物回流加热5小时。用冰冷却反应混合物并过滤。滤饼用乙腈洗涤。合并滤液和洗液并在真空条件下蒸馏以除去溶剂。得到420克剩余物。用柱色谱[3公斤硅胶，200∶1-30∶1的二氯甲烷/甲醇(含有0.2%浓氨水)]提纯上述剩余物，得到143克褐色的油。将该油从二氯甲烷中重结晶，得到87.8克无色结晶状的标题化合物(收率27%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.76(1H，m)，1.86(1H，m)2.03-2.13(2H，m)，2.20(1H，m)，2.24(3H，s)，2.39-2.51(2H，m)，2.64(1H，m)，4.67(1H，dd，J＝13.0，5.5Hz)，6.59(1H，s)，7.34(1H，s)。制备例2N-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氧代环已烷硫代甲酰胺 将9.88克(0.247摩尔)氢化钠(60%油状悬浮液)悬浮在1升1，4-二噁烷中，接着加入41.4克(0.232摩尔)制备例1制得的酮。将得到的混合物回流加热2小时，并用冰冷却由此得到的黄色悬浮液。当整体温度达到20℃，将17.0毫升(0.249摩尔)异硫氰酸甲酯在1，4-二噁烷(70毫升)中的溶液加入到上述悬浮液中，接着加入150毫升N，N-二甲基甲酰胺。将得到的混合物在50℃下搅拌1小时。用冰冷却上述得到的褐色悬浮液，接着加入200毫升2N的盐酸。得到的混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷(1×2升，2×1升)萃取。用食盐水溶液洗涤收集的有机相，用无水硫酸钠干燥并在真空条件下浓缩。在浓缩过程中，沉淀出结晶。用过滤回收该结晶。得到了39.2克浅褐色结晶的标题化合物(收率67%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.76(1H，m)，1.88(1H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.22(3H，s)，2.48-2.58(2H，m)，2.78(1H，m)，3.14(3H，d，J＝4.5Hz)，3.22(1H，m)，6.64(1H，s)，7.42(1H，s)，8.04(1H，bs)。制备例32-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)环已酮 将8.98克镁加至300毫升的四氢呋喃中，随后加入一小部分22.07克6-溴咪唑并(1，2-a)吡啶和21.2毫升1，2-二溴乙烷在200毫升四氢呋喃中的溶液。加热得到的混合物。片该后，开始发生反应。向混合物中滴加剩余的上述溶液从而使混合物处于温和的回流状态下。滴加完成后，搅拌形成的混合物1小时，随后再滴加入15.8克2-甲氧基环已酮在20毫升四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌得到的混合物2.5小时，随后加入氯化铵的饱和水溶液。再向形成的混合物中加入盐酸和乙酸乙酯。回收形成的水相，用浓氨水碱化之，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并通过蒸镏除去溶剂，得到24.05克褐色油。将19.0克油溶于40毫升的二氯甲烷中，在冰冷却下将得到的溶液滴加至60毫升浓硫酸中。搅拌形成的混合物1.5小时并将其倾倒入冰中。用浓氨水碱化形成的混合物并用氯仿萃取。有机相用硫酸镁干燥并通过蒸镏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂∶40∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，得到一种油。用乙醚结晶该油，得到7.44克乳粉状标题化合物(收率39%)。·m.p.(℃)120-121.5·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.76-2.12(4H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.29-2.38(1H，m)，2.44-2.62(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝5.5，12.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.6，9.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝0.5，1.3Hz)，7.57(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz)，7.94(1H，dd，J＝0.5，1.3Hz)。制备例42-羟基-1-(4-甲基咪唑-1-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺(L-型) 将19.09克制备例2中制得的N-甲基-1(4-甲基咪唑-1-基)-2-氧代环已烷硫代甲酰胺悬浮在290毫升的甲醇中。在冰冷却的条件下搅拌得到的悬浮液，接着加入1.44克氢硼化钠。用薄层硅胶色谱(展开剂10∶1的氯仿和甲醇的混合物)对反应混合物进行分析。得到的产物是含有作为主要产物的较低极性非对映体(L-型)和较高极性的非对映体(M-型)的混合物。30分钟后，将反应混合物浓缩至约70毫升，接着加入约200毫升的水。用过滤回收生成的沉淀并用水洗涤，得到11.85克白色固体的标题化合物(收率62%)。·m.p.(℃)193-193·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.46-1.84(5H，m)，1.92(1H，m)，2.24(1H，d，J＝0.9Hz)，2.28(1H，m)，2.58(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.47(1H，br)，4.95(1H，dd，J＝3.7，11.2Hz)，7.11(1H，d，J＝0.9Hz)，7.26(1H，br)，7.98(1H，s)。制备例52-羟基-N-甲基-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6基)环已烷硫代甲酰胺(L-型) 将3.03克1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代环已烷硫代甲酰胺悬浮在30毫升甲醇中。用冰冷却得到的悬浮液，接着加入0.15克氢硼化钠。得到的混合物搅拌1小时，接着加入50毫升水。用过滤回收不溶的物质并从乙醇然后从乙腈中重结晶，得到1.24克单一非对映体的标题化合物(白色粉末)(收率41%)。·m.p.(℃)238-243(dec.)·NMR(400MHz，δ，DMSO)1.28-1.39(2H，m)，1.53-1.70(2H，m)，1.96(1H，m)，2.19(1H，m)，2.30(3H，d，J＝0.7Hz)，2.49(1H，m)，2.91(3H，d，J＝4.2Hz)，3.32(1H，m)，4.61(1H，br)，4.90(1H，br)，7.26(1H，dd，J＝dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.66(1H，s)，8.52(1H，s)，9.22(1H，br)。制备例6N-乙基-2-羟基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)环已烷硫代甲酰胺(约为5∶1的L-和M-非对映体混合物) 将5.0克N-乙基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氧代环已烷硫代甲酰胺悬浮在55毫升的甲醇中。用冰冷却得到的悬浮液，接着加入0.25克氢硼化钠。将得到的混合物搅拌30分钟，接着加入100毫升水。用过滤回收沉淀的结晶，并用薄层硅胶色谱分析。结晶是含有作为主要产物的较低极性非对映体(L-型)和较高极性的非对映体(M-型)的混合物。上述结晶从乙醇中重结晶，得到2.83克白色粉末状的标题化合物(收率56%)。含有比率约为5∶1的L-和M-非对映体的上述粉末无需进一步提纯就可用于下一步骤。·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.02，1.19(共3H，t，J＝7.1Hz)，1.26-1.49(2H，m)，1.52-1.70(2H，m)，1.82，2.00(共1H，m)，2.21，2.74(共1H，m)，2.49，3.75(共1H，m)，3.42-3.55(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.28，4.65(共1H，m)，4.89，6.14(共1H，br)，7.34，7.37(共1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.43，7.47(共，d，J＝9.7Hz)，7.51，7.52(共1H，d，J＝1.3Hz)，7.93，7.95(共1H，s)，8.45，8.59(共1H，m)，9.34，10.4(共1H，br)。制备例72-羟基-N-甲基-1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6基)环已烷硫代甲酰胺约(为4∶1的L-和M-非对映体混合物) 将1.86克1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6基)-N-甲基-2-氧代环已烷硫代甲酰胺悬浮在17毫升甲醇中。用冰冷却得到的悬浮液，接着加入0.08克氢硼化钠。将得到的混合物搅拌1小时，然后加入水。用氯仿萃取得到的混合物。有机相用无水硫酸镁干燥和用蒸馏除去溶剂。得到的固体从乙酸乙酯/正已烷中重结晶，得到1.53克白色固体的标题化合物(收率84%)。含有比率约为4∶1的二种非对映体的上述固体无需任何进一步提纯就可用于下一反应。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18-1.32(1H，m)，1.44-1.98(5H，m)，2.27，2.04(共1H，m)，2.40，3.01(共1H，m)，3.16，3.34(共3H，d，J＝4.6Hz)，3.38，5.51(共1H，δ3.38d，J＝3.8Hz，δ5.51br，在D2O中消失D2O)，4.79，4.32(共1H，m)，7.41，7.01(共1H，d，J＝9.7Hz)，7.54，7.32(共1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.76，7.65(共1H，m)，8.78，7.98(共1H，m)，8.03，10.53(共1H，br)。制备例8(-)-(1S，2R)-2-羟基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺 将42.91克(±)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代环已烷硫代甲酰胺悬浮在500毫升甲醇中，接着在室温下分批加入1.70克氢硼化钠。将得到的混合物搅拌30分钟，然后加入1升的水。过滤所得的混合物，得到36.32克滤饼，浅黄色粉末。将该粉末和47.29克(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸溶解在1.8升热的水和乙醇1∶5的混合物中。将得到的溶液在室温下放置12小时以得到沉淀。用过滤回收所得到沉淀，得到21.56克橙色针状物，然后将该针状物悬浮在200毫升水中并加入50毫升浓氨水。在室温下搅拌所得混合物1小时并过滤回收不溶物质。最后得到9.51克(＞99%ee)浅橙色粉状的标题化合物(收率26%)。使用手性柱通过高效液相色谱来测定光学活性。〈液相色谱的条件〉柱CHIRALCEL(注册商标)OJ(Daicel Chemical Industries，Ltd出品)(250mm×4.6mmI.D)，洗脱液4∶1(ⅴ/ⅴ)正已烷和2-丙醇的混合物柱温室温流速1毫升/分测定方法紫外线吸收(254nm)，保留时间13.3分(对于外消旋体为13.3分和21.5分)。·m.p.(℃)244-246(dec.)·施光率 [α]28D-44°(c＝0.68，DMF)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.26-1.40(3H，m)，1.52-1.72(2H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.92(3H，d，J＝4.4Hz)，4.60-4.66(1H，m)，4.88-4.94(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.44(1H，d，J＝9.5Hz)，7.51(1H，d，J＝1.3Hz)，7.96(1H，m)，8.63(1H，m)，9.20-9.30(1H，m)。制备例92-(N-叔丁氧基羟基甘氨酰氧基)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将2.00克2-羟基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(M-型)，2.42克N-叔丁氧基羰基甘氨酸，2.86克N，N′-二环已基碳化二亚胺和0.84克4-二甲基氨基吡啶加入到35毫升的N，N-二甲基甲酰胺中。在室温下将得到的混合物搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。将得到的混合物过滤除去不溶物质。回收乙酸乙酯相，并用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂二氯甲烷/甲醇(30∶1)的混合物)提纯，并从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到2.66克白色粉末状的标题化合物(收率86%)。·m.p.(℃)140-142·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.37(9H，s)，1.32-1.47(1H，s)，1.48-1.69(3H，m)，1.72-1.85(1H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，3.12(3H，d，J＝3.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，3.54-3.70(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝4.8，18Hz)，4.96-5.08(1H，m)，5.90-6.01(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1Hz，9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.4Hz)，7.57(1H，s)，7.58(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，brs)，8.43(1H，s)。制备例10-20分别用相似于制备例9的方法制备下述这些化合物。制备例102-(N-叔丁氧基羟基甘氨酰氧基)-N′-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)191-193·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(1H，m)，1.46(9H，s)，1.48-1.78(4H，m)，2.06(1H，m)，2.29(3H，d，J＝0.9Hz)，2.38(1H，m)，2.81(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，3.78(1H，dd，J＝5.1Hz，18.1Hz)，3.99(1H，dd，J＝6.4Hz，18.1Hz)，5.00(1H，br)6.01(1H，dd，J＝3.7Hz，11.7Hz)，6.77(1H，br)，7.26(1H，s)，7.79(1H，s)。制备例112-(N-叔丁氧基羟基甘氨酰氧基)-N′-乙基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)206-210·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.46(1H，m)，1.38(9H，s)，1.51-1.68(3H，m)，1.80(1H，m)，2.23-2.38(2H，m)，2.59(1H，m)，3.53-3.75(3H，m)，3.91(1H，dd，J＝6.2Hz，17.9Hz)，5.01(1H，br)，5.99(1H，dd，J＝2.9，8.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，7.41(1H，br)，7.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.62(1H，s)，7.63(1H，s)，8.47(1H，s)。制备例122-(N-叔丁氧基羟基甘氨酰氧基)-N′-甲基-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)229-233(分解)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.34(9H，s)，1.40(1H，m)，1.50-1.85(4H，m)，2.22(1H，m)，2.35(1H，m)，2.46(3H，s)，2.58(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.62(1H，dd，J＝5.0，17.9Hz)，3.91(1H，dd，J＝6.0，17.9Hz)，4.97(1H，br)，5.95(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.15(1H，d，J＝9.7Hz)，7.37(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9.7Hz)，7.49(1H，br)，8.40(1H，s)。制备例132-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰氧基)-N′-甲基-1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)199-204·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.34(9H，s)，1.37(1H，m)，1.52-1.95(4H，m)，2.28(1H，m)，2.37(1H，m)，2.60(1H，m)，3.13(3H，d，J＝4.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.6，18.0Hz)，3.87(1H，dd，J＝6.0，18.0Hz)，5.00(1H，m)，5.99(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.5，9.5Hz)，7.43(1H，d，J＝9.5Hz)，7.70(1H，br)，7.88(1H，s)，8.48(1H，s)。制备例142-(N-叔丁氧基羰基肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33，1.41(total 9H，s)，1.22-1.96(5H，m)，2.17-2.41(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，2.71，2.77(total 3H，s)，3.09，3.11(total 3H，d，J＝4.8Hz)，3.62，3.67(total 1H，d，J＝17.9Hz)，4.01，4.05(total 1H，d，J＝13.0Hz)，5.90，6.14(total 1H，dd，J＝3.5，8.9Hz)，7.18，7.23(total 1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，7.43，7.50(total 1H，d，J＝9.5Hz)，7.54-7.92(3H，m)，8.48(1H，s)。制备例152-(N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)183-185·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.46(1H，m)，1.41(9H，s)，1.52-1.82(4H，m)，2.20(1H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.47(1H，m)，2.62(1H，m)，3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，3.24(1H，m)，3.39(1H，m)，4.89(1H，br)，5.97(1H，dd，J＝3.1，8.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，7.46(1H，br)，7.52(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.3Hz)，7.68(1H，s)，8.56(1H，s)。制备例162-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)异丁酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)176-178·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18-1.85(19H，m)，2.23(1H，m)，2.38(1H，m)，2.65(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.98(1H，br)，5.93(1H，dd，J＝3.3，9.5Hz)，7.24(1H，m)，7.48-7.68(4H，m)，8.56(1H，br)。制备例172-(N-叔丁氧羰基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(约为3∶2的非对映体混合物) ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.14-1.88(5H，m)，1.03，1.27(total 3H，d，J＝7.1Hz)，1.35，1.38(total 9H，s)，2.20-2.41(2H，m)，2.56-2.68(1H，m)，3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，4.05-4.26(1H，m)，4.89，5.00(total 1H，d，J＝8.0Hz)，5.99(1H，dd，J＝3.1，8.8Hz)，7.19，7.21(total 1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.39-7.49(1H，m)，7.43，7.47(total 1H，d，J＝9.5Hz)，7.58-7.64(2H，m)，7.67，7.85(total 1H，br)，8.47，8.50(total 1H，s)。制备例182-(N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(约为3∶2的非对映体混合物) ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18-1.82(5H，m)，1.33，1.35(total 9H，s)，2.01-2.77(3H，m)，2.96-3.10(5H，m)，4.37，4.46(total 1H，m)，4.86，4.91(total 1H，d，J＝8.6Hz)，5.83，5.89(total 1H，m)，6.98-7.33(6H，m)，7.38-7.65(4H，m)，8.23，8.54(total 1H，s)。制备例192-(N-叔丁氧基羰基脯氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(约为1∶1的非对映体混合物) ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.20-1.94(18H，m)，2.12-2.70(3H，m)，3.04，3.09(total 3H，d，J＝4.8Hz)，3.25-3.55(2H，m)，4.26-4.33(1H，m)，6.07，6.14(total 1H，m)，7.09(1H，m)，7.15-7.24(1H，m)，7.55-7.70(3H，m)，8.59，8.67(total 1H，s)。制备例202-(N-叔丁氧基羰基-β-苄基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(约为1∶1的非对映体混合物) ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27-1.88(8H，m)，1.30，1.35(total 9H，s)，2.23-2.37(2H，m)，2.52-2.76(2H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.08，3.12(total 3H，d，J＝4.6Hz)，4.30-4.49(1H，m)，4.91-5.04(2H，m)，5.32，5.54(total 1H，m)，5.81，5.93(total 1H，m)，7.03-7.13(1H，m)，7.21-7.40(6H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.00-8.20(1H，br)，8.46-8.52(1H，m)。制备例212-(N-叔丁氧羰基缬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(M-型) 将1.0克2-羟基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺，1.32克N，N′-二环已基碳化二亚胺，1.44克(L)-N-叔丁氧羰基缬氨酸和0.4克4-二甲氨基吡啶加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺中。得到的混合物在室温下搅拌17小时，接着加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。生成的混合物进行过滤以除去不溶物。回收乙酸乙酯相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂二氯甲烷/甲醇(40∶1)混合物)提纯，得到0.41克(25%)白色粉末状较低极性的非对映体(L-型)和0.52克(31%)白色粉末状较高极性的非对映体(M-型)。·m.p.(℃)228-229·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.55(3H，br d，J＝6.2Hz)，0.78(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18-1.38(2H，m)，1.41(9H，s)，1.48-1.88(4H，m)，2.29(1H，m)，2.37(1H，m)，2.65(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.10(1H，dd，J＝4.9Hz，9.2Hz)，4.96(1H，d，J＝9.2Hz)，5.95(1H，m)，7.24(1H，m)，7.39(1H，br)，7.56(1H，d，J＝9.7Hz)，7.66(1H，s)，7.67(1H，s)8.58(1H，br s)。制备例22-24下列化合物用与制备例21方法相类似的方法制备。制备例222-(N-叔丁氧羰基缬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(L-型) ·m.p.(℃)248-249·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.79(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.34(1H，m)，1.37(9H，s)，1.51-1.69(3H，m)，1.78(1H，m)，2.00(1H，m)，2.24-2.40(2H，m)，2.59(1H，m)，3.10(3H，d，J＝4.4Hz)，3.98(1H，dd，J＝5.5，8.4Hz)，4.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.5，8.6Hz)，7.17(1H，m)，7.35(1H，brd，J＝9.9Hz)，7.56(1H，s)，7.60(1H，s)，7.94(1H，br)，8.45(1H，br s)。制备例232-(N-叔丁氧羰基-0-叔丁基丝氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(M-型) ·m.p.(℃)201-205·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.06(9H，s)，1.38(9H，s)，1.42(1H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.82(1H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.59(1H，m)，3.11(3H，d，J＝4.4Hz)，3.48(1H，m)，3.65(1H，m)，4.16(1H，m)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，5.93(1H，m)，7.10-7.21(1H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.54-7.65(2H，m)，7.79-8.10(1H，m)，8.41-8.50(1H，m)。制备例242-(N-叔丁氧羰基-0-叔丁基丝氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(L-型) ·m.p.(℃)219-223(分解)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.07(9H，s)，1.21(9H，s)，3.34(1H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.68(1H，m)，1.90(1H，m)，2.18(1H，m)，2.38(1H，m)，2.65(1H，m)，3.09(3H，d，J＝4.6Hz)，3.45(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，3.70(1H，m)，4.21(1H，m)，5.33(1H，d，J＝8.1Hz)，5.71(1H，m)，7.12-7.19(1H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.62-7.74(3H，m)，8.52-8.58(1H，m)。制备例25(+)-(1S，2R)-2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将5.11克(-)-(1S，2R)-2-羟基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺，6.2gN-叔丁氧羰基甘氨酸，7.3克N，N′-二环已基碳化二亚胺，2.16克4-二甲基氨基吡啶加入60毫升N，N-二甲基甲酰胺中。得到的混合物在室温下搅拌一夜。过滤出沉淀的固体。滤液用真空浓缩，接着加入乙酸乙酯。得到的溶液用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从正已烷/乙酸乙酯中结晶，得到6.89克标题化合物，白色粉末，(收率88%)。m.p.(℃)172-173·旋光率 [a]28D+24.3°(c＝0.68，氯仿)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.37(9H，s)，1.32-1.47(1H，s)，1.48-1.69(2H，m)，1.72-1.85(1H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，3.12(3H，d，J＝3.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝4.8，18Hz)，3.54-3.70(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝4.8，18Hz)，4.96-5.08(1H，m)，5.90-6.01(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1，9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.4Hz)，7.57(1H，s)，7.58(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，br s)，8.43(1H，s)。制备例262-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-((4-甲氧基苄硫基)(甲基亚氨基)甲基)环已烷 将1.31克2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-((4-甲氧基苄基)(甲基亚氨基)甲基)环已醇悬浮于50毫升四氢呋喃中。得到的悬浮液冷却到-60℃，接着加入0.4g叔丁醇钾。得到的混合物搅拌2.5小时，再加入0.82克N-(萘磺酰基)氮丙啶。得到的混合物的温度逐渐升至0℃，并在冰冷却下搅拌5.5小时，接着加入饱和氯化铵水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，得到0.4克标题化合物，白色无定形物(收率19%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.68(1H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.04(1H，m)，2.44(1H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.01(1H，m)，3.33(1H，d，J＝12.3Hz)，3.50(1H，m)，3.58(1H，d，J＝12.3Hz)，3.60(3H，s)，3.68-3.75(5H，m)，4.22(1H，br s)，4.54(1H，br)，6.50-6.56(2H，m)，6.61-6.67(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.38-7.61(7H，m)，7.65(1H，d，J＝1.1Hz)，8.02(1H，m)。制备例272-(2-苯磺酰氨基乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-((4-甲氧基苄硫基(甲基亚氨基)甲基)环已烷 标题化合物用与制备例26方法相同的方法制备，只是用N-苯磺酰基氮丙啶代替N-(1-萘磺酰基)氮丙啶。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.12-1.40(2H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.88(1H，m)，2.34(1H，m)，2.68(1H，m)，2.85(1H，m)，2.93(1H，m)，3.33(1H，d，J＝12.3Hz)，3.38(1H，m)，3.59(3H，s)，3.68-3.74(5H，m)，4.13(1H，br s)，4.81(1H，br)，6.50-6.56(2H，m)，6.61-6.67(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.41-7.50(3H，m)，7.56-7.66(3H，m)，7.90(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.42(1H，d，J＝8.8Hz)。制备例282-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺 将2.43克在制备例9中制备的2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中。得到的溶液用冰冷却，接着加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物搅拌小时，再加入冰水。生成的混合物用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。得到的固体用乙醚洗涤，得到1.71克标题化合物，浅黄色粉末(收率92%)。该粉末不再进行任何提纯用于后续反应中。制备例29-31下列化合物分别用与制备例28方法相类似的方法制备。制备例292-甘氨酰氧基-N-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)环已烷硫代甲酰胺 制备例302-脯氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺(约1∶1非对映体混合物) 制备例311-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-(2-肌氨酰氧基)环已烷硫代甲酰胺 制备例322-(β-苄基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺(单个非对映体) 将1.10克在制备例20中制备的2-(N-叔丁氧羰基-β-苄基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接着加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物在冰冷却下搅拌1小时，再加入水。生成的混合物用碳酸氢钠碱化，并用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂10∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，得到0.67克较高极性的非对映体，无色油状物(收率71%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.41-1.74(7H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.52-2.77(3H，m)，3.11(3H，d，J＝4.6Hz)，3.54(1H，m)，5.05(1H，d，J＝12.3Hz)，5.09(1H，d，J＝12.3Hz)，6.03(1H，dd，J＝2.9，7.5Hz)，7.10-7.19(1H，m)，7.28-7.38(6H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.98-8.11(1H，br)，8.41-8.45(1H，m)。制备例332-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺二盐酸盐 将6.0克在制备例9中制备的2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于120毫升氯仿中，接着加入30毫升4N氯化氢/乙酸乙酯。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，浓缩至干。得到5.8克标题化合物，白色粉末。该粉末不再进行任何提纯用于后续反应中。制备例34(1S，2R)-2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺二盐酸盐 将12.0克在制备例25中制备的(+)-(1S，2R)-2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于250毫升氯仿中，接着加入60毫升10%氯化氢/乙酸乙酯。得到的混合物在室温下搅拌12小时并浓缩，再加入乙酸乙酯。过滤得到的混合物以回收不溶物。得到11.3克标题化合物，浅橙色粉末(收率100%)。该粉末不再进行任何提纯用于后续反应中。制备例352-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.5克在制备例33中制备的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺，0.3克N-叔丁氧羰基甘氨酸，0.35克N，N′-二环已基碳化二亚胺和0.23克N-羟基苯并三唑加入10毫升乙腈中。生成的混合物在室温下搅拌14小时，接着加入甲醇。过滤出生成的不溶物。滤液浓缩，再加入二氯甲烷，过滤去不溶物，滤液用硅胶柱色谱(溶剂二氯甲烷/甲醇(30∶1-20∶1)提纯。得到的油状物从乙腈中结晶，得到0.67克标题化合物，白色粉末(收率95%)。·m.p.(℃)177-180·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.31-1.49(1H，m)，1.44(9H，s)，1.50-1.69(3H，m)，1.84(1H，m)，2.25(1H，m)，2.34(1H，m)，2.61(1H，m)，3.10(3H，d，J＝4.6Hz)，3.64-3.84(3H，m)，4.04(1H，dd，J＝5.7，17.6Hz)，5.18(1H，br)，5.98(1H，m)，6.77(1H，br)，7.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43(1H，d，J＝9.5Hz)，7.60(1H，s)，7.67(1H，s)，7.84(1H，br)，8.47(1H，s)。制备例362-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨酰基)肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基环已烷硫代甲酰胺 用与制备例35方法相类似的方法用在制备例31中制备的化合物作为原料制备标题化合物。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.21，1.39(共9H，s)，1.18-1.85(5H，m)，2.12-2.40(2H，m)，2.51-2.74(1H，m)，2.78，2.88(共3H，s)，3.04，3.10(共3H，d，J＝4.6Hz)，3.71-4.15(4H，m)，5.12，5.25(共1H，br)，6.02，6.10(共1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.15，7.25(共1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.36，7.77(total 1H，br)，7.56，7.59(共1H，d，J＝9.5Hz)，7.63，7.66(共1H，d，J＝1.8Hz)，7.72，7.77(共1H，s)，8.36，8.49(共1H，s)实施例12-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.5克在制备例28中制备的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺悬浮于3毫升二氯甲烷中，接着加入0.13毫升吡啶。得到的混合物在冰冷却下搅拌，再滴加0.2毫升苯磺酰氯在2毫升二氯甲烷中的溶液。在40分钟后将浓氨水加入生成的混合物中，再加入水。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除溶剂。剩余物在硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶，再从乙酸乙酯中重结晶，得到0.49克标题化合物，白色针状物(收率72%)。·m.p.(℃)226-227·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38(1H，m)，1.51-1.81(4H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.57(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，d，J＝17.8Hz)，3.72(1H，d，J＝17.8Hz)，5.42(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.70(1H，s)，7.77-7.81(2H，m)，8.59(1H，m)。实施例22-(N-(2-呋喃磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.2克在制备例28中制备的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺悬浮于2毫升吡啶中，得到的悬浮液用冰冷却，再滴加0.11克2-呋喃磺酰氯。得到的混合物搅拌2小时，接着加入稀氨水，生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从乙醚中结晶，得到0.15克标题化合物，浅黄色粉末(收率54%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38(1H，m)，1.49-1.84(4H，m)，2.21(1H，m)，2.37(1H，m)，2.58(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.72(1H，d，J＝17.9Hz)，3.81(1H，d，J＝17.9Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，6.47(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝0.9，3.5Hz)，7.15-7.27(2H，m)，2.46(1H，d，J＝9.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝0.9，1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝1.1Hz)，7.59(1H，br)，7.68(1H，m)，8.57(1H，m)。实施例32-(N-(2-噻吩磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.3克在制备例28中制备的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺悬浮于3毫升二氯甲烷中，接着加入0.08毫升吡啶。得到的混合物用冰冷却，再加入0.17克2-噻吩磺酰氯。得到的混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌15分钟，接着加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，得到的油状物从氯仿/乙醚中结晶，得到0.31克标题化合物，白色粉末(收率72%)。·m.p.(℃)143-145·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.52-1.68(3H，m)，1.76(1H，m)，2.21(1H，m)，2.38(1H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(1H，d，J＝17.8Hz)，5.37(1H，br)，5.98(1H，dd，J＝3.5，9.4Hz)，7.08(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.40(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，7.59(1H，m)，7.64(1H，m)，7.70(1H，brs)，8.56(1H，m)。实施例4-27下列化合物分别用与实施例3方法相类似的方法制备。实施例42-(N-(邻甲苯磺酰基)甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.42(1H，m)，1.50-1.80(4H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.42，2.61(共3H，s)，2.54-2.63(1H，m)，3.05，3.06(共3H，d，J＝4.6Hz)，3.58，3.60(共1H，d，J＝17.4Hz)，3.68，3.69(共1H，d，J＝17.4Hz)，5.52-5.66(1H，br)，5.92，5.93(共1H，dd，J＝3.8，9.3Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.25-7.87(8H，m)，8.58-8.63(1H，m)。实施例52-(N-(间甲苯磺酰基)甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)206-209·NMR(400MHz，δ，CDCl3):1.36(1H，m)，1.52-1.69(3H，m)，1.76(1H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.41(3H，s)，2.58(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.6，17.9Hz)，3.71(1H，dd，J＝5.3，17.9Hz),5.48(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.5，9.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.36-7.42(2H，m)，7.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.54-7.64(4H，m)，7.72(1H，m)，8.63(1H，m)。实施例62-(N-(对甲苯磺酰基)甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)216-218·NMR(400MHz，δ，CDCl3):1.36(1H，m)，1.50-1.69(3H，m)，1.74(1H，m)，2.16(1H，m)，2.37(1H，m)，2.43(3H，s)，2.58(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.60(1H，dd，J＝5.1，17.6Hz)，3.70(1H，dd，J＝5.7，17.6Hz)，5.18(1H，br)，5.93(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.45(1H，br)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，s)，7.65-7.69(2H，m)，7.73(1H，s)，8.63(1H，s)。实施例72-(N-(2-甲氧基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)145-148·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28-1.42(1H，m)，1.46-1.62(3H，m)，1.64-1.76(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.13-2.23(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，3.52(1H，d，J＝18.0Hz)，3.68(1H，d，J＝18.0Hz)，3.98(3H，s)，5.85(br s)，5.89(dd，J＝3.4，8.9Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.10(dd，J＝1.7，9.7Hz)，7.284(1H，s)，7.50(1H，d，J＝1.3Hz)，7.51-7.59(1H，m)，7.64(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，8.20(1H，br s)。实施例82-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)214-216·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.35(1H，m)，1.52-1.82(4H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.60(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.59(1H，d，J＝17.8Hz)，3.69(1H，d，J＝17.8Hz)，3.86(3H，s)，5.78(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，6.94-6.99(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.51(1H，d，J＝9.7Hz)，7.57(1H，br)，7.61(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70-7.75(3H，m)，8.65(1H，m)。实施例92-(N-(4-氟苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)207-210·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.51-1.80(4H，2.19(1H，m)，2.37(1H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，d，J＝17.8Hz)，3.72(1H，d，J＝17.8Hz)，5.55(1H，br)，5.96(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.49(1H，d，J＝9.7Hz)，7.55(1H，br)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70(1H，m)，7.78-7.84(2H，m)，8.58(1H，m)实施例102-(N-(4-氯苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)205-206(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.21-1.34(1H，m)，1.38-1.49(2H，m)，1.49-1.66(2H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.90(3H，s)，3.27(1H，d，J＝18.0Hz)，3.60(1H，d，J＝18.0Hz)，5.95(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.55(1H，d，J＝1.1Hz)，7.57-7.65(4H，m)，7.96(1H，d，J＝0.7Hz)，8.21(1H，br s)，8.51(1H，s)，9.46(1H，br s)。实施例112-(N-(4-溴苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)208-210(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.21-1.34(1H，m)，1.38-1.49(2H，m)，1.49-1.65(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.90(3H，d，J＝3.8Hz)，3.28(1H，d，J＝18.0Hz)，3.60(1H，d，J＝18.0Hz)，5.95(1H，br s)，7.22(1H，dd，J＝2.0，9.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.5Hz)，7.52-7.57(3H，m)，7.72-7.77(2H，m)，7.96(1H，s)，8.22(1H，s)，8.50(1H，s)，9.46(1H，br s)。实施例122-(N-(4-氰基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)215-217·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.52-1.78(4H，m)，2.19(1H，m)，2.38(1H，m)，2.54(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.8Hz)，3.77(1H，d，J＝17.8Hz)，5.99(1H，dd，J＝3.7，9.3Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.47(1H，br)，7.50(1H，d，J＝9.7Hz)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz)，7.69(1H，s)，7.78-7.82(2H，m)，7.89-7.94(2H，m)，8.55(1H，m)。实施例132-(N-(4-三氟甲基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)214-215(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO)1.20-1.34(1H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.50-1.63(2H，m)，2.06-2.19(2H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.90(3H，d，J＝4.0Hz)，3.33(1H，d，J＝18.1Hz)，3.65(1H，d，J＝18.1Hz)，5.95(1H，br s)，7.22(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.7Hz)，7.55(1H，d，J＝1.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，s)，8.40(1H，br s)，8.50(1H，s)，9.46(1H，br s)。实施例142-(N-(4-乙酰氨基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.32(1H，m)，1.35-1.64(4H，m)，2.06(3H，s)，2.02-2.18(2H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.88(3H，d，J＝3.5Hz)，3.19(1H，d，J＝18.0Hz)，3.49(1H，d，J＝18.0Hz)，5.92(1H，bs)，7.18(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，m)，7.93(1H，s)，8.49(1H，s)，9.42(1H，bs)，10.23(1H，s)。实施例152-(N-(2，3-二氯苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)224-226·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.28(1H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.50-1.66(2H，m)，2.11(1H，m)，2.69(1H，m)，2.90(3H，d，J＝4.4Hz)，3.41(1H，d，J＝18.1Hz)，3.69(1H，d，J＝18.1Hz)，5.95(1H，br)，7.19(1H，dd，J＝1.6，9.7Hz)，7.41(1H，d，J＝9.7Hz)，7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，7.55(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.96(1H，s)，8.47(2H，s)，9.46(1H，br)。实施例162-(N-(4-乙酰氧基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.43(1H，m)，1.50-1.66(2H，m)，1.67-1.82(2H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.33(3H，s)，2.34-2.40(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.5Hz)，3.62(1H，d，J＝18.0Hz)，3.70(1H，d，J＝18.0Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.0，3.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.12-7.34(2H，m)，7.44(1H，d，J＝9.5Hz)，7.56(1H，d，J＝1.0Hz)，7.64-7.72(2H，m)，7.73-7.89(2H，m)，8.59(1H，s)。实施例172-(N-(4-甲氧基硫代苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.37-1.48(1H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.36-2.51(2H，m)，2.51(3H，s)，2.75-2.82(1H，m)，3.00(3H，s)，3.37(1H，d，J＝18.0Hz)，3.43(1H，d，J＝18.0Hz)，6.27-6.31(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.79(1H，d，J＝9.5Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，br s)，8.24(1H，dd，J＝9.5，1.5Hz)，8.91(1H，br s)。实施例182-(N-(4-硝基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.35-1.46(1H，m)，1.46-1.7(4H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.98(3H，s)，3.43(1H，d，J＝18.0Hz)，3.70(1H，d，J＝18.0Hz)，4.87(2H，s)，6.09(1H，m)，7.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝1.0Hz)，7.83(1H，bs)，7.87-7.91(2H，m)，8.28-8.32(2H，m)，8.55(1H，bs)。实施例192-(N-(3-硝基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40-1.64(4H，m)，1.65-1.76(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.50-2.59(1H，m)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz)，3.66(1H，d，J＝18.0Hz)，3.86(1H，d，J＝18.0Hz)，6.00(1H，dd，J＝8.0，3.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44(1H，d，J＝1.0Hz)，7.60(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.86-7.92(1H，m)，8.10(1H，ddd，J＝8.0，1.5，1.0Hz)，8.37(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz)，8.48(1H，bs)，8.51-8.53(1H，m)。实施例202-(N-(2-硝基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.34-1.46(1H，m)，1.46-1.76(4H，m)，2.27-2.38(2H，m)，2.60-2.68(1H，m)，2.97(3H，s)，3.57(1H，d，J＝18.5Hz)，3.78(1H，d，J＝18.5Hz)，4.87(2H，s)，6.10(1H，m)，7.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝1.0Hz)，7.70-7.85(4H，m)，8.51-8.55(1H，m)，8.54(1H，bs)。实施例212-(N-(氟苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)199-200(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.32(1H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.48-1.66(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.89(3H，d，J＝4.2Hz)，3.40(1H，d，J＝18.3Hz)，3.76(1H，d，J＝18.3Hz)，5.94(1H，br s)，7.20(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.28-7.46(3H，m)，7.55(1H，s)，7.59(1H，dt，J＝1.5，7.7Hz)，7.63-7.70(1H，m)，7.96(1H，s)，8.38(1H，br s)，8.56(1H，s)，9.47(1H，br s)。实施例222-(N-(2，5-二氯苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)200-202(dec.)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.34-1.46(1H，m)，1.46-1.64(3H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.98(1H，br)，2.17-2.26(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.55-2.64(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.65(1H，d，J＝17.9Hz)，3.77(1H，J＝17.9Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.1，5.97Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43-7.50(3H，m)，7.62(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，br)，8.54(1H，s)。实施例232-(N-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40-1.55(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.67-1.77(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.31-2.39(1H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz)，3.65(1H，d，J＝18.0Hz)，3.82(1H，d，J＝18.0Hz)，6.03(1H，dd，J＝8.0，3.0Hz)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，7.58(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，bs)，7.89(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，s)。实施例242-(N-(2-甲基吡唑-3-基磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)193-194·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.50-1.79(4H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，3.77(1H，d，J＝17.9Hz)，4.07(3H，s)，6.01(1H，dd，J＝3.5，8.9Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.58(1H，d，J＝1.1Hz)，7.67(1H，m)，8.52(1H，m)。实施例252-(N-(2-萘磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)212-214·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.48-1.70(4H，m)，2.08(1H，m)，2.35(1H，m)，2.55(1H，m)，3.03(3H，d，J＝4.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝3.7，17.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝5.3)，17.8Hz)，5.38(1H，br)，5.91(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.43(1H，br)，7.52(1H，d，J＝9.7Hz)，7.59-7.65(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝1.5，7.0Hz)，7.72(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.90-7.98(3H，m)，8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，8.61(1H，s)。实施例262-(N-(1-萘磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)158-160·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.27(1H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.89(1H，d，J＝4.0Hz)，3.29(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，5.90(1H，br s)，7.16(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝9.5Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.96(1H，s)，8.06-8.09(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.49(2H，m)，8.53-8.56(1H，m)，9.44(1H，br s)实施例272-(N-苄磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25-1.38(1H，m)，1.50-1.67(2H，m)，1.77-1.84(1H，m)，1.9-2.1(1H，bs)，2.18-2.23(1H，m)，2.31-2.40(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，3.01(3H，d，J＝4.5Hz)，3.46(1H，d，J＝18.0Hz)，3.52(1H，d，J＝18.0Hz)，4.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.23(1H，d，J＝14.0Hz)，5.80(1H，bs)，5.92(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝10.0Hz)，7.35(5H，m)，7.46(1H，d，J＝1.0Hz)，7.62(1H，s)，7.95(1H，bs)，8.55(1H，s)实施例282-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(4-甲基咪唑-1-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.3克在制备例29中制备的2-甘氨酰氧基-N-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)环已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接着加入0.13毫升三乙胺。得到的混合物用冰冷却，再滴加0.12毫升苯磺酰氯在2毫升二氯甲烷中的溶液。在1小时后，将5毫升浓氨水加入得到的混合物中，再加入水。得到的混合物用氯仿萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯。得到的油状物从乙酸乙酯/正已烷中结晶，得到0.24克标题化合物，白色粉末(收率55%)。·m.p.(℃)201-202·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.46(1H，m)，1.53-1.75(3H，m)，1.90(1H，m)，2.29(3H，d，J＝9.7Hz)，2.36(1H，m)，2.73(1H，m)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，3.73(1H，dd，J＝4.0，18.1Hz)，3.83(1H，dd，J＝5.1，18.1Hz)，5.22(1H，br)，5.95(1H，dd，J＝3.8，11.9Hz)，6.77(1H，br)，6.93(1H，s)，7.51-7.56(2H，m)，7.60(1H，m)，7.78(1H，s)，7.82-7.87(2H，m)。实施例292-(N-苯磺酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 用与实施例3方法相类似的方法用制备例30中制备的化合物作为起始化合物制备标题化合物。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.22(1H，m)，1.53-2.05(8H，m)，2.10，2.30(共1H，m)，2.41-2.52(1H，m)，2.63-2.78(1H，m)，3.02，3.21(共1H，m)，3.08，3.09(total 3H，d，J＝4.8Hz)，3.29，3.56(共1H，m)，4.19，4.24(共1H，dd，δ4.19 peak，J＝3.3，8.8Hz)，δ4.24 peak，J＝2.6，8.2Hz)，5.80，5.91(共1H，dd，J＝3.7，11.0Hz)，7.17，7.20(共1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.39，7.73(共1H，br)，7.51-7.68(4H，m)，7.76-8.04(3H，m，8.87，9.14(共1H，s)。实施例302-(N-苯磺酰基-β-苄基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 用与实施例3方法相类似的方法用制备例32中制备的化合物作为起始化合物制备标题化合物。·m.p.(℃)109-114·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.48-1.65(3H，m)，1.78(1H，m)，2.22(1H，m)，2.38(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝5.3，17.0Hz)，2.65(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝4.8，17.0Hz)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.21(1H，br)，4.92(1H，d，J＝12.3Hz)，4.99(1H，d，J＝12.3Hz)，5.90(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，6.14(1H，br)，7.12(1H，ddd，J＝2.0，4.8，9.6Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.40(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.71-7.79(3H，m)，7.82(1H，br)，8.74(1H，br s)实施例312-(N-苯磺酰基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(约3∶1的混合物) 将0.73克在制备例17中制备的2-(N-叔丁氧羰基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于10毫升氯仿中，接着加入10毫升9%氯化氢/乙酸乙酯。得到的混合物在室温下搅拌12小时，用蒸馏除去溶剂，得到白色无定形物。将该无定形物溶于4毫升吡啶中，接着加入0.41毫升苯磺酰氯。得到的混合物在室温下搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.33克标题化合物，白色粉末(收率41%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.89，1.18(total 3H，d，J＝7.1Hz)，1.29-1.84(5H，m)，2.04-2.41(2H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.05，3.07(共3H，d，J＝4.8Hz)，3.82-3.93(1H，m)，5.53-5.70(1H，m)，5.88-5.94(1H，m)，7.17，7.19(total 1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.43-7.52(3H，m)，7.54-7.82(6H，m)，8.44，8.73(共1H，s)实施例322-(N-(1-萘磺酰基)-β-丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 标题化合物用与实施例31方法相同的方法制备，只是用制备例15中制备的化合物作为起始化合物和用1-萘磺酰氯代替苯磺酰氯。·m.p.(℃)136-141·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.41(1H，m)，1.53-1.71(4H，m)，2.13(1H，m)，2.29-2.48(3H，m)，2.55(1H，m)，3.08(2H，m)，3.09(3H，m，J＝4.6Hz)，5.46(1H，t，J＝6.6Hz)，6.01(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.46(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，7.59-7.72(4H，m)，7.95(1H，dd，J＝0.9，8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝8.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，8.50(1H，m)，8.58(1H，d，J＝8.8Hz)实施例332-(N-苯磺酰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(L-型) 将1.88克在制备例18中制备的2-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于10毫升二氯甲烷中，接着加入10毫升三氟乙酸。得到的混合物在冰冷却下搅拌30分钟，再加入冰水。生成的混合物用碳酸钠碱化，并用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。得到浅黄色无定形物。将该无定形物溶于15毫升二氯甲烷中，接着加入0.54毫升三乙胺。的混合物冷却到-30℃，再滴加0.5毫升苯磺酰氯在2毫升二氯甲烷中的溶液。生成的混合物逐渐升至0℃，并在该温度下搅拌7小时，接着加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂二氯甲烷/甲醇(50∶1-40∶1))提纯，得到0.06克(3%)较低极性的非对映体(L-型)，白色粉末，和0.10克(55%)较高极性的非对映体(M-型)，白色粉末。·m.p.(℃)139-144·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.56-1.72(4H，m)，2.00(1H，m)，2.39(1H，m)，2.60-2.82(3H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，4.07(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.2Hz)，5.84(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，6.84-6.89(2H，m)，7.13-7.22(4H，m)，7.39-7.48(3H，m)，7.51-7.66(5H，m)，7.71(1H，s)，8.58(1H，m)。实施例342-(N-苯磺酰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(M-型) 标题化合物用与实施例33方法相类似的方法制备·m.p.(℃)202-205·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(1H，m)，1.53-1.89(4H，m)，2.24(1H，m)，2.39(1H，m)，2.63(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝8.8，15.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝6.4，15.2Hz)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz)，4.04(1H，m)，4.74(1H，m)，5.86(1H，dd，J＝4.0，10.6Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.12-7.23(4H，m)，7.30(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.52-7.62(4H，m)，7.64(1H，d，J＝1.1Hz)，7.83(1H，s)，8.83(1H，m)。实施例352-(N-(N′-苯磺酰基甘氨酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.56克在制备例35中制备的2-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接着加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物用冰冷却1小时，再加入冰水。生成的混合物用碳酸钠碱化，并用氯仿/甲醇萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂，得到浅黄色无定形物。将该无定形物溶于4毫升二氯甲烷中，接着加入0.97毫升吡啶。得到的混合物用冰冷却，再滴加0.15毫升苯磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的溶液。在1小时后向生成的混合物中加入稀氨水，接着用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂∶30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，得到的油状物从二氯甲烷/乙醚中结晶，并从乙醇/水中重结晶，得到0.19克标题化合物，白色粉末。·m.p.(℃)140-142·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(1H，m)，1.50-1.72(3H，m)，1.88(1H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.72(1H，m)，3.10(3H，d，J＝4.7Hz)，3.48(2H，br)，3.82(1H，dd，J＝5.3，17.9Hz)，4.09(1H，dd，J＝6.2，17.9Hz)，5.92(1H，dd，J＝3.3，9.3Hz)，6.13(1H，br)，7.06(1H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.5，9.7Hz)，7.45-7.64(7H，m)，7.69-7.76(2H，m)，8.56(1H，m)。实施例362-(N-(N′-苯磺酰基甘氨酰基)肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.68克在制备例36中制备的2-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨酰基)肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于10毫升氯仿中，接着加入30毫升7%氯化氢/乙酸乙酯。得到的混合物在室温下搅拌3.5小时，再加入乙醚。过滤得到的混合物以回收不溶物。得到浅黄色粉末。将上述粉末悬浮于4毫升二氯甲烷中，接着加入0.6毫升三乙胺。得到的混合物冷却到-15℃，再滴加0.18毫升苯磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的溶液。得到的混合物搅拌15分钟，再加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.53克标题化合物，白色粉末(总收率73%)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38-1.86(5H，m)，2.23-2.36(2H，m)，2.48-2.59(1H，m)，2.64，2.69(共3H，s)，3.09(3H，d，J＝4.6Hz)，3.60，3.66(共1H，d，J＝16.1Hz)，3.62，3.71(共1H，d，J＝16.1Hz)，3.75，3.88(共1H，d，J＝16.8Hz)，3.81，3.94(共1H，d，J＝16.8Hz)，5.60，5.76(共1H，br)，6.07，6.19(共1H，dd，J＝3.1，8.1Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.40-7.62(5H，m)，7.65，7.69(共1H，s)，7.77-7.90(3H，m)，8.29，8.38(共1H，s)。实施例372-(N-(苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-乙基环已烷硫代甲酰胺 将0.48克在制备例11中制备的2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-N′-乙基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)环已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接着加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物用冰冷却30分钟，再加入冰水。生成的混合物用碳酸钠碱化，并用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂，得到浅黄色无定形物。将该无定形物悬浮于5毫升二氯甲烷中，接着加入0.15毫升三乙胺。得到的混合物冷却到-30℃，再滴加0.14毫升苯磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的溶液。生成的混合物搅拌1小时，再加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.26克标题化合物，白色粉末(总收率52%)。·m.p.(℃)206-208·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.07(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38(1H，m)，1.46-1.80(4H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.55(1H，m)，3.47-3.71(3H，m)，3.73(1H，d，J＝17.8Hz)，5.32(1H，br)，5.96(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，7.18(1H，br)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.47-7.62(4H，m)，7.63(1H，m)，7.71(1H，m)，7.76-7.82(2H，m)，8.57(1H，m)。实施例38-46下列化合物分别用与实施例37方法相类似的方法制备。实施例382-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)205-207·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.36(1H，m)，1.49-1.77(4H，m)，2.15(1H，m)，2.34(1H，m)，2.44(3H，d，J＝0.5Hz)，2.54(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，3.60(1H，d，J＝17.9Hz)，3.72(1H，d，J＝17.9Hz)，5.33(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.39(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43-7.54(4H，m)，7.59(1H，m)，7.77-7.82(2H，m)，8.49(1H，m)。实施例392-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)223-224·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.32(1H，m)，1.46-1.70(3H，m)，1.78(1H，m)，2.19(1H，m)，2.40(1H，m)，2.60(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.8，17.9Hz)，3.75(1H，dd，J＝6.0，17.9Hz)，5.05(1H，dd，J＝5.8，6.0Hz)，5.95(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.8，9.9Hz)，7.45(1H，br)，7.49-7.64(4H，m)，7.76-7.71(2H，m)，8.02(1H，s)，8.67(1H，s)。实施例402-(N-萘磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-乙基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.28(1H，m)，1.32-1.40(2H，m)，1.44-1.56(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.62-2.70(1H，m)，3.24-3.50(2H，m)，3.54-3.60(2H，m)，5.88(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝10.0Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.5-1.0Hz)，7.96(1H，s)，8.06-8.08(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.47(2H，m)，8.54(1H，m)，9.42(1H，m)。实施例412-(N-萘磺酰基甘氨酰氧基)-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.17-1.26(1H，m)，1.32-1.39(2H，m)，1.44-1.54(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.31(3H，s)，2.60-2.68(1H，m)，2.88(3H，d，J＝3.5Hz)，3.27(1H，d，J＝18.0Hz)，3.56(1H，d，J＝18.0Hz)，5.89(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝10.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.63-7.70(3H，m)，7.89(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.06-8.08(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.35-8.45(1H，bs)，8.54-8.56(1H，m)，9.42(1H，bs)。实施例422-(N-喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)149-152·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.52-1.73(3H，m)，1.82(1H，m)，2.14(1H，m)，2.41(1H，m)，2.63(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.63-3.77(2H，m)，5.80(1H，dd，J＝3.8，10.4Hz)，6.86(1H，t，J＝6.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.53(1H，br)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，7.63(1H，m)，7.66(1H，m)，7.83(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，8.28-8.35(2H，m)，8.83(1H，s)，9.01(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)。实施例432-(2-(N-苯磺酰氨基)异丁酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)211-214·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.23(3H，s)，1.24(3H，s)，1.28(1H，m)，1.52-1.77(3H，m)，1.98(1H，m)，2.31(1H，m)，2.39(1H，m)，2.70(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，5.08(1H，s)，5.96(1H，dd，J＝3.7，9.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.36(1H，br)，7.47-7.53(2H，m)，7.57(1H，m)，7.61(1H，d，J＝9.7Hz)，7.64(1H，d，J＝1.3Hz)，7.81-7.88(2H，m)，7.89(1H，s)，8.83(1H，m)。实施例442-(N-苯磺酰基丝氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)203-205(dec.)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.45-1.78(4H，m)，1.85(1H，m)，2.22(1H，m)，2.40(1H，m)，2.58(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.0，11.5Hz)，3.89(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝2.2，11.5Hz)，5.55(1H，br)，6.00(1H，dd，J＝3.8，11.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.48-7.56(3H，m)，7.58-7.65(3H，m)，7.82-7.86(2H，m)，7.93(1H，s)，8.98(1H，br)。实施例452-(N-苯磺酰基缬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(L-型) ·m.p.(℃)207-208·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.20(3H，br d，J＝6.8Hz)，0.70(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.54(6H，m)，2.20(1H，m)，2.26(1H，m)，2.50(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.57(1H，dd，J＝4.0，9.9Hz)，5.34(1H，d，J＝9.9Hz)，5.88(1H，dd，J＝3.1，7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.37(1H，d，J＝9.7Hz)，7.44-7.50(2H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75-7.82(3H，m)，8.32(1H，s)。实施例462-(N-苯磺酰基缬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺(M-型) ·m.p.(℃)204-207·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.67(3H，d，J＝6.4Hz)，0.68(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(1H，m)，1.48-1.64(3H，m)，1.77(1H，m)，1.96(1H，m)，2.24-2.37(2H，m)，2.62(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，3.58(1H，m)，5.27(1H，d，J＝9.0Hz)，5.89(1H，dd，J＝3.3，9.0Hz)，7.12(1H，m)，7.38-7.49(3H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.72-7.84(4H，m)，8.67(1H，s)。实施例472-(N-苯磺酰基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.55克在实施例30中制备的2-(N-苯磺酰基-β-苄基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二噁烷中，接着加入5毫升1N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，再加入水和苯。回收水相，将其PH用稀盐酸调至约5，并用氯仿/乙醇萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物溶于乙醇中，接着加入活性炭。过滤得到的混合物，浓缩滤液。从乙醚中结晶浓缩液，得到0.31克标题化合物，浅黄色粉末(收率66%)。·m.p.(℃)153-157·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.26(1H，m)，1.34-1.44(2H，m)，1.51-1.62(2H，m)，2.06-2.28(4H，m)，2.74(1H，m)，2.90(3H，d，J＝4.4Hz)，3.79(1H，m)，5.95(1H，m)，7.31(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44-7.63(6H，m)，7.66(1H，s)，8.03(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.6Hz)，8.52(1H，s)，9.53(1H，br)。实施例48(-)-(1S，2R)-2-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.5克在制备34中制备的(1S，2R)-2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺二盐酸盐溶于3毫升吡啶中，接着加入0.33毫升苯磺酰氯。得到的混合物在室温下搅拌50分钟，再加入饱和碳酸钠水溶液。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，并从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.38克标题化合物，白色粉末(收率65%)。·m.p.(℃)202-205·旋光率 [a]28D-68.2°(c＝1.01，DMF)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38(1H，m)，1.51-1.81(4H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.57(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，d，J＝17.8Hz)，3.72(1H，d，J＝17.8Hz)，5.42(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.70(1H，s)，7.77-7.81(2H，m)，8.59(1H，m)。实施例49-53下列化合物分别用与实施例48方法相类似的方法制备。实施例49(+)-(1S，2R)-2-(N-(8-喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)155-159·旋光率 [a]28D+52.2°(c＝1.01，CHCl3)实施例50(1S，2R)-2-(E-(6-异喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)209-210(分解)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33-1.61(4H，m)，1.65-1.76(1H，m)，2.12-2.65(5H，m)，3.02(3H，d，J＝4.6Hz)，3.58(1H，d，J＝17.9Hz)，3.72(1H，d，J＝17.9Hz)，5.96(1H，dd，J＝2.9，7.9Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60-7.69(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.2Hz)，8.28(1H，br s)，8.30-8.36(2H，m)，8.42(1H，d，J＝6.2Hz)，8.57(1H，br s)，9.27(1H，s)。实施例51(-)-(1S，2R)-(N-(2-甲基吡唑-3-基磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)199-202·旋光率 [a]28D-81.8°(c＝1.00，DMF)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.50-1.79(4H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，3.77(1H，d，J＝17.9Hz)，4.07(3H，s)，6.01(1H，dd，J＝3.5，8.9Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.58(1H，d，J＝1.1Hz)，7.67(1H，m)，8.52(1H，m)。实施例52(+)-(1S，2R)-2-(N-(对甲苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)189-202·旋光率 [a]28D＋16.6°(c＝0.51，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.36(1H，m)，1.50-1.69(3H，m)，1.74(1H，m)，2.16(1H，m)，2.37(1H，m)，2.43(3H，s)，2.58(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.60(1H，dd，J＝5.1，17.6Hz)，3.70(1H，dd，J＝5.7，17.6Hz)，5.18(1H，br)，5.93(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.45(1H，br)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，s)，7.65-7.69(2H，m)，7.73(1H，s)，8.63(1H，s)。实施例53(-)-(1S，2R)-2-(N-(2-噻吩磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)134-138·旋光率 [a]28D-6.6°(c＝1.00，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.52-1.68(3H，m)，1.76(1H，m)，2.21(1H，m)，2.38(1H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(1H，d，J＝17.8Hz)，5.37(1H，br)，5.98(1H，dd，J＝3.5，9.4Hz)，7.08(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.40(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，7.59(1H，m)，7.64(1H，m)，7.70(1H，br s)，8.56(1H，m)。实施例54(-)-(1S，2R)-2-(N-(1-萘磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将6.9克在制备例25中制备的(+)-(1S，2R)-2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺溶于130毫升氯仿中，接着加入30毫升4N盐酸/乙酸乙酯。得到的混合物在室温下搅拌一夜，真空浓缩至干，得到白色粉末。将上述粉末溶于100毫升吡啶中。得到的溶液在冰冷却下搅拌，接着分几次加入6.4克萘磺酰氯。得到的混合物进行搅拌，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，接着用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除溶剂。剩余物从二氯甲烷中结晶，得到浅黄色结晶。另外，滤液用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，并与上述浅黄色结晶合并。这样，得到总量6.1克的标题化合物(收率74%)。·m.p.(℃)158-160·旋光率 [a]28D-66.7°(c＝1.0，DMF)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.27(1H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.89(1H，d，J＝4.0Hz)，3.29(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，5.90(1H，br s)，7.16(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝9.5Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.96(1H，s)，8.06-8.09(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.49(2H，m)，8.53-8.56(1H，m)，9.44(1H，br s)。实施例552-(N-苯甲酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.2克制备例28中制备的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺悬浮于2毫升二氯甲烷中，接着加入0.05毫升吡啶和0.15克苯甲酸酐。得到的混合物在室温下搅拌18小时，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，再加入乙醚。过滤生成的混合物以回收不溶物。这样，得到0.15克标题化合物，白色粉末(收率57%)。·m.p.(℃)226-229·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.51-1.87(4H，m)，2.22(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.7，17.9Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，6.71(1H，brt，J＝6Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.38-7.58(6H，m)，7.69-7.74(2H，m)，8.45(1H，m)。实施例562-(N-((2-甲磺酰基氨基)苯甲酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.2克2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，0.15克2-甲磺酰氨基苯甲酸，0.14克N，N′-二环已基碳化二亚胺和0.09克N-羟基苯并三唑加入2毫升乙腈。得到的混合物在室温下搅拌14小时，接着加入乙腈。过滤出生成的不溶物，浓缩滤液。将饱和碳酸氢钠水溶液加入剩余物中，再用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂20∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.23克标题化合物，白色粉末(收率73%)。·m.p.(℃)156-160·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.42-1.88(5H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.58(1H，m)，3.00(3H，s)，3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.8，18.1Hz)，4.17(1H，dd，J＝5.5，18.1Hz)，6.14(1H，dd，J＝3.3，8.4Hz)，6.95(1H，br t，J＝4Hz)，7.13(1H，m)，7.25(1H，br)，7.30(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.44-7.61(6H，m)，7.69(1H，m)，8.43(1H，m)。实施例57-59下列化合物分别用与实施例56方法相类似的方法制备。实施例572-(N-(2-氰基苯甲酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)209-211·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.45-1.88(5H，m)，2.17-2.26(2H，m)，2.64(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，4.30(1H，d，J＝17.2Hz)，4.36(1H，d，J＝17.2Hz)，5.95(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.21-7.39(4H，m)，7.59(1H，d，J＝1.1Hz)，7.72-7.82(3H，m)，8.26(1H，m)。实施例582-(N-(2-甲氧基苯甲酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)222-224·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.50-1.90(5H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.65(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.99(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.9，17.9Hz)，5.89(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.33(1H，s)，7.40-7.53(3H，m)，7.69(1H，br)，7.99(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.42(1H，br t，J＝7Hz)，8.44(1H，m)实施例592-(N-(1-萘羰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)164-168·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.51-1.73(3H，m)，1.85(1H，m)，2.28-2.39(2H，m)，2.58(1H，m)，3.00(3H，d，J＝4.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.7，17.9Hz)，6.07(1H，dd，J＝3.5，9.0Hz)，6.64(1H，t，J＝5.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.41-7.54(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝1.1，7.0Hz)，7.76(1H，br)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，8.47(1H，m)。实施例602-(N-苯乙酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.2克在制备例28中制备的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环己烷硫代甲酰胺悬浮于2毫升二氯甲烷中，接着加入0.05毫升吡啶。得到的混合物用冰冷却，再滴加0.09毫升苯乙酰氯。得到的混合物在冷却下搅拌30分钟，并在室温下搅拌40分钟，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1-20∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.17克标题化合物，白色粉末(收率63%)。·m.p.(℃)131-136·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.48-1.64(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.53(1H，d，J＝13.7Hz)，3.58(1H，d，J＝13.7Hz)，3.66(1H，dd，J＝4.6，18.1Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，5.91(1H，br t，J＝6Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.5，8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0，9.7Hz)，7.21-7.37(5H，m)，7.45(1H，d，J＝9.7Hz)，7.58-7.65(3H，m)，8.41(1H，m)。实施例61(+)-(1S，2R)-2-(N-苯甲酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.5克在制备例34中制备的(1S，2R)-2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环己烷硫代甲酰胺二盐酸盐，0.16克苯甲酸，0.27克N，N′-二环已基碳化二亚胺，0.18克N-羟基苯并三唑，和0.35毫升三乙胺加入10毫升乙腈中。得到的混合物在室温下搅拌60小时，用蒸馏除去溶剂并浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入浓缩物中，接着用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.28克标题化合物，白色粉末(收率52%)。·m.p.(℃)141-145·旋光率 [a]28D+65.3°(c＝1.03，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.51-1.87(4H，m)，2.22(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.7，17.9Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，6.71(1H，brt，J＝6Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.38-7.58(6H，m)，7.69-7.74(2H，m)，8.45(1H，m)。实施例62(+)-(1S，2R)-2-(N-(2-甲氧基苯甲酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 标题化合物用与实施例61方法相类似的方法制备，只是用2-甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。·m.p.(℃)126-129·旋光率 [a]28D+117.9°(c＝0.99，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.50-1.90(5H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.65(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.99(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.9，17.9Hz)，5.89(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.33(1H，s)，7.40-7.53(3H，m)，7.69(1H，br)，7.99(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.42(1H，br t，J＝7Hz)，8.44(1H，m)。实施例632-(N-苯磺酰基肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.25克2-羟基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺，0.4克N-苯磺酰基肌氨酸，0.36克N，N′-二环已基碳化二亚胺，和0.1克4-二甲氨基吡啶加入4毫升N，N-二甲基甲酰胺中。得到的混合物在室温下搅拌13小时，接着加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。过滤出生成的不溶物。回收乙酸乙酯相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.42克标题化合物，白色粉末(收率97%)。·m.p.(℃)208-209·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.29(1H，m)，1.55-1.89(4H，m)，2.22(1H，m)，2.45(1H，m)，2.62-2.71(4H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.67(1H，d，J＝17.0Hz)，4.04(1H，d，J＝17.0Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.7，10.4Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.45-7.56(3H，m)，7.57-7.65(3H，m)，7.71-7.76(2H，m)，7.85(1H，m)，8.90(1H，m)。实施例642-((2，3-二氢-1，1-二氧代苯并[d]异噻唑-2-基)乙酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺 标题化合物用与实施例63方法相类似的方法制备，只是用(2，3-二氢-1，1-二氧代苯并[d]异噻唑-2-基)乙酸代替N-苯磺酰基肌氨酸。·m.p.(℃)223-224·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.31(1H，m)，1.51-1.84(4H，m)，2.24(1H，m)，2.38(1H，m)，2.57(1H，m)，2.93(3H，d，J＝4.8Hz)，3.92(1H，d，J＝17.4Hz)，4.11(1H，d，J＝17.4Hz)，4.27(1H，d，J＝13.9Hz)，4.38(1H，d，J＝13.9Hz)，6.04(1H，dd，J＝3.7，9.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.31-7.39(2H，m)，7.45-7.58(4H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.1，7.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.63(1H，m)。实施例652-(苯甲酰氧基乙酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基环已烷硫代甲酰胺 标题化合物用与实施例63方法相类似的方法制备，只是用苯甲酰氧基乙酸代替N-苯磺酰基肌氨酸。·m.p.(℃)225-226·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.23(1H，m)，1.48-1.72(3H，m)，1.85(1H，m)，2.17-2.33(2H，m)，2.64(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，4.74(1H，d，J＝15.7Hz)，4.86(1H，d，J＝15.7Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.7，9.9Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.41-7.48(3H，m)，7.56(1H，d，J＝1.1Hz)，7.62(1H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.31(1H，m)实施例666-((1-萘羧基)乙酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环己烷硫代甲酰胺 标题化合物用与实施例63方法相类似的方法制备，只是用(1-萘羧基)乙酸代替N-苯磺酰基肌氨酸。·m.p.(℃)216-218·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(1H，m)，1.47-1.73(3H，m)，1.88(1H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.59(1H，m)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz)，4.79(1H，d，J＝15.7Hz)，4.90(1H，d，J＝15.7Hz)，6.05(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，6.97(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.30(1H，d，J＝9.9Hz)，7.39(1H，d，J＝0.9Hz)，7.42-7.57(4H，m)，7.91(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.3，7.1Hz)，8.27(1H，m)，8.77(1H，m)。实施例672-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺 将含有0.4克2-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-((4-甲氧基苄硫基)(甲基亚氨基)甲基)环己烷，0.5毫升茴香醚，5毫升三氟乙酸和5毫升二氯甲烷的混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，接着加入冰水。生成的混合物用碳酸钠碱化并用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提纯，从乙酸乙酯/正已烷中结晶，得到0.21克标题化合物，白色粉末(收率65%)。·m.p.(℃)128-132·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.06(1H，m)，1.39(1H，m)，1.54(1H，m)，1.66(1H，m)，1.91(1H，m)，2.29(1H，m)，2.56(1H，m)，3.05(1H，m)，3.13(3H，d，J＝4.8Hz)，3.15(1H，m)，3.36(1H，m)，3.72(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝3.9，11.5Hz)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.50-7.65(7H，m)，7.95(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.66(1H，d，J＝8.6Hz)，8.77(1H，s)。实施例682-(2-苯磺酰氨基乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环己烷硫代甲酰胺 标题化合物用与实施例67方法相类似的方法制备，只是用制备例27中制备的化合物作为起始化合物。·m.p.(℃)109-112·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.08(1H，m)，1.37-1.79(4H，m)，1.99(1H，m)，1H，m)，2.57(1H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(3H，d，J＝4.6Hz)，3.40(1H，m)，3.78(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝3.8，11.7Hz)，5.29(1H，br)，7.18(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.47-7.68(7H，m)，7.83-7.89(2H，m)，8.80(1H，s)。实施例692-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基亚氨基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺 将0.5克N-甲基-2-氧代-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环已烷硫代甲酰胺，1.02克0-(2-(1-萘磺酰氨基)乙基)羟基胺和0.96克对甲苯磺酸吡啶鎓加入5毫升吡啶中。得到的混合物在80℃搅拌16小时，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸镁干燥，用蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(溶剂30∶1的乙酸乙酯/甲醇混合物)提纯，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到0.67克标题化合物，白色固体(收率74%)。·m.p.(℃)127-131·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.48-1.80(3H，m)，1.86(1H，m)，2.12-2.36(2H，m)，2.88(1H，m)，3.03-3.14(2H，m)，3.24(1H，m)，3.26(3H，d，J＝4.8Hz)，3.96-4.08(2H，m)，5.29(1H，t，J＝5.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.52-7.68(5H，m)，7.94(1H，m)，7.97(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，br d，J＝5Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，8.56(1H，m)。实施例702-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氨基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环己烷硫代甲酰胺(L-型) 将600毫升-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代环已烷硫代甲酰胺和2.09克1-萘磺酰氨基乙胺溶于20毫升二氯甲烷中形成溶液。在室温下在30分钟内向该溶液中加入2毫升1M的四氯化钛的二氯甲烷溶液。得到的混合物搅拌一夜，接着加入1毫升浓氨水。过滤出这样沉淀的结晶，再用10%甲醇/二氯甲烷洗涤。滤液用真空浓缩，再加入10毫升甲醇。在室温下将200毫克氰基氢硼化钠加入该混合物中。得到的混合物搅拌1小时并真空浓缩，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物用硅胶色谱(溶剂10∶10∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇混合物)提纯，得到280毫克较低极性的非对映体(L-型)和350毫升较高极性的非对映体(M-型)，均为浅黄色结晶。·m.p.(℃)185-186·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.50(2H，m)，1.56-1.89(5H，m)，1.01-2.07(1H，m)，2.42-2.52(1H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，2.91-3.04(2H，m)，3.33(3H，d，J＝4.8Hz)，3.35-3.42(1H，m)，6.67-6.76(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2，9.6Hz)，7.31(1H，d，J＝1.2Hz)，7.37-7.56(5H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)。实施例712-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氨基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基环己烷硫代甲酰胺(M-型) 标题化合物用与实施例70方法相类似的方法制备。·m.p.(℃)137-138·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.10-1.22(1H，m)，1.33-1.70(5H，m)，1.79-1.86(1H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.44-2.62(2H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.95-3.01(2H，m)，3.16(3H，d，J＝3.6Hz)，3.49-3.54(1H，m)，5.44-5.52(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝2，9.6Hz)，7.52-7.68(6H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.2，8Hz)，7.98-8.04(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.65(1H，d，J＝8Hz)，9.10(1H，s)。实施例72将4.06克实施例25中得到的化合物在加热下溶于30毫升75%乙醇水溶液中。向该溶液中加入0.52毫升甲磺酸。该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。然后过滤出沉淀物并用水洗涤，用100℃热空气加热一夜，得到4.27克起始化合物的甲磺酸盐，白色结晶，熔点217-218℃。1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm)1.22-1.34(1H，m)，1.38-1.46(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.33(3H，s)，2.74-2.80(1H，m)，2.91(3H，d，J＝4.5Hz)，3.39(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，3.53(1H，dd，J＝18.0，6.5Hz)，6.07(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.64-7.72(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.90(1H，d，J＝9.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.5，1.5Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.22-8.40(3H，m)，8.89(1H，s)，9.62(1H，brs)，14.3(1H，brs)。权利要求1.式(Ⅰ)的环已烷衍生物或用药用盐 [其中R1和R2可以相同或不同，且分别代表氢或低级烷基；R3代表选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基；X代表氧和硫；和Y代表用下式(1)表示的基团 {P是0或1的整数；和J代表用下式(2)表示的基团 (其中R4代表氢或低级烷基；R5代表选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基；Z1代表用式-SO2-表示的基团或用式-CO-表示的基团；和W1代表用下述式(3)表示的基团 (其中a和x各自独立且为0或1的整数；S为0或1至6的整数；和R10代表氢或低级烷基)，用下述式(4)表示的基团 (其中R11代表氢，低级烷基，羟烷基，选择性取代的芳烷基或选择性保护的羧基烷基)，或用下述式(5)表示的基团 (5)(其中g是0或1至6的整数)；用下述式(6)表示的基团 (6)(其中q是0或1的整数；和k代表用下述式(7)表示的基团 (7)(其中R6代表氢或低级烷基；R7代表选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基；Z2代表用式-SO2表示的基团或用式-CO-表示的基团；和W2代表用下述式(8)表示的基团 (8)(其中b和y各自独立且为0或1的整数；t是0或1至6的整数；和R12代表氢或低级烷基)，用下述式(9)表示的基团 (9)(其中R13代表低级烷基，羟烷基，选择性取代的芳烷基或选择性保护的羧基烷基)，或用下述式(10)表示的基团 (10)(其中h是0或1至6的整数))}；或用下述式(11)表示的基团 (11)(其中L代表用下述式(12)表示的基团 (12)(其中R8代表氢或低级烷基；R9代表选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基；Z3代表用式SO2表示的基团或用式-CO-表示的基团；和W3代表用下述式(13)表示的基团 (13)(其中C和Z各自独立且为0或1的整数；u是0或1至6的整数；和R14代表氢或低级烷基)，用下述式(14)表示的基团 (14)(其中R15代表低级烷基，羟烷基，选择性取代的芳烷基或选择性保护的羧基烷基)，或用下述式(15)表示的基团 (15)(其中i是0或1至6的整数))；和r为0或1)}]。2.根据权利要求1的环已烷的衍生物，其是具有式(Ⅱ)的化合物或其药用盐 (其中R1，R2，R3，X和Y分别如上述定义)3.根据权利要求1的环已烷的衍生物，其是具有式(Ⅲ)的化合物或其药用盐 (其中R1，R2，R3，X，J和P分别如上述定义)4.根据权利要求1的环已烷衍生物，其是具有式(Ⅰ)的化合物或其药用盐，其中R1是氢原子，R2是C1-C6的烷基，R3是咪唑并吡啶基，X是硫，Y是＝CH-O-J和J为-COCH2-NH-SO2-萘基。5.根据权利要求4的环已烷衍生物，其中R2是乙基，或其药用盐。6.一种药物组合物，包含药理有效量的环已烷衍生物或其药用盐和药用载体。7.一种预防和治疗对钾通道打开作用有效的疾病的方法，包括将药用有效量的如权利要求1所说的环已烷衍生物或其药用盐使用于将会患或已经患此类疾病的人体。8.根据权利要求7的方法，其中对所说的疾病支气管扩张作用，血管舒张作用或松弛膀胱平滑肌的作用是有效的。9.根据权利要求7的方法，其中所说的疾病是哮喘，高血压，频尿或尿失禁。全文摘要本发明提供了新的环己烷衍生物，其是用式(I)定义的环己烷衍生物或其药用盐。(其中R文档编号C07C13/18GK1106380SQ9411789公开日1995年8月9日 申请日期1994年9月20日 优先权日1993年9月21日发明者桦泽靖弘, 尾崎文博, 石桥惠治, 长谷川孝司, 生沼齐, 白户学, 守屋克裕, 小川利明, 片山敏, 左右田茂 申请人:卫材株式会社