格列美脲原料药的制备方法

专利名称：格列美脲原料药的制备方法技术领域：本发明涉及一种化工原料的制备方法，具体地系一种格列美脲原 料药的制备方法。 背景技术：格列美脲为磺酰类降糖药物，由德国Hoechst Marion Roussd公司 80年代研制开发，首先在德国上市。后来在欧美等多个国家上市。995 年获得美国仪器药物管理局(FDA)批准，2000年在中国上市。格列 美脲是新一代磺酰脲类口服降糖药，II型糖尿病的治疗措施主要是注 射胰岛素和口服降血糖药。口服降血糖药由于比注射胰岛素更加方便， 因此成为广大患者的首选治疗措施。磺酰脲类降血糖药是最广泛使用的降血糖药物，主要通过剌激胰 岛素的释放来发挥作用。格列美脲是第一个新一代的磺酰脲类降血糖 药，与其他磺酰脲类药物相比，具有降糖作用强、服用剂量小、作用时 间长、副作用小、安全可靠等优点。国内该类药物的市场容量约为20亿 人民币。随着人民生活水平的逐步提高，糖尿病患者将会越来越多， 预计未来IO年中，降糖药市场容量将以平均每年不低于5%的增长率不 断扩大。经巿场预测分析，格列美脲的产品寿命周期可达10-15年。 格列美脲原料药的合成在WO 2004\073585等专利文献中都有阐述， 大多生产厂家采用化合物A: 4—[2—(3—乙基一4一甲基一2—氧一3—吡咯啉一l一甲酰胺基)乙基]一苯磺酰胺和化合物B:反式对甲基环己 基异氰酸酯縮合，盐酸酸化再以纯丙酮或氯仿精制得到。以上方法使 用有挥发性存在污染并对设备腐蚀严重的盐酸，不利于工业生产。采 用有毒试剂并不能有效解决格列美脲的液相纯度及熔点等问题。格列 美脲的精制，虽然文献中介绍了许多方法，如甲苯法，DMF—水法、无 水乙醇法、丙酮一水法、甲醇一氨水一盐酸法、二甲亚砜一乙腈法等， 但经实验证明，效果均不理想，且物料损失大。 发明内容本发明所解决的技术问题在于提供一种格列美脲原料的制备方法， 其简单易行，污染排放少，减少有毒试剂的使用，有效提高格列美脲 液相纯度，溶剂残留熔点等技术难题。本发明所采用的技术方案为以化合物A: 4—[2—(3—乙基一4一 甲基一2—氧一3—吡咯啉一1一甲酰胺基)乙基]一苯磺酰胺和化合物B:反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，按以下步骤操作第一步化合物A与化合物B在无机碱和相转移催化下在有机溶剂 中等摩尔縮合反应，縮合用的无机碱为碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、碳 酸氢钠、碳酸氢钾等，优选碳酸钠。反应式为化合物A格列美脲+K2C03第二步格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙 醇溶液；第三步将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化，析 出格列美脲粗品。第四步格列美脲粗品中加入甲醇氨-甲醇精制，经抽滤真空干燥 得到格列美脲纯品。以上方案第一步中化合物A、化合物B、碳酸钾、相转移催化摩尔 比为l: 1.1: 1.1: 0.01，化合物A与丙酮比为1: 10-15，反应温度50-60 "C为宜，反应时间2-2.5小时。第二步中水与乙醇质量比为80: 20，格列美脲粗品与水乙醇质量 比为l: 15-20，溶解温度40-50。C。第三步中格列美脲水乙醇溶液中的碳酸钾与乙酸的质量比为l:20-30，酸化温度小于20。C。第四步中格列美脲粗品与甲醇氨-甲醇质量比为l: 10-15，回流温 度为50-60°C，时间为1小时。降至室温下抽滤，经真空干燥，得到格 列美脲纯品。本发明采取上述技术方案，具有以下的有益效果经研究发现化 合物A与化合物B縮合反应中引入新颖的相转移催化剂能够大幅度提高反应速度，液相检测化合物A彻底消耗完。酸化时采用乙酸中和，乙酸 为酸性弱的有机酸，腐蚀及污染性都小。本发明采用了新颖的催化剂， 解决了格列美脲縮合时间长的问题，避免了使用盐酸、丙酮、氯仿、 DMF等有毒或易挥发试剂，精制方法改为甲醇氨-甲醇体系，有效提高 了格列美脲纯度及有机残留熔点，适合于工业化生产。 具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行详细介绍。实施例l以化合物A: 4 —[2 —(3 —乙基一 4 一甲基一 2 —氧一 3 —吡咯 啉一 1 一甲酰胺基)乙基]一苯磺酰胺和化合物B:反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，依序包括以下步骤在反应釜中按比例依次投入化合物A，碳酸钾相转移催化剂，丙酮搅拌升温回流2小时后，匀速滴 加化合物B， 50-6(TC反应2小时后液相监控化合物A全部耗尽。将上述反应液过滤得格列美脲钾盐，将固体按比例投入水乙醇溶 液中在5(TC左右时全部溶清，滤除无机杂质。得格列美脲水乙醇溶液。将上述溶液在小于l(TC下缓慢加入到乙酸中中和，搅拌30分钟 后，过滤此溶液，水洗至中性后得格列美脲粗湿品。将上述格列美脲湿品投入反应釜中，抽入定量的甲醇氨-甲醇溶 液，回流30分钟后降至室温，经抽虑真空干燥得高纯度格列美脲产品。权利要求1.格列美脲原料药的制备方法，其特征在于它是以化合物A4一[2一(3一乙基一4一甲基一2一氧一3一吡咯啉一1一甲酰胺基)乙基]一苯磺酰胺和化合物B反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，按以下步骤操作第一步化合物A与化合物B在无机碱和相转移催化下在有机溶剂中等摩尔缩合反应，缩合用的无机碱为碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾之一，优选碳酸钠；第二步格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液；第三步将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化，析出格列美脲粗品；第四步格列美脲粗品中加入甲醇氨-甲醇精制，经抽滤真空干燥得到格列美脲纯品。2. 根据权利要求l所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于在第一步中，化合物A、化合物B、碳酸钾、相转移催化摩尔比为1: 1.1: 1.1: 0.01，化合物A与丙酮比为1: 10-15，反应温度50-60"C为宜，反应时间2-2.5小时。3. 根据权利要求l所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于在第二步中，水与乙醇质量比为80: 20，格列美脲粗品与水乙醇质量比为l: 15-20，溶解温度40-50°C。4. 根据权利要求l所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于在第三步中，格列美脲水乙醇溶液中的碳酸钾与乙酸的质量比为1: 20-30，酸化温度小于20。C。5. 根据权利要求l所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于在第四步中，格列美脲粗品与甲醇氨-甲醇质量比为l: 10-15。全文摘要本发明公开了一种格列美脲原料药的制备方法，其特征在于它是以化合物A4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和化合物B反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，按以下步骤操作1.化合物A与化合物B在无机碱和相转移催化下在有机溶剂中等摩尔缩合反应；2.格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液；3.将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化，析出格列美脲粗品；4.格列美脲粗品中加入甲醇氨-甲醇精制，经抽滤真空干燥得到格列美脲纯品。本发明在化合物A与化合物B缩合反应中引入相转移催化剂，能够提高反应速度，酸化时采用乙酸中和，腐蚀及污染性都小。精制方法改为甲醇氨-甲醇体系，有效提高了格列美脲纯度及有机残留熔点，适合于工业化生产。文档编号C07D207/38GK101671290SQ20091007076公开日2010年3月17日 申请日期2009年10月11日 优先权日2009年10月11日发明者于淑玲, 叶家峰, 牛志刚 申请人:沧州那瑞化学科技有限公司