作为甲状腺受体配体的丙酰胺酸及其衍生物的制作方法

专利名称：作为甲状腺受体配体的丙酰胺酸及其衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及新颖的甲状腺受体配体，更确切地涉及丙酰胺酸及其衍生物，它们可用于治疗肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌和有关的障碍与疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发。本发明还提供用于治疗这些疾病和障碍的方法、药物组合物和试剂盒。背景技术：甲状腺激素对正常发育和维持代谢内环境稳定具有重要意义。例如，甲状腺激素刺激胆固醇代谢为胆汁酸，增强脂肪细胞对其他激素的脂解反应。甲状腺激素还直接和间接影响心功能，例如通过增加代谢率。例如，在甲状腺机能亢进患者中观察到心动过速、心博量增加、心指数增加、心肥大、外周血管阻力减少和脉压增加。甲状腺的障碍一般是用天然存在的甲状腺激素或模拟甲状腺激素作用的类似物进行治疗的。这样的类似物称为拟甲状腺药或甲状腺受体配体。两种天然存在的甲状腺激素、即3，5，3’，5’-四碘-L-甲状腺氨酸(也称之为“T4”或甲状腺素)和3，5，3’-三碘-L-甲状腺氨酸(也称之为“T3”)如下所示 T3的生物学活性强于T4，不同于T4之处在于不存在5’碘。T3可以直接在甲状腺内产生，或者在外周组织中被脱碘酶除去T4的5’碘而产生。可以设计出在结构上相似于T3的甲状腺受体配体。另外，天然存在的T3代谢产物是已知的。正如上文所讨论的，甲状腺激素影响心功能，例如由于导致心率增加而增加耗氧量。尽管耗氧量增加能够导致某些所需的代谢作用，不过这的确给心脏带来额外的负担，在有些情形中可能引起有害的副作用。因此，正如A.H.Underwood等在Nature(自然)，324425-429(1986)中所述，为合成甲状腺激素类似物已经付出努力，它们起到降低脂质和血清胆固醇的作用，但不会对心脏产生上述不利作用。美国专利No.4,766,121、4,826,876、4,910,305和5,061,798公开了甲状腺激素模拟物，即3，5-二溴-3’-[6-氧代-3(1H)-哒嗪基甲基]甲状腺氨酸。美国专利No.5,284,971公开了拟甲状腺的胆固醇降低剂，即4-(3-环己基-4-羟基或-甲氧基苯磺酰基)-3，5-二溴苯基乙酸化合物。美国专利No.5,401,772(以及公开的欧洲专利申请0 580 550)、5,654,468和5,569,674公开了某些脂质降低剂，即杂乙酸衍生物，更具体为草氨酸衍生物，它们在利用大鼠肝核和血浆膜制备物所进行的结合测定中与放射性标记的T3竞争。某些草氨酸及其衍生物是本领域已知的，例如美国专利No.4,069,343描述了某些草氨酸预防即发型过敏反应的用途；美国专利No.4,554,290描述了某些草氨酸控制动物与植物害虫的用途；美国专利No.5,232,947描述了某些草氨酸改善受损脑功能的用途。另外，甲状腺激素的某些草氨酸衍生物是本领域已知的。例如，N.Yokoyama等在发表于Journal of Medicinal Chemistry(医药化学杂志)，38(4)695-707(1995)的文章中描述了将天然存在的T3代谢产物中的-CH2基团用-NH基团代替，生成-HNCOCO2H。同样，R.E.Steele等在发表于IntemationalCongressional Service(动脉粥样硬化X)106321-324(1995)的文章中和Z.F.Stephan等在发表于Atherosclerosis(动脉粥样硬化)，12653-63(1996)的文章中描述了某种可用作降低脂质的拟甲状腺剂的草氨酸衍生物，降低了不利的心脏活性。2000年9月8日公开的普遍转让的(commonly assigned)国际专利申请公报No.WO 00/51971和2000年9月6日公开的普遍转让的欧洲专利申请EP 1 033 364公开了作为甲状腺受体配体的某些草氨酸及其衍生物。1999年9月27日提交的普遍转让的美国非临时专利申请No.09/671668公开了作为甲状腺受体配体的某些6-氮杂尿嘧啶衍生物。2000年1月25日提交的普遍转让的美国临时专利申请No.60/177987公开了作为甲状腺受体配体的某些四唑化合物。D.M.T.Chan等，Tetrahedron Letters(四面体快报)，392933-2936(1998)公开了用苯基代硼酸和乙酸铜进行的新的N-与O-芳基化作用。2000年10月5日公开的国际专利申请公报No.WO 00/58279公开了二芳基衍生物和它们作为药物的用途。2000年2月17日公开的国际专利申请公报No.WO 00/07972公开了用于代谢障碍治疗的糖皮质激素与甲状腺激素受体配体。2000年7月6日公开的国际专利申请公报No.WO 00/39077公开了新颖的甲状腺受体配体。A.H.Taylor等，″Beneficial Effects of a Novel Thyromimetic onLipoprotein Metabolism，″Molecular Pharmacology，(分子药理学)52542-547(1997)公开了新颖的拟甲状腺药对脂蛋白代谢的有益效果。J.L.Stanton等，″Synthesis and Biological Activity of PhenoxyphenylOxamic Acid Derivatives Related to L-Thyronine，″Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(生物有机与医药化学快报)，101661-1663(2000)公开了与L-甲状腺氨酸有关的苯氧基苯基草氨酸衍生物的合成和生物活性。2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72810公开了使用某些磺酰基拟甲状腺化合物治疗脱发的方法。2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72811公开了使用其中所述某些化合物治疗脱发的方法。2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72812公开了使用某些二苯基醚衍生物治疗脱发的方法。2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72813公开了使用某些二苯基甲烷衍生物治疗脱发的方法。2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72920公开了治疗脱发的某些取代的双芳基醚化合物和组合物。2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/73292公开了治疗脱发的某些双芳基化合物和组合物。肥胖是健康的一种主要危险因素，引起2型糖尿病、高血压和血脂异常的死亡率和发病率增加。在荚国，超过50％的成年人口超重，几乎1/4的人口被认为是肥胖的(BMI大于或等于30)。肥胖的发病率在美国正在以3％的累积年增长率增加。尽管绝大多数肥胖发生在美国和欧洲，不过肥胖在日本也日益普遍。成人肥胖在多数西欧国家普遍达到10％-25％。肥胖是一种毁灭性的疾病。除了损害身体健康以外，肥胖还能够严重破坏精神健康，因为肥胖影响自尊心，最终能够影响个人与他人社会交往的能力。不幸的是，对肥胖的认识尚不充分，有关肥胖的社会陈规和推测只能对于恶化疾病产生心理作用。由于肥胖对个人与社会的冲击，人们为找到治疗肥胖的途径已经花费大量努力，但是在肥胖的长期治疗和/或预防上极少取得成功。本发明提供治疗肥胖的方法，也就是对肥胖患者或面临发胖危险的患者给以治疗有效量的本发明拟甲状腺药。本发明的拟甲状腺药还能够用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血、高脂血、甲状腺疾病、甲状腺癌、甲状腺机能减退、抑郁、青光眼、心律失常、充血性心衰和骨质疏松。尽管人们很早就发现了胰岛素并且随后广泛用于糖尿病的治疗，而且后来发现并使用磺酰脲类、双胍类和噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮或吡格列酮)作为口服降血糖剂，不过糖尿病的治疗仍然不尽如人意。目前，胰岛素的使用要求每日多次给药，通常为自我注射。适当胰岛素剂量的确定要求频繁估计尿液或血液中的糖。过量胰岛素的给药会导致低血糖，其后果从血糖轻微异常到昏迷，甚至死亡。非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治疗通常由饮食、锻炼、口服降血糖剂的组合组成，降血糖剂例如噻唑烷二酮类，在更严重的情况下为胰岛素。不过，临床上可利用的降血糖剂可能因具有副作用而限制了它们的使用，或者药物可能对特定患者无效。在胰岛素依赖型糖尿病(I型)的情况下，胰岛素通常是主要的治疗过程。人们需要具有极少副作用或者扬长避短的降血糖剂。动脉粥样硬化是一种动脉疾病，在美国和西欧是死亡的一种诱因。引起动脉粥样硬化和阻塞性心脏病的病理顺序是熟知的。该顺序的早期阶段是在颈、冠状与脑动脉和主动脉中形成“脂肪斑”。由于脂质沉积物的存在，这些损伤部位是黄色的，主要见于这些动脉与主动脉内膜层的平滑肌细胞和巨噬细胞内。进而，假定多数见于脂肪斑内的胆固醇继而引起“纤维斑”的形成，其由充满脂质的蓄积内膜平滑肌细胞组成，被细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖所包围。细胞加基质构成纤维性帽，覆盖细胞碎屑与更多细胞外脂质的深部沉积物。脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑缓慢形成，或许及时成为钙化的和坏死的，发展为“并发损伤”，这就解释了晚期动脉粥样硬化特有的动脉阻塞和附壁血栓形成与动脉肌肉痉挛的趋势。流行病学证据已经确定了高脂血在导致由动脉粥样硬化引起的心血管疾病(CVD)中是一种主要的危险因素。近些年来，医学界领袖重新把重点放在降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇上，作为预防CVD中的一个必要步骤。“正常”的上限现在已知显著低于此前所认可的。其结果是，大部分西方人现在被认为是特别高危的。这类独立的危险因素包括葡萄糖不耐性、左心室肥大、高血压，对男性来说尤为明显。心血管疾病在糖尿病患者中是尤其普遍的，这至少在部分程度上是因为在该人群中存在多种独立的危险因素。成功地治疗总人口、特别是糖尿病患者中的高脂血因此在医学上是异常重要的。高血压(或血压过高)是作为各种其他障碍的继发症状而存在于人群中的一种疾病，其他障碍例如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤或内分泌失调。不过，高血压也见于很多病原体或障碍未知的患者。尽管这类“基本的”高血压经常与诸如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血等症有关，不过这些障碍之间的关系尚未得到阐明。另外，很多患者在完全没有任意其他疾病或障碍征兆的存在下也显示血压过高的症状。已知高血压能够直接引起心衰、肾衰和中风(脑出血)。这些疾病能够导致患者死亡。高血压还能有助于动脉粥样硬化和冠状疾病的形成。这些疾病使患者虚弱，能够引起死亡。特发性高血压的确切原因是未知的，不过大量因素据信有助于该疾病的发作。这类因素是应激反应、情绪失控、激素释放失调(肾素、血管紧张素、醛固酮系统)、由肾机能障碍引起的盐与水过量、导致血管收缩的脉管系统壁增厚与肥大和遗传因素。在进行特发性高血压的治疗时要牢记上述因素。因而，已经开发出广谱β-阻滞剂、血管收缩剂、血管紧张素转化酶抑制剂等并作为抗高血压药上市。使用这些化合物治疗高血压已经证实有益于预防突发的死亡，例如心衰、肾衰和脑出血。高血压与血液胰岛素水平升高有关，后者是已知为高胰岛素血的一种疾病。胰岛素是一种肽激素，它的主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成和中性脂质的生成与贮存，尤其还起到促进血管细胞生长和增加肾钠潴留的作用。在实现后面的这些功能时能够不影响葡萄糖水平，是已知的引起高血压的原因。外周脉管系统生长例如能够导致外周毛细血管收缩，而钠潴留增加血液体积。因而，降低高胰岛素血患者的胰岛素水平能够预防由高胰岛素水平导致的异常血管生长和肾钠潴留，由此减轻高血压。脱发是一种常见的问题，例如在自然发生的脱发或者经常在某些治疗药的使用过程中被化学因素诱发，这些药物被设计用来减轻癌症等。脱发经常伴有头发再生长缺乏，这导致部分或完全的秃发。正如本领域所熟知的，头发生长通过一种周期活动而发生，它涉及生长与静息的交替时期。该周期经常被分为三个主要阶段，它们已知为生长期、退化期和生长终期。生长期是该周期的生长阶段，可以以毛囊深入真皮及细胞迅速增殖为特征，分化形成头发。下一个阶段是退化期，这是以细胞分化停止为标志的过渡阶段，在此期间毛囊退化经过真皮，头发生长停止。下一个阶段是生长终期，经常以静息阶段为特征，在此期间退化的毛囊含有胚芽及紧密包裹的真皮乳头细胞。在生长终期，胚芽内细胞的迅速增殖、真皮乳头的扩张和基膜组分的确立导致新的生长期的开始。当头发生长停止时，多数毛囊停留在生长终期内，不发生生长期，因而导致完全或部分秃发的发作。有趣的是，已知为甲状腺素(″T4″)的甲状腺激素在人皮肤中通过脱碘酶I转化为甲状腺氨酸(″T3″)，该酶是一种硒蛋白。由于脱碘酶I活性降低，缺硒导致T3水平降低；这种T3水平的减少与脱发密切相关。与这种观察结果一致的是，头发生长据报道是用T4的副作用。此外，T3和T4已经是涉及脱发治疗的若干专利公报的主题，例如包括2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72810、2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72811、2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO00/72812、2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72813、2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72920和2000年12月7曰公开的国际专利申请公报No.WO 00/73292，和其中引用的参考文献。发明概述本发明提供式I化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或 R0是(a)氢，(b)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)卤素，(f)-CN，(g)-ORb，(h)-SRc，(i)-S(O)Rc，(j)-S(O)2Rc，(k)芳基，(l)杂芳基，(m)-(C3-C10)环烷基，(n)杂环烷基，(o)-S(O)2NRcRd，(p)-C(O)NRcRd，(q)-C(O)ORc，(r)-NRaC(O)Rd，(s)-NRaC(O)NRcRd，(t)-NRaS(O)2Rd，(u)-NRaRd或(v)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；且其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf、(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd或(d)-(C0-C1)烷基-OH；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；其条件是若R4是-SRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc，则Rc不是氢；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；且其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(l)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(j)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(0)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(i)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(1)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg。本发明还提供使用式I化合物治疗脱发的方法。更确切地，本发明提供式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或 R0是(a)氢，(b)被零或一个取代基取代的-(CX-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)炔基，(d)卤素，(e)-CN，(f)-ORb，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-(C3-C10)环烷基，(j)杂环烷基，(k)-C(O)ORc，(l)-NRaC(O)Rd，(m)-NRaC(O)NRcRd，(n)-NRaS(O)2Rd，(o)-NRaRd或(p)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf、(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd或(d)-(C0-C1)烷基-OH；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(1)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(j)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(O)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(j)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(1)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中W是O。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R1位于5-位，R2位于3-位。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R0是氢，R1和R2各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、卤素或CN。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R3是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-S(O)2NRcRd，(c)-C(O)NRcRd，(d)-S(O)2Rc，(e)-(C3-C8)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)Rc，(h)-ORb，(i)-SRc，(j)-S(O)Rc，(k)-NRaC(O)Rd，(1)-NRaC(O)NRcRd或(m)-NRaS(O)2Rd；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，则氧代基在除-(C1-C10)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-(C3-C8)环烷基，(c)杂环烷基，(d)-C(O)Rc，(e)-ORb，(f)-NRaC(O)Rd，(g)-NRaC(O)NRcRd或(h)-NRaS(O)2Rd。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R5是-OH、-OC(O)Rf或-F；Rf是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R6是氢、卤素或-(C1-C4)烷基；R7是氢或甲基；R8和R9各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基或卤素。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R6是氢；R7是氢；R8和R9各自独立地是氢、甲基或-F。更确切地，本发明提供这样的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物，其中R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-S(O)2NRcRd，(c)-C(O)NRcRd，(d)-S(O)2Rc，(e)-(C3-C8)环烷基，(f)杂环烷基或(g)-C(O)Rc。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是-S(O)2NRcRd，其中Rc是氢或-(C1-C6)烷基；Rd是-(C3-C8)环烷基、-(C1-C10)烷基、芳基或杂芳基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成3-8元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-环丙基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丙基且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丙基且R10是-C(O)OH的化合物。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是-C(O)NRcRd，其中Rc是氢或-(C1-C6)烷基；Rd是(a)-(C3-C8)环烷基，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)芳基或(d)杂芳基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成3-8元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH2、R4是-C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-C(O)NH-(1S)-CH(CH3)-环己基且R10是-C(O)OH的化合物。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是-S(O)2Rc，其中Rc是-(C0-C2)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C10)烷基、芳基或-(C0-C2)烷基-杂环烷基。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7和R9各自是氢；R8是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OCH3的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是Cl、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是C(O)OCH2CH3的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2环丙基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OCH2CH3的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OCH3的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环戊基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是甲基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环己基、R8是氢且R10是C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是甲基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2CH2-环戊基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环己基、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-苯基-4-F、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是CH3、R2是Cl、R4是-SO2-苯基-4-F、R8是氢且R10是-C(O)OH的化合物。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是(C0-C2)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C10)烷基或-(C0-C2)烷基-芳基。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-CH2-苯基-4-F且R10是-C(O)OH的化合物。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是-CH(OH)-芳基、-CH(OH)-杂芳基、-CH(OH)-(C0-C2)烷基-(C3-C8)环烷基或-CH(OH)-(C0-C2)烷基-杂环烷基。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-CH(OH)-苯基-4-F且R10是-C(O)OH或-C(O)OCH3的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-CH(OH)-CH2-环戊基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-CH(OH)-CH2-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-CH(OH)-苯基-4-F且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-CH(OH)-环戊基且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-CH(OH)-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R4是-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-(C0-C2)烷基-(C3-C8)环烷基或-C(O)-(C0-C2)烷基-杂环烷基。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)-苯基-4-F且R10是-C(O)OH或-C(O)OCH3的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)-CH2-环戊基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)-CH2-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-C(O)-环丁基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-C(O)-环戊基且R10是-C(O)OH；和其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-C(O)-苯基-4-F且R10是-C(O)OH的化合物。进而更确切地，本发明提供这样的式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环，其中i是3，该碳环可选地被零至三个取代基取代，取代基独立地选自由氧代和甲基组成的组；或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-NRa，Ra是氢或-(C1-C6)烷基，k是1，l是1，该杂环可选地被一或两个取代基取代，取代基独立地选自由氧代和甲基组成的组。进而更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R3是氢；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。最确切地，本发明提供例如下列化合物其中R1是CH3、R2是CH3、R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成二氢茚基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成二氢茚基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成2-甲基-1-氧代-二氢茚基且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是CH3、R2是CH3、R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成2，2-二甲基-1-氧代-二氢茚基且R10是-C(O)OH的化合物。在更确切的一个方面，本发明提供式I化合物或所述化合物的前体药物、或所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；其中W是O，R0是氢；R1和R2各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基或卤素；R3和R6各自独立地是氢或卤素；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-S(O)2NRcRd，(c)-C(O)NRcRd，(d)-S(O)2Re，(e)-(C3-C8)环烷基，(f)杂环烷基或(g)-C(O)Rc；或者其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环，其中i是3，该碳环可选地被零至三个取代基取代，取代基独立地选自由氧代和甲基组成的组；或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-NRe，Re是氢或甲基，k是1，l是1，该杂环可选地被一或两个取代基取代，取代基独立地选自由氧代和甲基组成的组；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，则氧代基在除-(C1-C10)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代；R5是-OH；R7、R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH或-C(O)O(C1-C6)烷基；Rc在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C10)烷基、(c)-(C0-C2)烷基-(C3-C8)环烷基、(d)芳基、(e)-(C0-C2)烷基-杂环烷基或(f)杂芳基；Rd是(a)-(C3-C8)环烷基，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)芳基或(d)杂芳基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成3-8元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基。本发明还提供式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-SO2-NH-环丙基、-SO2-NH-环丁基、-SO2-NH-环戊基、-SO2-NH-环己基、-SO2-NH-(C1-C8)烷基或可选被氟取代的-SO2-NH-苯基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。更确切地，本发明提供选自下组的式A化合物其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-环丙基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-环丁基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丁基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丁基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丙基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环丙基、R8和R9各自是氢且R10是C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-CH(CH3)2、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-(CH2)3-CH3、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-(CH2)6-CH3、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-(4-氟-苯基)、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-NH-环己基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-NH-环己基、R和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物。而且，本发明提供式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-C(O)N(CH3)-(C3-C8)环烷基、-C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2、-C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2、-C(O)N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)NH-CH(CH3)-环己基、-C(O)NH-CH2-环己基、-C(O)N(CH3)CH2-环己基、-C(O)N(CH3)-CH(CH3)-环己基或可选被氟取代的-C(O)N-苯基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。更确切地，本发明提供选自下组的式A化合物其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-环丁基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-环丁基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OCH3的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-环丁基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-C(O)NH-CH(CH3)-环己基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-环戊基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-C(O)N(CH3)-CH(CH3)2、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是C(O)NH-(4-氟-苯基)、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-C(O)NH-CH2-环己基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是C(O)N(CH3)-CH2-环己基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-C(O)N(CH3)-环己基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是C(O)N(CH3)-环戊基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-C(O)N(CH3)-环庚基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-C(O)N(CH3)-CH(CH3)-环己基、R8和R9各自是氢且R10是-C(O)OH的化合物。本发明还提供式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-SO2-CH2-环丙基、-SO2-CH2-环丁基、-SO2-CH2-环戊基、-SO2-CH2-环己基、-SO2-环戊基或-SO2-环己基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。更确切地，本发明提供选自下组的式A化合物其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OCH3的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是甲基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是Cl、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是H、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OCH2CH3的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是SO2-CH2-环丙基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-CH2-环丙基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OCH2CH3的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OCH3的化合物；其中R1是CH2、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是甲基且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是Cl、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环戊基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是甲基、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环己基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环丁基、R8是甲基、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环戊基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-CH2-环己基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；其中R1是CH3、R2是CH3、R4是-SO2-环戊基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物；和其中R1是Cl、R2是CH3、R4是-SO2-环戊基、R8是氢、R9是氢且R10是-C(O)OH的化合物。另外，本发明提供治疗哺乳动物疾病的方法，该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组，该方法包含对所述哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。更确切地，本发明提供这样的方法，其中该疾病是肥胖。更确切地，本发明提供这样的方法，其中该疾病是糖尿病。另外，本发明提供诱导哺乳动物减重的方法，该方法包含对所述哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。本发明还提供增加哺乳动物能量消耗的方法，该方法包含对所述哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。另外，本发明提供治疗哺乳动物疾病的方法，该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组，该方法包含对患有疾病或者面临患病危险——该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组——的患者给以治疗有效量的1)如权利要求1所定义式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；和2)另外一种可用于治疗疾病的化合物，该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组。更确切地，本发明提供这样的方法，其中该疾病是肥胖。更确切地，本发明提供这样的方法，其中该另外的化合物是一种脂酶抑制剂。最确切地，本发明提供这样的方法，其中该脂酶抑制剂选自由一制胰脂菌素(lipstatin)、四氢一制胰脂菌素(奥利司他)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬基内酯、抑酯酶素、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B和RHC 8O267、其立体异构体、和所述化合物与立体异构体的药学上可接受的盐组成的组。而且，更确切地，本发明提供这样的方法，其中该另外的化合物是一种减食欲剂。最确切地，本发明提供这样的方法，其中该减食欲剂选自由芬特明、西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明和溴隐亭组成的组。另一方面，本发明提供药物组合物，包含式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供治疗疾病的试剂盒，该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组，该试剂盒包含a)第一种药物组合物，包含如权利要求1所定义式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；b)第二种药物组合物，包含另外一种可用于治疗疾病的化合物，该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组；和c)容器。另一方面，本发明提供药物组合物，包含如权利要求1所定义的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；和另外一种可用于治疗疾病的化合物，该疾病选自由肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发组成的组。更确切地，本发明提供这样的组合物，其中该疾病是肥胖。更确切地，本发明提供这样的组合物，其中该另外的化合物是一种脂酶抑制剂。最确切地，本发明提供这样的组合物，其中该脂酶抑制剂选自由一制胰脂菌素、四氢一制胰脂菌素(奥利司他)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬基内酯、抑酯酶素、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B和RHC 80267、其立体异构体、和所述化合物与立体异构体的药学上可接受的盐组成的组。另外，更确切地，本发明提供这样的组合物，其中该另外的化合物是一种减食欲剂。最确切地，本发明提供这样的组合物，其中该减食欲剂选自由芬特明、西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明和溴隐亭组成的组。还提供了治疗糖尿病的方法，该方法包含对患有糖尿病或者面临患糖尿病危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐的步骤。在治疗糖尿病的方法的优选实施方式中，该糖尿病是I型糖尿病。在治疗糖尿病的方法的另一种优选实施方式中，该糖尿病是II型糖尿病。还提供了治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包含对患有动脉粥样硬化或者面临患动脉粥样硬化危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗高血压的方法，该方法包含对患有高血压或者面临患高血压危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗冠心病的方法，该方法包含对患有冠心病或者面临患冠心病危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗高胆固醇血的方法，该方法包含对患有高胆固醇血或者面临患高胆固醇血危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗高脂血的方法，该方法包含对患有高脂血或者面临患高脂血危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗甲状腺疾病的方法，该方法包含对患有甲状腺疾病或者面临患甲状腺疾病危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗甲状腺机能减退的方法，该方法包含对患有甲状腺机能减退或者面临患甲状腺机能减退危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗抑郁的方法，该方法包含对患有抑郁或者面临患抑郁危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗肥胖的方法，该方法包含对患有肥胖或者面临患肥胖危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗骨质疏松的方法，该方法包含对患有骨质琉松或者面临患骨质疏松危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗甲状腺癌的方法，该方法包含对患有甲状腺癌或者面临患甲状腺癌危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗青光眼的方法，该方法包含对患有青光眼或者面临患青光眼危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗心律失常的方法，该方法包含对患有，心律失常或者面临患心律失常危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗充血性心衰的方法，该方法包含对患有充血性心衰或者面临患充血性心衰危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。还提供了治疗脱发的方法，该方法包含对患有脱发或者面临患脱发危险的患者给以治疗有效量的式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。另外，本发明提供制备式I化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐的方法；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或 R0是(a)氢，(b)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)卤素，(f)-CN，(g)-ORb，(h)-SRc，(i)-S(O)Rc，(j)-S(O)2Rc，(k)芳基，(l)杂芳基，(m)-(C3-C10)环烷基，(n)杂环烷基，(o)-S(O)2NRcRd，(p)-C(O)NRcRd，(q)-C(O)ORc，(r)-NRaC(O)Rd，(s)-NRaC(O)NRcRd，(t)-NRaS(O)2Rd，(u)-NRaRd或(v)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是O、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是氢；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf或(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(cd)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；其条件是若R4是-SRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc，则Rc不是氢；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(l)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(i)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(O)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(j)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(l)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；该方法包含(a)还原式I-A化合物 得到其对应的式I-B苯胺 (b)酰化所述苯胺，得到其对应的式I-C酯 和(c)水解所述酯，得到其对应的式I-D酸 该方法进一步可选地包含(d)转化所述酸，得到其对应的式I-E酰氯 和(e)使所述酰氯与式NHRcRd胺反应，得到对应的式I-F酰胺 其条件是如果R4含有伯胺或仲胺，那么在上述这些反应步骤期间加以适当保护。更确切地，本发明提供制备式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐的方法；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或 R0是(a)氢，(b)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)炔基，(d)卤素，(e)-CN，(f)-ORb，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-(C3-C10)环烷基，(j)杂环烷基，(k)-C(O)ORc，(1)-NRaC(O)Rd，(m)-NRaC(O)NRcRd，(n)-NRaS(O)2Rd，(0)-NRaRd或(p)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是O、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是氢；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf或(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(l)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(i)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(O)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(i)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(l)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；该方法包含上述反应步骤；其条件是如果R4含有伯胺或仲胺，那么在上述反应步骤期间加以适当保护。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R1位于5-位，R2位于3-位。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R0是氢，R1和R2各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、卤素或CN。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R3是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-S(O)2NRcRd，(c)-C(O)NRcRd，(d)-S(O)2Rc，(e)-(C3-C8)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)Rc，(h)-ORb，(i)-SRc，(j)-S(O)Rc，(k)-NRaC(O)Rd，(l)-NRaC(O)NRcRd或(m)-NRaS(O)2Rd；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是O、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，则氧代基在除-(C1-C10)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-(C3-C8)环烷基，(c)杂环烷基，(d)-C(O)Rc，(e)-ORb，(f)-NRaC(O)Rd，(g)-NRaC(O)NRcRd或(h)-NRaS(O)2Rd。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R5是-OH、-OC(O)Rf或-F；Rf是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R6是氢、卤素或-(C1-C4)烷基；R7是氢或甲基；R8和R9各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基或卤素。更确切地，本发明提供这样的化合物，其中R6是氢；R7是氢；R8和R9各自独立地是氢、甲基或-F。更确切地，本发明提供这样的方法，其中R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。另外，本发明提供制备式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐的方法，式中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-SO2-NH-环丙基、-SO2-NH-环丁基、-SO2-NH-环戊基、-SO2-NH-环己基、-SO2-NH-(C1-C8)烷基或可选被氟取代的-SO2-NH-苯基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；或者式中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-C(O)N(CH3)-(C3-C8)环烷基、-C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2、-C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2、-C(O)N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)NH-CH(CH3)-环己基、-C(O)NH-CH2-环己基、-C(O)N(CH3)CH2-环己基、-C(O)N(CH3)-CH(CH3)-环己基或可选被氟取代的-C(O)N-苯基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；或者式中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-SO2-CH2-环丙基、-SO2-CH2-环丁基、-SO2-CH2-环戊基、-SO2-CH2-环己基、-SO2-环戊基或-SO2-环己基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；该方法包含下列步骤(a)还原式A-2化合物 得到其对应的式A-3苯胺 (b)酰化所述苯胺，得到其对应的式A-4酯 和(c)水解所述酯，得到其对应的式A-5酸 发明的详细说明本发明涉及式I化合物、其异构体、所述化合物与异构体的前体药物、和所述化合物、异构体与前体药物的药学上可接受的盐。本发明还涉及使用式I化合物、其异构体、所述化合物与异构体的前体药物、和所述化合物、异构体与前体药物的药学上可接受的盐治疗肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常(包括房性与室性心律失常)、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁和骨质疏松的方法。本发明还涉及药物组合物和试剂盒。式I化合物、其异构体、所述化合物与异构体的前体药物、和所述化合物、异构体与前体药物的药学上可接受的盐还可以用于治疗哺乳动物脱发，包括阻止和/或逆转脱发和促进头发生长。这类脱发疾病可以表现例如男性秃发和女性秃发。本发明化合物是按照IUPAC或CAS命名系统命名的。在命名本发明化合物的一种方法中，环中的碳原子可以按如下结构II所示编号 各种含烃部分的碳原子数以指明该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示，即前缀(Ci-Cj)表示整数″i″至整数″j″个(含)碳原子的部分。因此，例如，(C1-C3)烷基指的是一至三个(含)碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基和异丙基，及其所有异构形式和直链与支链形式。术语“烷基”表示直链或支链烃。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。优选的烷基是(C1-C12)烷基。术语“烷氧基”表示与氧原子键合的烷基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和异丁氧基。优选的烷氧基是(C1-C12)烷氧基。术语“卤素”或“卤代”表示从元素氯、氟、溴或碘衍生的原子团。术语“链烯基”表示具有一或多条碳-碳双键的支链或直链烃。术语“炔基”表示具有一或多条碳-碳叁键的支链或直链烃。术语“环烷基”表示环状烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的环烷基是(C3-C10)环烷基。环烷基还有可能具有一或多条双键或叁键或者双键与叁键的组合，但不是芳香性的。具有双键或叁键的环烷基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环丁二烯基等。还要注意，术语环烷基包括多环化合物，例如二环或三环化合物。环烷基可以被一至四个取代基取代或者是未取代的。术语“全氟烷基”表示其中所有氢原子已被氟原子代替的烷基。术语“酰基”表示通过除去羟基(-OH)而从有机酸(-COOH)衍生的基团。术语“芳基”环状芳族烃。芳基的实例包括苯基、萘基和联苯。芳基可以是未取代的或者被取代。术语“杂原子”包括氧、氮、硫和磷。术语“杂芳基”表示其中一或多个碳原子已被杂原子代替的环状芳族烃。如果杂芳基含有一个以上杂原子，那么这些杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、异噻唑基和苯并[b]噻吩基。优选的杂芳基是五元和六元环，含有一至三个独立选自O、N和S的杂原子。杂芳基、包括每个杂原子都可以是未取代的或者被1至4个取代基取代，只要在化学上可行。例如，杂原子S可以被一或两个氧代基团取代，后者可以表示为＝O。术语“杂环烷基”表示其中一或多个碳原子已被杂原子代替的环烷基。如果杂环烷基含有一个以上杂原子，那么这些杂原子可以是相同或不同的。杂环烷基的实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。优选的杂环烷基是五元和六元环，含有一至三个独立选自O、N和S的杂原子。杂环烷基还有可能具有一或多条双键或叁键或者双键与叁键的组合，但不是芳香性的。含有双键或叁键的杂环烷基的实例包括二氢呋喃等。杂环烷基、包括每个杂原子都可以是未取代的或者被1至4个取代基取代，只要在化学上可行。例如，杂原子S可以被一或两个氧代基团取代，后者可以表示为＝O。还要注意，环状基团、也就是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以包含一个以上环。例如，萘基是稠合的二环系统。本发明还打算包括具有桥连原子的环状基团或具有螺旋取向的环状基团。例如，“螺环烷基”表示具有螺旋连接的环烷基环(由单一原子形成的连接，它是各环的唯一共用原子)。另外，除非另有特别说明，本文包括环状基团的所有适合的异构体。可选具有一或两个杂原子的五至六元芳族环的代表性实例是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。可选具有一至三个杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和五至八元环的代表性实例是环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。进一步示例的五元环是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-比咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊基、1，3-二硫杂环戊基、3H-1，2-氧硫杂环戊基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧硫杂环戊基。进一步示例的六元环是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧(草己)基、1，3-二氧(草己)基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。进一步示例的七元环是氮杂基、氧杂基、硫杂基和1，2，4-三氮杂基。进一步示例的八元环是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。可选独立具有一至四个杂原子的由稠合的两个部分饱和、完全饱和或完全不饱和五元和/或六元环组成的示例二环是吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、戊环并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲噁嗪基、苯并噁唑基、苯邻甲内酰氨基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。环状基团可以以一种以上方式与另一个基团键合。如果没有指定特别的键合排列，那么意味着所有可能的排列。例如，术语“吡啶基”包括2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”包括2-或3-噻吩基。术语“取代”表示分子上的氢原子已被不同的原子或分子代替。代替该氢原子的原子或分子称为取代基。符号“-”代表共价键。术语“基团”表示在化学反应中表现单一原子形式的一组原子，例如有机原子团是赋予含有它的化合物以特殊性质或者在一系列反应期间保持不变的一组原子。术语“水合物”表示化合物或其盐的结晶形式，含有一或多个结晶水分子，例如含有以分子形式结合的式I化合物或其盐。术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的盐可以是由化合物本身、前体药物生成的，例如酸、酯、异构体等，包括药物化学中最常用的所有药学上可接受的盐。药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物例如包括化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前体药物，它们在合理的医学判断范围内，适用于患者，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称，对它们的预期用途来说是有效的，以及可能的两性离子形式。术语“盐”指的是本发明化合物的无机与有机盐。这些盐可以在最终的化合物分离与纯化期间就地制备，或者可以单独制备，使化合物与适合的有机或无机酸或碱反应，再分离所生成的盐。优选地使用适合的碱来制备本发明化合物的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。它们可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。例如参见S.M.Berge等″Pharmaceutical Salts″J Pharm Sci(药物科学杂志)，661-19(1977)。更具体地，本发明化合物的代表性盐包括钠和钾盐。如果适用的话，本发明化合物的药学上可接受的无毒酯的实例包括(C1-C8)烷基酯。可接受的酯还包括(C5-C7)环烷基酯，以及芳基烷基酯，例如苄基。(C1-C4)烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可以按照本领域熟知的方法制备。本发明化合物的药学上可接受的无毒酰胺的实例包括从氨、(C1-C8)烷基伯胺和(C1-C8)二烷基仲胺衍生的酰胺。在仲胺的情况下，该胺还可以是5或6元杂环烷基的形式，含有至少一个氮原子。从氨、(C1-C3)烷基伯胺和(C1-C2)二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。根据本文的公开内容，本发明化合物的酰胺可以按照本领域技术人员熟知的方法制备。术语“多晶型”表示存在两种或多种形式的化合物、其异构体、前体药物或盐，例如式I化合物、其异构体、前体药物或盐。术语“前体药物”表示药物前体，它在给药之后经由一定化学或生理过程体内释放药物(例如本发明化合物)。例如，一旦在生理pH下或者通过酶的作用，前体药物转化为所需的药物形式。转化作用可以通过各种机理发生，例如在血液中水解。前体药物的用途讨论参见T.Higuchi和W.Stella“作为新颖的释放系统的前体药物”《A.C.S.座谈会丛书》第14卷，和《药物设计中的生物可逆性载体》Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。例如，如果本发明化合物含有羧酸官能团，那么前体药物可以包含用这样一种基团代替酸基氢原子所生成的酯，例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。类似地，如果本发明化合物包含醇官能团，那么用这样一种基团代替醇基氢原子可以生成前体药物，例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧碳基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧碳基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基与α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(从碳水化合物的半缩醛形式除去羟基所得原子团)。如果本发明化合物包含胺官能团，那么用这样一种基团代替胺基氢原子可以生成前体药物，例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY(其中Y是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY0)Y1(其中Y0是(C1-C4)烷基，Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y2)Y3(其中Y2是H或甲基，Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。术语“溶剂化物”表示溶剂的分子或离子与溶质的分子或离子的分子或离子配合物；其中溶剂是水的“溶剂化物”生成“水合物”或水合离子。措辞“治疗有效量”表示化合物或化合物的组合改善、削弱或消除特定疾病和/或条件或者预防或延缓特定疾病和/或条件发作的量。术语“患者”表示动物，例如狗、猫、牛、马、羊和人。特别优选的患者是哺乳动物，包括雄性和雌性。措辞“药学上可接受”表示物质或组合物必须与制剂的其他成分是相容的，并且对患者无害。措辞“本发明化合物、式I化合物或根据式I的化合物”等应当一直被理解为包括这类化合物的所有活性形式，例如包括其游离形式，例如游离酸或碱的形式，以及所有前体药物、多晶型、水合物、溶剂化物、立体异构体，例如非对映异构体和对映异构体等，和所有上述药学上可接受的盐，另有特殊规定除外。还将被领会到的是，式I范围内的化合物的适合活性代谢产物的任意适合形式也包括在其中。措辞“反应惰性溶剂”或“惰性溶剂”指的是不以对所需产物产生不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或溶剂混合物。术语“治疗”包括防止性(例如预防性)和缓解性治疗。本发明化合物可以含有不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构型。化合物的所有立体异构型及其混合物、包括外消旋混合物构成本发明的一部分。另外，本发明涵盖所有几何与位置异构体。例如，如果化合物含有双键，那么涵盖顺式与反式构型以及混合物。在物理化学差异的基础上，通过本领域技术人员熟知的方法可以将非对映异构混合物分离为它们各自的非对映异构体，例如色谱法和/或分步结晶法。对映异构体可以这样分离，通过与适当的旋光活性化合物(例如醇)的反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，再将各非对映异构体转化(例如水解)为对应的纯对映异构体。而且，有些本发明化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)并被视为本发明的一部分。本发明化合物可以存在非溶剂化以及溶剂化物形式，溶剂是药学上可接受的，例如水、乙醇等。本发明涵盖溶剂化物和非溶剂化形式。本发明化合物还有可能存在不同的互变异构型。本发明化合物的所有互变异构体都涵盖其中。例如，咪唑部分的所有互变异构型都包括在本发明中。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。本领域技术人员将承认，本文所含有的化合物名称可能基于化合物的特定互变异构体。尽管可能使用关于唯一特定互变异构体的名称，不过也意味着所有互变异构体都被该特定互变异构体的名称所涵盖，所有互变异构体都被视为本发明的一部分。还意味着本文所公开的发明涵盖利用实验室技术体外合成的化合物，例如合成化学家熟知的那些；或利用体内技术合成的化合物，例如通过代谢、发酵、消化等。本发明化合物还可以利用体外与体内技术的组合加以合成。本发明还包括同位素标记的化合物，要不是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子顾量或质量数的原子所代替，它们在结构上等同于本文所引用的那些。可以结合在本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、硫、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐均属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如其中结合有放射性同位素、例如3H和14C的那些可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚、即3H、和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高而能够赋予某些治疗上的优点，例如体内半衰期延长或所需剂量减少，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I化合物及其前体药物一般可以这样制备，进行下列反应流程和/或实施例所公开的操作，并且用易于得到的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。本发明的式I化合物是如下列反应流程和实施例所述制备的，或者是通过与之类似的方法制备的，根据本文的公开内容，它们容易为普通技术人员所知和利用。本说明书的反应流程阐述本发明化合物的制备，除非另有指示，反应流程中的变量是如上所述的。另外，本文所提供的实施例进一步阐述本发明化合物的制备。由本说明书所提供的每个反应反应流程和实施例的原料是商业上可得到的或者是按照本领域技术人员已知的方法制备的。应被理解的是，下列反应反应流程仅供举例说明，并不限制由权利要求书所定义的发明。根据本文的公开内容，反应步骤顺序和所用反应物与条件的变化将对本领域普通技术人员来说是显而易见的。在有些反应反应流程中，给出的具体反应物和条件是出于举例说明的目的，而它们并不意味着限制其公开内容。反应流程A 反应流程A本发明丙酰胺酸制备的关键中间体二苯醚A-1可以按照类似于本领域已知的方法加以合成。例如，二苯醚A-1可以这样制备，在室温下，在适合的有机溶剂中，例如二氯甲烷，在铜催化剂、例如青铜和适合的碱、例如TEA的存在下，偶联4-硝基苯酚A-1a与双-芳基碘鎓四氟硼酸盐A-1b，A-1a中R1是甲基，R2是甲基，或者R1是氯，R2是氯，二者都是商业上可得到的(J.Med.Chem(医药化学杂志)，38695-707，1995)。双-芳基碘鎓四氟硼酸盐A-1b的制备可以这样进行，按照J.Med.Chem(医药化学杂志)，38695-707(1995)所述操作，从适当的商业上可得到的茴香醚开始。二苯醚A-1还可以这样制备，在130℃下，在适合的碱的存在下，例如碳酸钾或叔丁醇钾，在极性惰性溶剂中，例如DMSO或N-甲基吡咯烷酮，偶联商业上可得到的苯酚A-1c与商业上可得到的4-卤代硝基苯A-1d，例如4-碘硝基苯(X是I)、4-溴硝基苯(X是Br)、4-氯硝基苯(X是Cl)或4-氟硝基苯(X是F)。二苯醚A-1制备的第三种替代选择是在室温下，在二氯甲烷中，在乙酸铜(II)和适合的碱的存在下，例如TEA、吡啶或TEA与吡啶的混合物，偶联硝基苯酚A-1a与苯基代硼酸A-1e，后者是商业上可得到的或者可以通过文献操作制备(Tetrahedron Lett.(四面体快报)，392933-2936，2937-2940(1998))。反应流程B 反应流程B-续 反应流程B反应流程B阐述了3’-取代或未取代的丙酰胺酸B-5的制备。在适合的有机溶剂中，例如二氯甲烷或氯仿，使用适合的三卤化硼、例如三氯化硼或三溴化硼使来自反应流程A的A-1脱甲基化，得到苯酚B-2。在MeOH或EtOH中，在10％Pd/C的存在下，氢化硝基苯酚B-2，得到苯胺B-3。如步骤a)所示，在THF中，用丙二酰氯酰化B-3，得到酯B-4。作为替代选择，如步骤b)所示，酯B-4可以这样制备，在～140℃下加热苯胺B-3与过量丙二酸二甲酯。在MeOH水溶液中，在室温下，用适合的碱、例如NaOH或KOH水解B-4，得到丙酰胺酸B-5，其中各变量是如上所定义的。另外，在THF中用琥珀酰氯酰化B-3，得到酯B-6。在MeOH水溶液中，在室温下，用适合的碱、例如NaOH或KOH水解B-6，得到丙酰胺酸B-7，其中各变量是如上所定义的。反应流程C 反应流程C本发明的3’-磺酰胺是如反应流程C所示制备的。同反应流程A中化合物A-1制备化合物C-1，其中R0、R3、R4和R6各自是氢，在0℃至室温下，用净氯磺酸处理化合物C-1，得到3’-氯磺酰化的化合物C-2。在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、THF、MeOH、EtOH或乙腈，在适合的碱的存在下，例如TEA或二异丙基乙胺，使化合物C-2与伯胺反应，得到化合物C-3。同样，化合物C-4可以这样制备，在相似条件下使C-2与仲胺反应。作为替代选择，化合物C-4可以这样制备，在适合的碱的存在下，例如氢化钠，在适合的有机溶剂中，例如THF，用适合的烷基化剂、例如其中X是卤素的烷基卤RdX烷基化化合物C-3。在氯仿中用三溴化硼使化合物C-3脱甲基化。然后通过类似于反应流程B所述的操作，经由氢化、酰化和碱水解，将脱甲基化的苯酚转化为丙酰胺酸C-5，其中各变量是如上所定义的。同样，通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和碱水解，可以从硝基化合物C-4制备丙酰胺酸C-6，其中各变量是如上所定义的。反应流程D 反应流程D本发明3’-甲酰胺的生成是如反应流程D所述进行的。在65℃下，在TFA中，用六亚甲基四胺处理来自反应流程C的C-1，得到3’-醛D-1。氧化D-1，得到羧酸D-2。优选的氧化方法包括琼斯氧化(铬酸/含水硫酸)和采用亚氯酸钠的那些(NaClO2、KH2PO4、2-甲基-2-丁烯、叔丁醇、THF)。按照类似于本领域已知的方法可以将羧酸D-2转化为甲酰胺D-3或D-4。例如，在适合的无水非质子溶剂中，例如二氯甲烷、THF、DME或DEE，在碱的存在下，例如TEA、二甲氨基吡啶或吡啶，采用酰氯或D-2与伯胺的混合酸酐，得到化合物D-3。同样，可以在相似条件下从羧酸D-2与仲胺制备化合物D-4。而且，可以在适合的碱的存在下，例如TEA，在1，2-二甲氧基乙烷中，使羧酸D-2与N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺和伯胺或仲胺反应，分别得到甲酰胺D-3或D-4。作为替代选择，可以在适合的碱的存在下，例如氢化钠，在适合的有机溶剂中，例如DMF，用适合的烷基化剂、例如其中X是卤素的烷基卤RdX将化合物D-3转化为化合物D-4。通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和碱水解，将化合物D-3转化为丙酰胺酸D-5，其中各变量是如上所定义的。同样，通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和碱水解，从化合物D-4制备化合物D-6，其中各变量是如上所定义的。反应流程E合成反应流程1 反应流程E-续合成反应流程2 反应流程E反应流程E所示合成反应流程1和2概述了本发明3’-芳基砜的制备。在合成反应流程1中，在脱水剂的存在下，优选为P2O5，在甲磺酸(Eaton试剂)或多磷酸中，在～110℃下，用芳基磺酸或芳基磺酰氯处理来自反应流程C的C-1，得到砜E-1，其中X和Y是苯基环中的取代基。可以通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和水解，将硝基化合物E-1转化为丙酰胺酸E-2。作为替代选择，本发明3’-芳基砜优选地可以如合成反应流程2所述制备。在H2O中，在碱的存在下，例如碳酸氢钠或NaOH，用亚硫酸钠还原商业上可得到的芳基磺酰氯E-3，得到芳基亚磺酸E-4。在乙醇与水的混合物中，向苯醌加入E-4，得到二羟基芳基-芳基砜E-5。二羟基芳基-芳基砜E-5的选择性芳基化可以这样实现，在N-甲基吡咯烷酮中，在18-冠醚-6和分子筛的存在下，用双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾处理后，与来自反应流程A的4-卤代硝基苯A-1d反应，得到羟基-硝基化合物E-6。可以按照类似于反应流程B所述的方式，通过氢化、酰化和水解，将羟基硝基化合物E-6转化为丙酰胺酸E-2。反应流程F 反应流程F反应流程F阐述了本发明3’-烷基砜的制备。使来自反应流程C的化合物C-1与氯磺酸反应，得到3’-氯磺酰化的化合物，如反应流程C中的化合物C-2所示。在H2O中，在碱的存在下，例如碳酸氢钠或NaOH，用亚硫酸钠还原该3-氯磺酰化的化合物，得到亚磺酸F-l。在碱的存在下，例如碳酸氢钠、NaOH、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾，用其中X是卤素的烷基卤RcX烷基化亚磺酸F-1，得到烷基砜F-2，其中Rc是烷基。可以通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和水解，将硝基化合物F-2转化为丙酰胺酸F-3，其中Rc是烷基，其他变量是如上所定义的。还原作用还可以在乙醇中进行，使用SnCl2作为还原剂。反应流程G 反应流程G本发明的3’-酮基与3’-羟基衍生物是如反应流程G所示制备的。在二氯甲烷中，在室温下，来自反应流程C的C-1与酰氯进行四氯化钛催化的弗瑞德-克来福特酰化得到G-1，其中Rc是如上所定义的。通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化和酰化，从硝基化合物G-1制备丙酰胺酸酯G-2，其中各变量是如上所定义的。G-2与适合的碱、例如NaOH的碱水解得到丙酰胺酸G-3，其中各变量是如上所定义的。在MeOH中用硼氢化钠还原G-2，得到醇G-4，其中各变量是如上所定义的。该还原作用还可以通过氢化进行，使用阮内镍催化剂。G-4与适合的碱、例如NaOH的碱水解得到酸G-5，其中各变量是如上所定义的。反应流程H 反应流程H3’-叔醇与3’-亚甲基衍生物的生成是如反应流程H所述进行的。在二氯甲烷中，用三乙基甲硅烷和三氟乙酸完全还原来自反应流程G的G-1的酮羰基，其中Rc是如上所定义的，得到化合物H-1。通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和水解，可以从H-1制备丙酰胺酸H-3，其中各变量是如上所定义的。在非质子溶剂中，例如二乙醚或THF，使来自反应流程G的酮G-1与格利雅试剂或有机锂化合物反应，其中Rd是如上所定义的，得到醇H-2。通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和水解，将硝基化合物H-2转化为丙酰胺酸H-4，其中各变量是如上所定义的。反应流程I 反应流程I反应流程I概述了本发明3’-甲氨基衍生物的制备。通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化和酰化，可以将来自反应流程C的化合物C-1转化为丙酰胺酸酯I-1。在65℃下，在TFA中，用六亚甲基四胺甲酰化I-1，得到3’-醛I-2。通过本领域已知的方法，可以将醛I-2转化为甲氨基衍生物I-3，其中各变量是如上所定义的。优选的方法利用还原性胺化。例如，还原性胺化可以这样完成，在适合的溶剂中，在3A分子筛的存在下，使醛I-2与其中Rc和Rd是如上所定义的胺和还原剂反应。优选的还原剂是氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。优选的有机溶剂包括EtOH、MeOH和1，2-二氯乙烷。用适合的碱、例如NaOH水解I-3，酸化后得到HCl盐I-4，其中各变量是如上所定义的。反应流程J 反应流程J3’-芳基醚是如反应流程J所示制备的。在MeOH中使商业上可得到的化合物J-1与过氧化氢反应，然后加入浓H2SO4，得到苯酚J-2。在DMSO中，在叔丁醇钾的存在下，偶联J-2与4-氯硝基苯，得到偶联的醚J-3。在TFA中，在室温下，用硫代茴香醚去苄基化J-3，得到3’-羟基化合物J-4。J-4向芳基醚J-5的转化可以这样完成，在乙酸铜(II)和适合的碱的存在下，例如TEA、吡啶或TEA与吡啶的混合物，在二氯甲烷中，偶联J-4与芳基代硼酸。作为替代选择，芳基醚J-5还可以这样获得，在青铜和TEA的存在下，在二氯甲烷中，偶联J-4与芳基碘鎓四氟硼酸盐。通过类似于反应流程B所述的操作，经由脱甲基化、氢化、酰化和水解，从硝基化合物J-5制备丙酰胺酸J-6，其中X和Y是苯基环上的取代基，其他变量是如上所定义的。反应流程K 反应流程K反应流程K阐述吲哚类似物的制备。醚化合物K-3可以这样制备，在N-甲基吡咯烷酮中，在125℃下，在碳酸钾的存在下，偶联商业上可得到的化合物K-1与商业上可得到的对-卤代硝基苯K-2(也是反应流程A中的A-1d)，例如4-碘硝基苯。然后通过类似于反应流程B所述的操作，经由氢化、酰化和水解，将硝基化合物K-3转化为丙酰胺酸K-4，其中各变量是如上所定义的。反应流程L 反应流程L反应流程L概述了Cl-2-羟基-乙酰胺的制备。如反应流程B所述制备苯胺L-1，在THF中，在TEA的存在下，用苄氧基乙酰氯酰化苯胺L-1，得到苄氧基乙酰胺L-2。在10％Pd/C的存在下，氢化L-2，得到去苄基产物L-3，其中各变量是如上所定义的。反应流程M 反应流程MCl-丙二酰胺的生成是如反应流程M所述进行的。如上反应流程B所述制备酸M-1，在THF中用亚硫酰氯处理酸M-1，得到酰氯M-2。在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，使酰氯M-2与胺反应，得到丙二酰胺M-3，其中各变量是如上所定义的。反应流程N 反应流程N在氯仿中，在回流下，例如用N-溴琥珀酰亚胺和三氟乙酸溴化如反应流程A所述制备的化合物N-1，得到化合物N-2。例如利用催化氢化(钯/碳催化剂在乙酸乙酯中)还原化合物N-2，得到对应的苯胺N-3。在二氯乙烷和甲醇中，例如利用还原性胺化条件，例如三乙酰氧基硼氢化四甲铵和氰基硼氢化钠，使化合物N-3连接到与树脂键合的芳基醛上，例如吲哚树脂N-4，得到与树脂键合的苯胺N-5(树脂B)。反应流程O 反应流程O在适合的碱的存在下，例如N，N-二异丙基乙胺，使用适合的偶联剂，例如四甲氟甲脒鎓六氟磷酸盐，偶联官能化树脂N-5(树脂B)与羧酸，例如丙二酸一叔丁酯，得到与树脂键合的酰胺O-1(树脂C)。反应流程P 反应流程P在钯催化剂、例如四(三苯膦)钯(O)和碱、例如含水碳酸钠的存在下，在适合的有机溶剂中，例如DMF或1，2-二氯乙烷，偶联官能化的树脂O-1(树脂C)与有机代硼酸，例如4-甲氧基苯基代硼酸，得到与树脂键合的酰胺P-1(树脂D)，其中芳基是可选被取代的苯基。在适合的有机溶剂中，例如1.2-二氯乙烷或1，2-二氯甲烷，用适合的三卤化硼、例如三氯化硼或三溴化硼脱甲基化与树脂键合的酰胺P-1(树脂D)和从树脂上裂解，然后用含水甲醇酯化，得到化合物P-2，其中芳基是可选被取代的苯基。在二氯甲烷中，用三氟乙酸裂解树脂O-1(树脂C)，得到丙酰胺酸P-3。在适合的有机溶剂中，例如1，2-二氯乙烷或1，2-二氯甲烷，用适合的三卤化硼、例如三氯化硼或三溴化硼脱甲基化官能化的树脂O-1(树脂C)和从树脂上裂解，然后用含水甲醇酯化，得到化合物P-4。反应流程Q 反应流程Q二氢茚-丙酰胺酸Q-10的制备如反应流程Q所示。氢化商业上可得到的2，5-二甲氧基肉桂酸Q-1，得到丙酸Q-2。在TFA中用P2O5处理Q-2，得到二氢茚酮Q-3。在CH2Cl2中用BCl3选择性脱甲基化Q-3，得到苯酚Q-4。在甲磺酸的存在下用三乙基甲硅烷还原Q-4化合物，得到二氢茚Q-5。在DMSO中，使用碳酸钾作为碱，偶联二氢茚Q-5与来自反应流程A的氯硝基苯Al-d，得到二芳基醚Q-6。在甲磺酸中用甲硫氨酸脱甲基化Q-6化合物，得到苯酚Q-7。通过类似于上面反应流程B所述的操作，经由氢化、酰化和碱水解，可以将化合物Q-7转化为丙酰胺酸Q-10。反应流程R 反应流程R反应流程R概述了异吲哚-1-酮化合物R-5和R-7的制备。将商业上可得到的3，6-二羟基-邻苯二甲腈R-1与含水H2SO4在100℃下加热20分钟，制备4,7-二羟基-异吲哚-1，3-二酮R-2(Chem.Europ.J.(欧洲化学杂志)，EN；2；1；31-44，1996)。在冰乙酸中，在100℃下，用锌还原异吲哚-1，3-二酮R-2达13小时，得到R-3(J.Med.Chem.(医药化学杂志)，243-246，1983)。二羟基-异吲哚-1-酮R-3的选择性芳基化作用可以运样实现，在N-甲基吡咯烷酮中，在18-冠醚-6和分子筛的存在下，用双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾处理后，与来自反应流程A的4-卤代硝基苯A-1d反应，得到羟基-硝基化合物R-4。按照类似于反应流程B所述的方式，通过氢化、酰化和水解，可以将羟基-硝基化合物R-4转化为丙酰胺酸R-5。而且，在碱的存在下，例如双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾，可以选择性甲基化异吲哚-1-酮R-4，得到O-甲基化的化合物R-6。使用一种碱，例如氢化钠，用烷基卤处理甲氧基-异吲哚-1-酮R-6，得到N-烷基化的化合物R-7。按照类似于反应流程B所述的方式，经由脱甲基化、氢化、酰化和水解，可以将甲氧基-硝基化合物R-7转化为丙酰胺酸R-8。本发明涉及用活性成分的组合治疗本文所述疾病/条件。在联合疗法治疗中，将本发明化合物和其他药物疗法通过如上所述的常规制剂和方法对哺乳动物(例如人，男性或女性)给药。正如本领域技术人员所承认的是，在联合疗法治疗中，本发明化合物和其他药物疗法对患者给药的治疗有效量将取决于大量因素，非限制性地包括所需生物活性、患者的条件和对药物的耐受性。可用于本发明的其他药物疗法的剂量和给药方式是本领域已知的，例如下述专利、专利申请和出版物所述，全文引用在此作为参考。例如，面临患有动脉粥样硬化的患者的特征对本领域技术人员来说是熟知的，包括具有心血管疾病家族史的患者，包括高血压和动脉粥样硬化，肥胖患者，不经常锻炼的患者，高胆固醇血、高脂血和/或高甘油三酯血患者，具有高水平LDL或Lp(a)的患者，具有低水平HDL的患者等。本发明在一方面涉及糖尿病的治疗，包括葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗、胰岛素依赖型糖尿病(I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II型)。在糖尿病的治疗中还包括糖尿病并发症，例如神经病、肾病、视网膜病或白内障。用本发明化合物治疗的糖尿病的优选类型是非胰岛素依赖型糖尿病，也已知为II型糖尿病或NIDDM。糖尿病可以这样治疗，对患有糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减少或任意糖尿病并发症、例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者给以治疗有效量的本发明化合物。在治疗糖尿病时还可以将本发明化合物与其他能够用于治疗糖尿病的药物一起给药。能够用于与本发明化合物联合治疗糖尿病的代表性药物包括胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(促胰岛素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲类和类似物氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、G1ypizide、格列美脲、瑞格列奈、meglitinide；双胍类甲福明、苯乙福明、丁福明；α2-拮抗剂和咪唑啉类咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法充生、氟洛克生；其他胰岛素促分泌剂linogliride、A-4166；格列酮类环格列酮、Actoss(吡格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；β-激动剂BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制剂L-386398；降脂剂苯氟雷司；抗肥胖剂芬氟拉明；钒酸盐与钒配合物(例如Naglivan)和过氧化钒配合物；糊精拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；糖异生抑制剂；促生长素抑制素类似物；抗脂解剂烟酸、阿昔莫司、WAG 994。也与本发明化合物联合使用的是pramlintide(SymlinTM)、AC 2993和nateglinide。任意药物或药物的组合都可以如上所述给药。另外，本发明化合物可以与一或多种醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、NHE-1抑制剂和/或糖皮质激素受体拮抗剂联合使用。本发明化合物可以与醛糖还原酶抑制剂联合使用。醛糖还原酶抑制剂是一类普遍已知可用于治疗由糖尿病并发症引起的条件的化合物，例如糖尿病性神经病和肾病。这类化合物对本领域技术人员来说是熟知的，容易通过标准生物试验加以鉴别。例如，醛糖还原酶抑制剂唑泊司他、即1-酞嗪乙酸，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-和相关化合物描述在Larson等的美国专利No.4,939.140中。醛糖还原酶抑制剂己被教导用于降低哺乳动物的脂质水平。例如参见Kallai-sanfacon的美国专利No.4,492,706和EP 0 310 931 A2(EthylCorporation)。Going的美国专利No.5,064,830公开了某些氧代酞嗪基乙酸醛糖还原酶抑制剂、包括唑泊司他的用途，用于降低血液尿酸水平。普遍转让的美国专利No.5,391,551公开了某些氧代酞嗪基乙酸醛糖还原酶抑制剂、包括唑泊司他的用途，用于降低人血液脂质水平。该文教导了从由血液甘油三酯水平增加所致疾病的治疗衍生的治疗用途，这类疾病包括心血管障碍，例如血栓形成、动脉硬化、心肌梗塞和心绞痛。优选的醛糖还原酶抑制剂是唑泊司他。术语醛糖还原酶抑制剂指的是抑制葡萄糖向山梨醇的生物转化的化合物，这种转化作用受到醛糖还原酶的催化。任意醛糖还原酶抑制剂都可以与本发明化合物联合使用。本领域技术人员按照标准的测定法容易测定醛糖还原酶抑制作用(J.Malone，Diabetes(糖尿病)，29861-864(1980)，″RedCell Sorbitol，An Indicator of Diabetic Control″)。本文描述了各种醛糖还原酶抑制剂；不过，其他可用在本发明组合物和方法中的醛糖还原酶抑制剂也是本领域技术人员已知的。醛糖还原酶抑制剂在组织内的活性可以这样测定，试验降低组织山梨醇(也就是作为阻滞醛糖还原酶的结果抑制山梨醇的进一步产生)或者降低组织果糖(作为阻滞醛糖还原酶的结果抑制山梨醇的产生，所以抑制果糖的产生)所需醛糖还原酶抑制剂的量。因此，其他可用在本发明组合物、联合用药和方法中的醛糖还原酶抑制剂实例包括1.3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪乙酸(泊那司他，美国专利No.4,251,528)；2.N[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，美国专利No.4,600,724)；3.5-[(Z，E)-D-甲基亚肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-亚噻唑基乙酸(依帕司他，美国专利No.4,464,382、4,791,126和4,831,045)；4.3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)喹唑啉乙酸(折那司他，美国专利No.4,734,419和4,883,800)；5.2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(美国专利No.4,883,410)；6.2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(美国专利No.4,883,410)；7.3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(美国专利No.4,771,050)；8.3，4-二氢-3-氧代-4-[(4,5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，美国专利No.5,252,572)；9.N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522，美国专利No.5,270,342和5,430,060)；10.(S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2，5′-二酮(索比尼尔，美国专利No.4,130,714)；11.d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢吡喃-4′，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(美国专利No.4,540,704)；12.2-氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)2′，5′-二酮(美国专利No.4,438,272)；13.2，7-二-氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)2′，5′-二酮(美国专利No.4,436,745和4,438,272)；14.2，7-二-氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)2′，5′-二酮(美国专利No.4,436,745和4,438,272)；15.7-氟-螺(5H-茚并[1，2-b]吡啶-5，3′-吡咯烷)2，5′-二酮(美国专利No.4,436,745和4,438,272)；16.d-顺式-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-(咪唑烷-4，4′-4′-H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(美国专利No.4,980,357)；17.螺[咪唑烷-4，5′(6H)-喹啉2，5-二酮-3′-氯-7′8′-二氢-7′-甲基-(5′-顺式)(美国专利No.5,066,659)；18.(2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-甲酰胺(美国专利No.5,447,946)；和19.2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3′-吡咯烷]-1，2′，3，5′(2H)-四酮(ARI-509，美国专利No.5,037,831)。其他醛糖还原酶抑制剂包括下式Ia化合物 及其药学上可接受的盐和前体药物，其中Z是O或S；R1是羟基或能够体内除去生成其中R1是OH的式I化合物的基团；X和Y是相同或不同的，选自氢、三氟甲基、氟和氯。在上组醛糖还原酶抑制剂中优选的小组包括第1、2、3、4、5、6、9、10和17号化合物和下列式Ia化合物20.3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；21.3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；22.3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；23.3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；24.3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝CF3；Y＝H]；25.3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；26.3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；27.3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；28.3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；和29.唑泊司他；1-酞嗪乙酸，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-[R1＝羟基；X＝三氟甲基；Y＝H]。在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。上述小组中，化合物20-29是更优选的，29是尤其优选的。制备式Ia醛糖还原酶抑制剂的方法可以在国际专利申请公报No.WO 99/26659中找到。本发明化合物还可以与糖皮质激素受体调制剂、或者更确切为糖皮质激素受体拮抗剂联合使用。糖皮质激素受体(GR)存在于糖皮质激素应答细胞内，在那里它以非活性状态居留在细胞溶质中，直至受到激动剂的刺激。一旦被刺激，糖皮质激素受体易位到细胞核，在那里它特异性地作用于DNA和/或蛋白质，以糖皮质激素应答方式调节转录。与糖皮质激素受体相互作用的蛋白质的两个实例是转录因子API和NFk-β。这类相互作用导致API-与NFκ-β-介导转录的抑制，据信负责内源性给药的糖皮质激素的抗炎活性。另外，糖皮质激素还可以独立于核转录地发挥生理作用。生物学相关性糖皮质激素受体激动剂包括皮质醇和皮质酮。现有很多合成的糖皮质激素受体激动剂，包括地塞米松、泼尼松和泼尼松龙。按照定义，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合，防止糖皮质激素受体激动剂结合和引起GR介导事件，包括转录。RU486是非选择性糖皮质激素受体拮抗剂的实例。GR拮抗剂能够用于治疗与体内糖皮质激素过多或缺乏有关的疾病。因此它们可以用于治疗下列疾病肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)、认识增强、库兴氏综合征、阿狄森氏病、骨质疏松、虚弱、炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎)、肾上腺功能试验、病毒感染、免疫缺陷、免疫调制、自体免疫疾病、变态反应、伤口愈合、强迫行为、多药耐受性、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后紧张综合征、术后骨折、药物分解代谢和肌肉虚弱的预防。能够与本发明化合物联合使用的GR拮抗剂的实例包括公开在普遍转让的国际专利申请公报No.WO 00/66522中的化合物，引用在此作为参考文献。本发明化合物还可以与山梨醇脱氢酶抑制剂联合使用。山梨醇脱氢酶抑制剂降低果糖水平，已经用于治疗或预防糖尿病并发症，例如神经病、视网膜病、肾病、心肌病、微血管病和大血管病。美国专利No.5,728,704和5,866,578公开了通过抑制山梨醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。本发明化合物还可以与1型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂联合使用。NHE-1抑制剂的实例包括公开在国际专利申请公报No.WO 99/43663中的化合物，引用在此作为参考文献。本发明化合物还可以与糖原磷酸化酶抑制剂联合使用。糖原磷酸化酶抑制剂的实例列举在2000年9月27日提交的普遍转让的美国非临时专利申请No.09/670,759和普遍转让的国际专利申请公报No.WO 96/39384与WO 96/39385中，引用在此作为参考文献。任意糖原磷酸化酶抑制剂都可以与本发明化合物联合使用。本领域技术人员按照标准的测定法容易测定糖原磷酸化酶的抑制作用(例如Pesce，等，Clinical Chemistry(临床化学)231711-1717(1977))。上面描述了各种糖原磷酸化酶抑制剂，不过，其他糖原磷酸化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的(例如国际专利申请公报No.WO 95/24391A和公开在美国专利No.5,952,363中的那些)。下列文献也公开了能够用在本发明中的糖原磷酸化酶抑制剂美国专利No.5,998,463；Oikanomakos等，Protein Science (蛋白质科学)，1999 8(10)1930-1945，特别公开了化合物3-异丙基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-1-乙基-2-甲基吡啶；国际专利申请公报No.WO 95/24391，WO 97/09040，WO 98/40353，WO 98/50359和WO 97/31901；EP 884050；和Hoover等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1998，41，2934-2938。而且，本发明化合物可以与其他药物试剂联合给药，例如胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂，或HMG-CoA合成酶抑制剂，或HMG-CoA还原酶或合成酶基因表达抑制剂，CETP抑制剂，胆汁酸螯合剂，贝特类药，ACAT抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，抗氧化剂或烟酸。本发明化合物还可以与起到降低血浆胆固醇水平的天然存在的化合物联合给药。这类天然存在的化合物通称天然药物，例如包括大蒜提取物和烟酸。另外，本发明化合物可以与载脂蛋白B分泌抑制剂和/或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂联合使用。一些优选的载脂蛋白B分泌抑制剂和/或MTP抑制剂公开在普遍转让的美国专利No.5,919,795中。各种载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是本领域普通技术人员已知的。尽管任意载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂都可以用于实施本发明的方法和药物组合物，不过一般优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂包括公开在文献中的那些化合物，例如欧洲专利申请公报No.EP 643057，EP 719763，EP 753517，EP764647，EP 765878，EP 779276，EP 779279，EP 799828，EP 799829，EP 802186，EP 802188，EP 802192和EP 802197；国际专利申请公报No.WO 96/13499，WO 96/33193，WO 96/40640，WO 97/26240，WO 97/43255，WO 97/43257，WO98/16526和WO 98/23593；和美国专利 No.5,595,872；5,646,162；5,684,014；5,712,279；5,739,135和5,789,197。尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是那些联苯-2-羧酸-四氢异喹啉-6-基酰胺衍生物，公开在国际专利申请公报No.WO 96/40640和WO98/23593中。公开在国际专利中请公报No.WO 96/40640和WO 98/23593中并且可用在本发明方法和药物组合物中的、尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是4’-三氟甲基-联苯-2-羧酸-[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺和4’-三氟甲基-联苯-2-羧酸-[2-(乙酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。另一类尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂公开在美国专利No.5,595,872、5,721,279、5,739,135和5,789,197中。公开在荚国专利No.5,595,872、5,721,279、5,739,135和5,789,197中并且可用在本发明方法和药物组合物中的、尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是9-{4-[4-(4’-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁基-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺和9-{4-[4-(2-苯并噻唑-2-基苯甲酰氨基)-哌啶-1-基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺。另一类尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂公开在国际专利申请公报No.WO 98/16526中。公开在国际专利申请公报No.WO 98/16526中并且可用在本发明方法和药物组合物中的、尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是[11a-R]-8-[(4-氰基苯基)甲氧基]-2-环戊基-7-(丙-2-烯基)-2，3，11，11a-四氢-6H-吡嗪并[1，2b]异喹啉-1，4-二酮和[11a-R]-环戊基-7-(丙-2-烯基)-8-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2，3，11，11a-四氢-6H-吡嗪并[1，2b]异喹啉-1，4-二酮。另一类尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂公开在美国专利No.5,684,014中。公开在美国专利No.5,684,014中并且可用在本发明方法和药物组合物中的、尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基甲基)苯基]-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)-乙酰胺。还有另一类尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂公开在美国专利No.5,646,162中。公开在美国专利No.5,646,162中并且可用在本发明方法和药物组合物中的、尤其优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂是2-环戊基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺。另外能够与由本发明所鉴别的化合物联合使用的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂公开在2000年11月9曰提交的普遍转让的美国非临时专利申请No.09/711281中。具体优选的载脂蛋白B分泌/MTP抑制剂的实例公开在该申请中，引用在此作为参考文献。下面详细描述具体的胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂。其他胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的，例如描述在国际专利申请公报No.WO 94/00480中。在本发明的联合疗法方面可以采用任意HMG-CoA还原酶抑制剂作为另外的化合物。术语HMG-CoA还原酶抑制剂指的是抑制羟甲基戊二酰-辅酶A向甲羟戊酸的生物转化的化合物，这种转化作用受到HMG-CoA还原酶的催化。本领域技术人员按照标准的测定法可以容易测定这类抑制作用(例如Methods of Enzymology(酶学方法)，71455-509(1981)及其引用的参考文献)。下面描述和引用各种这些化合物。美国专利No.4,231,938公开了在曲霉属微生物培养之后分离的某些化合物，例如洛伐他汀。而且，美国专利No.4,444,784公开了上述化合物的合成衍生物，例如西伐他汀。另外，美国专利No.4,739,073公开了某些取代的吲哚，例如氟伐他汀。进而，美国专利No.4,346,227公开了ML-236B衍生物，例如普伐他汀。另外，EP 491226教导了某些吡啶基二羟基庚烯酸，例如rivastatin。而且，芙国专利No.4,647,576公开了某些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基]-吡喃-2-酮，例如托伐他汀。其他HMG-CoA还原酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。含有HMG-CoA还原酶抑制剂的上市产品的实例包括Baycol、Lescol、Lipitor、Mevacor、Pravachol和Zocor。在本发明的联合疗法方面可以使用任意HMG-CoA合成酶抑制剂作为另外的化合物。术语HMG-CoA合成酶抑制剂指的是抑制从乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A到羟甲基戊二酰-辅酶A的生物合成的化合物，这种生物合成受到HMG-CoA合成酶的催化。本领域技术人员按照标准的测定法可以容易测定这类抑制作用(例如Methods of Enzymology(酶学方法)，35155-160(1975)、Methods of Enzymology(酶学方法)，11019-26(1985)及其引用的参考文献)。下面描述和引用各种这些化合物。美国专利No.5,120,729公开了某些β-内酰胺衍生物。美国专利No.5,064,856公开了通过培养微生物MF5253制备的某些螺-内酯衍生物。美国专利No.4,847,271公开了某些氧杂环丁烷化合物，例如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸生物。其他可用在本发明方法、组合物和试剂盒中的HMG-CoA合成酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。在本发明的联合疗法方面可以使用减少HMG-CoA还原酶基因表达的任何化合物作为另外的化合物。这些试剂可以是阻滞DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或防止编码HMG-CoA还原酶的mRNA转译为蛋白质的转译抑制剂。这类抑制剂可以直接影响转录或转译，或者可以在胆固醇生物合成级联中被一或多种酶生物转化为具有上述属性的化合物，或者可以引起具有上述活性的异戊二烯代谢产物的蓄积。本领域技术人员按照标准的测定法容易测定这类调节作用(Methods of Enzymology(酶学方法)，11019-26(1985))。下面描述和引用若干这类化合物；不过，其他HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂也将是本领域技术人员已知的，例如美国专利No.5,041,432公开了某些15-取代的羊毛固醇衍生物，它们是HMG-CoA还原酶基因表达的抑制剂。E.I.Mercer讨论了抑制HMG-CoA还原酶生物合成的其他氧合固醇(Prog.Lip.Res.(脂质研究进展)，32357-416(1993))。任意具有CETP抑制剂活性的化合物都能在本发明联合疗法方面充当第二种化合物。术语CETP抑制剂指的是抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导各种胆固醇酯和甘油三酯从HDL向LDL和VLDL转运的化合物。下面描述和引用各种这些化合物；不过，其他CETP抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,512,548公开了某些具有CETP抑制剂活性的多肽衍生物，而某些CETP抑制性玫瑰菌素衍生物和胆固醇酯的含磷酸类似物分别公开在J.Antibiot.(抗生素杂志)，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机与医药化学快报)；61951-1954(1996)中。能够与本发明化合物联合使用的优选的CETP抑制剂包括描述在普遍转让的国际专利申请公报No.WO 00/17164中的那些，引用在此作为参考文献。ACAT抑制剂都能在本发明的联合疗法方面充当另外的任何化合物。术语ACAT抑制剂指的是抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶对饮食胆固醇的细胞内酯化作用的化合物。本领域技术人员按照标准的测定法可以容易测定这类抑制作用，例如Heider等描述在Journal of Lipid Research(脂质研究杂志)，241127(1983)中的方法。下面描述和引用各种这些化合物；不过，其他ACAT抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,510,379公开了某些羧基磺酸酯，而国际专利申请公报No.WO 96/26948和WO96/10559都公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。具有角鲨烯合成酶抑制剂活性的任何化合物都能在本发明的联合疗法方面充当另外的化合物。术语角鲨烯合成酶抑制剂指的是抑制两个焦磷酸法呢酯分子缩合生成角鲨烯的化合物，该反应受到角鲨烯合成酶的催化。本领域技术人员按照标准的方法容易测定这类抑制作用(Methods ofEnzymology(酶学方法)，15393-454(1969)、Methods of Enzymology(酶学方法)，110359-373(1985)及其引用的参考文献)。角鲨烯合成酶抑制剂的总结已经编辑在Curr.Op.Ther.Patents，861-4(1993)中。欧洲专利申请公报No.0 567 026 A1公开了某些作为角鲨烯合成酶抑制剂的4，1-苯并氧氮杂衍生物和它们在高胆固醇血治疗中和作为杀真菌剂的用途。欧洲专利申请公报No.0 645 378 A1公开了某些作为角鲨烯合成酶抑制剂的七元与八元杂环和它们在高胆固醇血和真菌感染的治疗和预防中的用途。欧洲专利申请公报No.0 645 377 Al公开了某些作为角鲨烯合成酶抑制剂的苯并氧氮杂衍生物，可用于治疗高胆固醇血或冠脉硬化。欧洲专利申请公报No.0 611 749 A1公开了某些取代的酰胺酸衍生物，可用于治疗动脉硬化。欧洲专利申请公报No.0 705 607 A2公开了某些稠合的七元与八元杂环化合物，可用作抗高甘油三酯血剂。国际专利申请公报No.WO 96/09827公开了某些胆固醇吸收抑制剂与胆固醇生物合成抑制剂的组合，包括苯并氧氮杂衍生物和苯并硫氮杂衍生物。欧洲专利申请公报No.0 701 725 A1公开了制备某些旋光活性化合物的方法，包括苯并氧氮杂衍生物，它们具有降低血浆胆固醇与甘油三酯的活性。其他上市用于高脂血、包括高胆固醇血并且打算治疗动脉粥样硬化的化合物包括胆汁酸螯合剂，例如Colestid、LoCholest和Questran；和贝特酸衍生物，例如Atromid、Lopin和Tricor。这些化合物也可以与本发明化合物联合使用。本发明化合物还与脂酶抑制剂和/或糖苷酶抑制剂一起给药，后者通常用于治疗由过量甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯或葡萄糖的存在所致疾病，尤其包括肥胖、高脂血、高脂蛋白血、X综合征等。在与本发明化合物联合时，可以采用任意脂酶抑制剂或糖苷酶抑制剂。优选的脂酶抑制剂包含胃或胰脂酶抑制剂。优选的糖苷酶抑制剂包含淀粉酶抑制剂。脂酶抑制剂是抑制饮食甘油三酯代谢性裂解为游离脂肪酸和甘油单酯的化合物。在正常生理条件下，脂肪分解经由两步过程发生，该过程涉及脂酶活性丝氨酸部分的酰化。这引起脂肪酸-脂酶半缩醛中间体的产生，后者然后裂解释放甘油二酯。进一步的脱酰作用之后，脂酶-脂肪酸中间体被裂解，生成游离脂酶、甘油单酯和脂肪酸。所地游离脂肪酸和甘油单酯被结合到胆汁酸-磷脂分子团中，随后被吸附在小肠的刷状缘水平。分子团最终以乳糜微粒进入外周循环。因此，选择性限制或抑制所摄取的脂肪前体吸附的化合物、包括脂酶抑制剂可用于治疗包括肥胖、高脂血、高脂蛋白血、X综合征等在内的疾病。胰脂酶介导在1-与3-碳位置从甘油三酯到脂肪酸的代谢性裂解。所摄取的脂肪被胰脂酶代谢的主要部位在十二指肠和近侧空肠，该酶在上部小肠的分泌量通常大大超过分解脂肪的需要。因为胰脂酶是饮食甘油三酯吸收所需的主要酶，因此抑制剂可用于治疗肥胖和其他有关疾病。胃脂酶是一种免疫学上显著不同的酶，它负责大约10至40％饮食脂肪的消化。胃脂酶的分泌响应于机械刺激、食物的摄取、脂肪膳食的存在或交感神经剂。所摄取的脂肪的胃脂肪分解的生理学重要性在于提供引发肠内胰脂酶活性所需的脂肪酸，还在各种与胰机能不全有关的生理与病理条件中对脂肪吸收具有重要性。例如参见C.K.Abrams，等，Gastroenterology(胃肠病学)，92125(1987)。各种脂酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。不过在实施本发明的方法、药物组合物和试剂盒时，一般优选的脂酶抑制剂是选自下组的那些抑制剂一制胰脂菌素、四氢一制胰脂菌素(奥利司他)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬基内酯、抑酯酶素、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B和RHC 80267，其立体异构体和所述化合物与立体异构体的药学上可接受的盐。化合物四氢一制胰脂菌素是尤其优选的。胰脂酶抑制剂一制胰脂菌素、即(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六烷酸内酯，和四氢一制胰脂菌素(奥利司他)、即(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷酸内酯，及其各种取代的N-甲酰亮氨酸衍生物和立体异构体公开在美国专利No.4,598,089中。胰脂酶抑制剂FL-386、即1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯磺酰基)氧基]-乙酮和与之有关的各种取代的磺酸酯衍生物公开在美国专利No.4,452,813中。胰脂酶抑制剂WAY-121898、即4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯和与之有关的各种氨基甲酸酯和药学上可接受的盐公开在美国专利No.5,512,565、5,391,571和5,602,151中。脂酶抑制剂Bay-N-3176、即N-3-三氟甲基苯基-N’-3-氯-4’-三氟甲基苯基脲和与之有关的各种脲衍生物公开在美国专利No.4,405,644中。胰脂酶抑制剂缬基内酯及其通过放线菌属培养的制备方法公开在Kitahara，等，J.Antibiotics(抗生素杂志)，40(11)，1647-1650(1987)中。脂酶抑制剂esteracin及其通过链霉菌属菌株ATCC 31336培养的某些制备方法公开在美国专利No.4,189,438和4,242,453中。胰脂酶抑制剂抑脂酶免疫酮A和抑脂酶免疫酮B及其通过放线菌属菌株MG7-G1培养的制备方法公开在Umezawa，等，J.Antibiotics(抗生素杂志)，33，1594-1596(1980)中。抑脂酶免疫酮A与B在抑制甘油单酯生成中的用途公开在1996年6月4日公布的日本专利申请公报08-143457中。脂酶抑制剂RHC 80267、即环-O，O’-[(1，6-己二基)-双-(亚氨基羰基)]二肟和与之有关的各种双(亚氨基羰基)二肟可以如Petersen等，Liebig′sAnnalen，562，205-229(1949)所述加以制备。RHC 80267抑制心肌脂蛋白脂酶活性的能力公开在Carroll等，Lipids(脂质)，27，pp.305-307(1992)和Chuang等，J.Mol.Cell Cardiol.(分子与细胞心脏病学杂志)，22，1009-1016(1990)中。在包含这类抑制剂的本发明方面中使用任意适合剂量的脂酶抑制剂。脂酶抑制剂的剂量一般在约0.01至约50mg/kg受治疗者体重每天的范围内，优选为约0.05至约10mg/kg受治疗者体重每天，分单次或多次给药。例如，若脂酶抑制剂是四氢一制胰脂菌素，则四氢一制胰脂菌素的剂量优选为约0.05至2mg/kg受治疗者体重每天。在实践中，医师将决定最适合患者个人的脂酶抑制剂的实际剂量，例如将因特定患者的年龄、体重和反应而异。脂酶抑制剂的上述剂量是示范性的，当然可以存在更高或更低剂量范围的这类脂酶抑制剂的具体情况，所有这类剂量都属于本发明的范围。糖苷酶抑制剂抑制复合碳水化合物被糖苷水解酶、例如淀粉酶或麦芽糖酶水解为生物可利用的单糖，例如葡萄糖。糖苷酶的迅速代谢作用、特别是在摄入高水平碳水化合物之后，导致营养性血糖过多状态，这在肥胖或糖尿病患者中引起胰岛素分泌增强、脂肪合成增加和脂肪降解减少。这类血糖过多之后，经常发生低血糖，因为现有胰岛素的水平增加了。另外，已知低血糖和胃中残留的食糜都促进胃液的产生，后者引发或有利于胃炎或十二指肠溃疡的形成。另外，糖苷酶抑制剂已知可用于加速碳水化合物通过胃，抑制从肠中吸收葡萄糖。此外，相应减少或延缓了碳水化合物向脂肪组织的脂质转化和随后营养性脂肪结合到脂肪组织沉积物中，同时减少或预防由其导致的有害异常。在与本发明化合物联合时，可以采用任意糖苷酶抑制剂；不过，一般优选的糖苷酶抑制剂包含淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原降解为麦芽糖的糖苷酶抑制剂。这类酶降解的抑制作用有利于减少生物可利用的糖量，包括葡萄糖和麦芽糖，同时减少由其导致的有害条件。各种糖苷酶与淀粉酶抑制剂是苯领域普通技术人员已知的。不过，在实施本发明的方法、药物组合物和试剂盒时，一般优选的糖苷酶抑制剂是选自下组的那些抑制剂阿卡波糖、adiposine、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、Al-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。糖苷酶抑制剂阿卡波糖、即O-4，6-二脱氧-4-[[(1S，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基]氨基]-α-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖、与之有关的各种氨基糖衍生物及其通过幅动菌属科菌株SE 50(CBS 961.70)、SB 18(CBS 957.70)、SE 82(CBS 615.71)、SE 50/13(614.71)和SF 50/110(674.73)培养的制备方法分别公开在美国专利No.4,062,950和4,174,439中。糖苷酶抑制剂adiposine由1与2型adiposine组成，公开在美国专利No.4,254,256中。另外，adiposine的制备与纯化方法公开在Namiki等，J.Antiobiotics(抗生素杂志)，351234-1236(1982)中。糖苷酶抑制剂伏格列波糖、即3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇和与之有关的各种N-取代的伪-氨基糖公开在美国专利No.4,701,559中。糖苷酶抑制剂米格列醇、即(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-哌啶三醇和与之有关的各种3，4，5-三羟基哌啶公开在美国专利No.4,639,436中。糖苷酶抑制剂乙格列酯、即对-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙酯、与之有关的各种衍生物及其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利No.5,192,772中。糖苷酶抑制剂MDL-25637、即2，6-二脱氧-7-O-D-吡喃葡萄糖基-2，6-亚氨基-D-甘油-L-葡庚糖七醇、与之有关的各种高二糖及其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利No.4,634,765中。糖苷酶抑制剂卡格列波糖、即6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡萄糖甲酯倍半水合物、与之有关的脱氧-nojirimycin衍生物、其各种药学上可接受的盐及其制备的合成方法公开在美国专利No.5,157,116和5,504,078中。淀粉酶抑制剂淀粉酶抑肽、与之有关的各种环肽及其通过唐德链霉菌(Streptomyces tendae)菌株4158或HAG 1226培养的制备方法公开在美国专利No.4,451,455中。淀粉酶抑制剂Al-3688、与之有关的各种环状多肽及其通过金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens)菌株FH 1656培养的制备方法公开在美国专利No.4,623,714中。淀粉酶抑制剂trestatin由trestatin A、trestatin B与trestatin C的混合物组成，trestatin、与之有关的各种含海藻糖的氨基糖及其通过产二形链霉菌(Streptomyces dimorphogenes)菌株NR-320-OM7HB和NR-320-OM7HBS培养的制备方法公开在美国专利No.4,273,765中。糖苷酶抑制剂pradimicin-Q及其通过疣孢马杜拉放线菌(Actinomaduraverrucospora)菌株R103-3或A10102的制备方法分别公开在美国专利No.5,091,418和5,217,877中。糖苷酶抑制剂salbostatin、与之有关的各种伪糖、其各种药学上可接受的盐及其通过白色链霉菌(Streptomyces albus)菌株ATCC 21838培养的制备方法公开在美国专利No.5,091,524中。优选的糖苷酶抑制剂包含选自下组的化合物阿卡波糖、adiposine、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、卡格列波糖、pradimicin-Q和salbostatin。尤其优选的糖苷酶抑制剂是阿卡波糖。尤其优选的糖苷酶抑制剂进一步包含淀粉酶抑制剂，选自由淀粉酶抑肽、A13688和trestatin组成的组。在本发明的另一方面中，式I化合物可以与另外一种抗肥胖剂联合使用。另外的抗肥胖剂优选地选自由苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β-肾上腺素能受体激动剂、缩胆囊肽-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经剂、血清素能剂、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激激素受体激动剂或模拟剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、类大麻碱受体拮抗剂、黑素浓缩激素拮抗剂、苗条蛋白、苗条蛋白类似物、苗条蛋白受体激动剂、神经节肽拮抗剂、脂酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、拟甲状腺剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和睫状神经营养因子组成的组。尤其优选的抗肥胖剂包含选自下组的那些化合物西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、溴隐亭、芬特明、麻黄碱、苗条蛋白、苯丙醇胺、伪麻黄碱、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯基}苯甲酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯基}丙酸和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。适合于本发明组合物、方法和试剂盒的减食欲剂可以利用本领域技术人员已知的方法加以制备，例如芬特明可以如美国专利No.2,408,345所述制备；西布曲明可以如美国专利No.4,929,629所述制备；芬氟拉明和右芬氟拉明可以如美国专利No.3,198,834所述制备；溴隐亭可以如美国专利No.3,752,814和3,752，888所述制备。在包含这类试剂的本发明方面中使用适合剂量的减食欲剂。减食欲剂的剂量一般在约0.01至约50mg/kg受治疗者体重每天的范围内，优选从约0.1至约10mg/kg受治疗者体重每天，分单次或多次给药。例如，若减食欲别是芬特明，则芬特明的剂量从约0.01至50mg/kg受治疗者体重每天，优选从约0.1至约1mg/kg受治疗者体重每天。另外，若减食欲剂是西布曲明，则剂量范围从约0.01至50mg/kg受治疗者体重每天，优选从约0.1至约1mg/kg受治疗者体重每天；若减食欲剂是右芬氟拉明或芬氟拉明，则剂量范围从约0.01至50mg/kg受治疗者体重每天，优选从约0.1至约1mg/kg受治疗者体重每天；若减食欲剂是溴隐亭，则剂量范围从约0.01至10mg/kg受治疗者体重每天，优选从约0.1至约1mg/kg受治疗者体重每天。在实践中，医师将决定最适合患者个人的减食欲剂的实际剂量，例如将因特定患者的年龄、体重和反应而异。减食欲剂的上述剂量是示范性的，当然可以存在更高或更低剂量范围的这类减食欲剂的具体情况，所有这类剂量都属于本发明的范围。本发明化合物还可以与抗高血压剂联合使用。目前已上市的含有抗高血压剂的产品实例包括钙通道阻滞剂，例如Cardizem、Adalat、Calan、Cardene、Covera、Dilacor、DynaCirc、Procardia XL、Sular、Tiazac、Vascor、Verlan、Isoptin、Nimotop、Norvasc和Plendil；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril。另外，已经采用利尿剂和上述抗高血压剂的组合，它们可以与本发明化合物联合使用。本发明化合物还可以与抗抑郁剂联合使用。能够与本发明化合物联合使用的已上市抗抑郁剂的实例包括单胺氧化酶抑制剂，例如Nardil和Pamate；选择性血清素再摄取抑制剂，例如Pail、Prozac和Zoloft；三环类，例如Asendin、Elavil、Etrafon、Limbitrol、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tofranil、Triavil和Vivactil。用于治疗抑郁并且能够与本发明化合物联合使用的另外的化合物包括Desyrel、Effexor、Remeron、Serzone和Wellbutrin。本发明化合物还可以与可用于治疗骨质疏松的化合物联合使用。含有能够与本发明化合物联合使用的活性试剂的已上市产品实例包括双膦酸酯类，例如Fosamax；激素试剂，例如降钙素和雌激素。另外，Evista可以与本发明化合物联合使用。本发明化合物还可以与可用于使头发再生的化合物联合使用。目前，美国食品与药品管理局批准了两种药物可用于治疗男性秃发外用米诺地尔(由Pharmacia经销的Rogaine)和口服非那雄胺(由Merck & Co.，Inc.经销的Propecia)。本发明化合物按治疗有效量对患者给药。化合物可以单独或者作为药学上可接受的组合物的一部分给药。另外，化合物或组合物在给药时可以是一次性的，例如借助大丸剂注射；分多次进行，例如借助一系列药片；或者历经一段时间基本均匀地释放，例如利用透皮释放。还要注意，化合物的剂量可以困时间而异。另外，本发明化合物可以单独、与其他本发明化合物或与其他药学活性化合物联合给药。其他药学活性化合物能够意味着治疗与本发明化合物相同的疾病或条件或者不同的疾病或条件。如果患者即将或者正在接受多种药学活性化合物，那么各化合物可以同时或者按任意顺序先后给药。例如，在片剂的情况下，各化合物可以存在于一粒药片或单独的药片中，它们可以同时或先后给药。另外，应当承认，组合物可以是不同的剂型。例如，一或多种化合物可以经由片剂释放，而另一种经由注射或者作为糖浆剂口服给药。所有组合、释放方法和给药顺序都涵盖其中。关于先后给药，本发明的化合物、前体药物、异构体或药学上可接受的盐和视情况而定的另一种活性化合物可以按任意顺序给药。一般优选的是，这类给药是口服。进而更优选的是，给药是口服和同时进行的。不过，例如，如果受治疗者不能吞咽，或者口服吸收受损或不受欢迎，那么肠胃外或透皮给药将是适当的。若给药是先后进行的，则本发明的化合物、前体药物、异构体或药学上可接受的盐和视情况而定的另一种活性化合物的给药可以借助相同方法或不同方法。由于本发明在一方面涵盖利用可以单独给药的药学活性试剂的组合治疗疾病/条件，因此本发明进一步涉及以试剂盒的方式联合独立的药物组合物。试剂盒包含两种独立的药物组合物本发明化合物、其前体药物或这类化合物或前体药物的盐；和另外的药学活性化合物。试剂盒还可以包含两种以上独立的药物组合物，一种组合物含有本发明化合物、其前体药物或这类化合物或前体药物的盐；其他组合物含有另外的药学活性化合物。试剂盒包含一个容器，用于含有独立的组合物，例如分开的小瓶或分开的箔包。容器的另外实例包括注射器、盒、袋等。通常，试剂盒包含关于独立组分给药的说明书。当独立组分优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)、按不同剂量间隔给药时，或者当组合中的各组分需要由主治医师量化时，试剂盒的形式是特别有利的。这样一种试剂盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊一致。下一步，将药片或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡眼包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成破口。然后可以经由所述破口取出药片或胶囊。可能需要在试剂盒上提供辅助提示，例如药片或胶囊旁边的数字，由此这些数字对应于所指定药片或胶囊按照给药方案应被摄入的日期。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。辅助提示的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一药片或胶囊，或者是若干药片或胶囊，在给定的一天内服用。而且，本发明化合物的每日剂量可以由一粒药片或胶囊组成，而第二种化合物的每日剂量可以由若干粒药片或胶囊组成，反之亦然。辅助提示应当反映出这一点，有助于活性试剂的正确给药。在本发明的另一种实施方式中，分配器被设计用来每次分配一份每日剂量，目的是提供它们的预期用途。优选地，分配器带有辅助提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每曰剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经服用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。任意适合的给药途径都可以用于本发明中的式I化合物、异构体、前体药物及其药学上可接受的盐。本发明化合物和——如果需要的话——其他药物活性试剂可以对患者口服、直肠肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、外用、局部(例如粉剂、软膏剂或滴剂)给药，或者作为颊或鼻喷雾剂给药。适合肠胃外注射的组合物可以包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散系、悬液或乳液，和用于再生为无菌可注射溶液或分散系的无菌粉剂。适合的水性与非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。为了保持适当的流动性，例如可以使用包衣，例如卵磷脂，在分散系的情况下保持所需的粒径，和利用表面活性剂。这些组合物还可以含有助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止组合物被微生物污染可以利用各种抗细菌与抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。利用能够延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物组合物的吸收。适合口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，使活性化合物与至少一种惰性惯用赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或者(a)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶解迟延剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和/或(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂和片剂的情况下，剂型还可以包含缓中剂。相似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充胶囊剂的填充剂，并且使用乳糖或奶糖等赋形剂，以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如本领域熟知的肠溶衣和其他。它们还可以含有不透明剂，并且还可以是这样的组合物，它们以延迟方式释放一种或多种化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合的物质和蜡类。化合物还可以是微囊包封的形式，如果适当的话包封有一种或多种上述赋形剂。适合口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂以外，组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。除了化合物以外，悬液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氯乙烯山梨糖醇与脱水山梨醇酯、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。适合直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，它们可以这样制备，混合本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在平常的室温下是固体，但是在体温下是液体，因此熔化在直肠或阴道腔内，释放化合物。本发明化合物的外用给药剂型可以包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下混合一种或多种化合物与生理学上可接受的载体和任意可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂。眼用制剂，例如眼用软膏剂、粉剂和溶液也属于本发明的范围。例如，在治疗脱发时，本发明化合物优选地作为外用组合物给药。外用组合物的载体优选地帮助本发明化合物渗透皮肤到达毛囊的环境。本发明的外用组合物可以是任意形式，例如包括溶液、油、霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、香波、留置与洗去型头发护理剂、奶、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。可以混合含有活性化合物的外用组合物与本领域熟知的各种载体材料，例如水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A与E油、矿物油、丙二醇、PPG-2、丙酸肉豆蔻酯等。其他适合用在外用载体中的材料例如包括润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉剂。这些类型材料各自可以单独使用或者作为一种或多种材料的混合物使用，其实例列举在若干涉及脱发治疗的专利公报中，例如包括2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72810；2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72811；2000年12月7曰公开的国际专利申请公报No.WO 00/72812；2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72813；2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/72920；2000年12月7日公开的国际专利申请公报No.WO 00/73292；和其中引用的参考文献。所有这些专利公报都引用在此作为参考文献。本发明的外用组合物还可以可选地包含活性增强剂。活性增强剂可以选自多种分子，它们能够以不同方式发挥增强本发明化合物生发作用的功能。特定类别的活性增强剂包括其他头发生长刺激剂和渗透增强剂。其他头发生长刺激剂和渗透增强剂以及脱发治疗的其他给药方法、例如脂质体释放系统和离子电渗疗法列举在上述专利公报中。生长终期转化测定法测量供试化合物转化小鼠毛发生长周期的静息阶段(“生长终期”)为毛发生长周期的生长阶段(“生长期”)，也描述在上述专利公报中。本发明化合物对患者给药的剂量水平可以在约0.7至约7000mg每天的范围内。对体重约70kg的正常成年人来说，在约0.001至约100mg每千克体重范围内的剂量通常是足够的。进而更确切地，剂量可以在约0.001至约10mg每千充体重的范围内。可以使用的具体剂量和剂量范围取决于大量因素，包括患者的需要、所治疗条件或疾病的严重性和所给药化合物的药理学活性。鉴于本文的公开，对特定患者而言的剂量范围和最佳剂量的决定完全在本领域的普通技术范围内。还要注意，本发明化合物可以用在持续释放、控制释放和延迟释放的制剂中。鉴于本文的公开，这类制剂和它们的制备也在本领域的普通技术范围内。本发明的化合物、前体药物、异构体和药学上可接受的盐也对除人以外的哺乳动物给药。对这样一种哺乳动物给药的方法和剂量例如将取决于动物种类和所治疗的疾病或障碍。本发明的化合物、前体药物、异构体和药学上可接受的盐可以按任意适合的方式对动物给药，例如口服、肠胃外或透皮，任意适合的剂型例如胶囊剂、大丸剂、片剂、颗粒剂，例如这样制备，混合本发明的化合物、前体药物、异构体或药学上可接受的盐与适合的稀释剂、例如碳蜡或巴西棕榈蜡以及润滑剂，液体顿服剂或糊剂，例如这样制备，将本发明的化合物、前体药物、异构体或药学上可接受的盐分散在药学上可接受的油中，例如花生油、芝麻油或玉米油。本发明的化合物、前体药物、异构体和药学上可接受的盐还可以作为植入物对动物给药。按照标转的兽医实践，这类制剂是按常规方式制备的。作为替代选择，本发明的化合物、前体药物、异构体和药学上可接受的盐可以随着饮水给药，例如是液体或水溶性浓缩物的形式。另外，本发明的化合物、前体药物、异构体和药学上可接受的盐可以在动物饲料中给药，例如可以制备浓缩的饲料添加剂或预混合物，用于与正常的动物饲料、通常以及适合于此的载体混合。载体有利于本发明化合物、前体药物、异构体或药学上可接受的盐的均匀分布，例如分布在与预混合物掺合的最终饲料中。适合的载体包括但不限于液体，例如水、油，例如大豆油、玉米油、棉子油，或挥发性有机溶剂，和固体，例如小部分饲料或各种适合的膳食，包括苜蓿、大豆、棉子油、亚麻子油、玉米芯、玉米、糖蜜、尿素和骨、和矿物质混合物。式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐的实用性在一种或多种下述测定法中得到证明测定1耗氧量正如本领域技术人员将领会到的，在能量消耗增加期间，动物一般消耗更多的氧。另外，葡萄糖和脂肪酸等代谢能源被氧化为CO2和H2O，伴随放出热量，本领域普遍称之为热产生。因而，动物、包括人和宠物的耗氧量的测量是热产生的直接量度。相关领域技术人员普遍利用间接量热法测量动物、例如人的这类能量消耗。本领域技术人员认识到，导致热量产生的能量消耗增加和伴随的代谢能源负担增加可能例如对肥胖的治疗是有效的。正如本领域技术人员熟知的，甲状腺激素影响心脏功能，例如导致心率增加和相应的耗氧量增加，伴随热量产生。按照下列方案可以证明本发明化合物引起产热反应的能力。A.实验该体内测定法被设计用来评价化合物的功效和对心脏的效果，它们是组织选择性甲状腺激素激动剂。所测量的功效终点是全机体耗氧量和肝线粒体α-磷酸甘油脱氢酶(“mGPDH”)的活性。所测量的心终点是心脏重量和心脏mGPDH活性。该方案涉及(a)对肥胖Zucker大鼠给药约6天，(b)测量耗氧量，和(c)收获组织，制备线粒体，随后测定酶活性。B.大鼠的准备在研究开始之前，在标准实验室条件下，将体重从约400g至约500g的雄性肥胖Zucker大鼠单独笼养约3至约7天。通过口服管饲法给以式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐、前体药物或前体药物的盐、载体或T3钠盐，每天在约3p.m.至约6p.m.之间给药一次达约6天。将式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐或前体药物或前体药物的盐、或T3钠盐溶于适当小体积的约1N NaOH，然后用含有约0.25％甲基纤维素的约0.01N NaOH力加至适当体积(10∶1，0.01NNaOH/MC∶1N NaOH)。给药体积约1ml。C.耗氧量在最后一次化合物给药后约1天，利用开放回路的间接量热计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH 43204)测量耗氧量。在每次实验前，将Oxymax气体传感器用N2气和气体混合物(约0.5％CO2、约20.5％O2、约79％N2)校正。从笼中取出受试大鼠，记录它们的体重。将大鼠置于Oxymax的密封舱内(43×43×10cm)，将密封舱置于活动监测器内，然后将通过密封舱的空气流速设置在约1.61/min至约1.71/min。然后基于通过密封舱的空气流速和入口与出口含氧量的差异，Oxymax软件计算大鼠耗氧量(ml/kg/h)。活动监测器具有15支红外光束，每轴间隔约一英寸，当接连两支光束被阻断，记录为能走动的活动，结果以次数表示。每隔约10分钟测量一次耗氧量和能走动的活动达约5小时至约6.5小时。排除前5个数值和在能走动的活动超过约100次期间所得数值，其余数值取平均，计算每只大鼠的静息耗氧量。测定2与甲状腺激素受体结合下列方案能够证明式I化合物或其异构体或该化合物或异构体的药学上可接受的盐(“供试拟甲状腺化合物”)与甲状腺激素受体结合A.昆虫细胞核提取物的制备将用表达人TRα或TRβ的杆状病毒(GibcoBRL，Gaithersburg，Maryland)感染后约48小时所得High Five细胞颗粒(BTI-TN-5B1-4，目录编号B855-02，Invitrogen，Carlsbad，California)悬浮在冰冷的样本缓冲液(10mM Tris，pH 8.0；1mM MgCl2；1mM DTT；0.05％Tween 20；1mM 4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟；25μg/ml亮肽素)中。在冰上保温约10分钟后，将悬液用Dounce匀化器(VWRScientific Products，West Chester，Pennsylvania)匀化20中程，在800xg和4℃下离心约15分钟。将颗粒(核)悬浮在高渗缓冲液(0.4M KCl；10mM Tris，pH8.0；1mM MgCl2；1mM DTT；0.05％Tween 20)中，在冰上保温约30分钟。将悬液在100,000xg和4℃下离心约30分钟。将上清液(核提取物)按0.5ml等分试样贮存在-80℃下。B.结合测定按照下列方案进行竞争结合测定，测量供试拟甲状腺化合物与甲状腺激素受体α1与β1(TRα和TRβ)的相互作用使用100％DMSO作为溶剂，制备供试拟甲状腺化合物的溶液(最终化合物浓度为20mM)。将每种化合物连续稀释在含有0.4nM125I-T3(比活度约2200Ci/mmol)的测定缓冲液(5mM Tris-HCl，pH 8.0；50mM NaCl；2mM EDTA；10％(v/v)甘油；1mM DTT)中，得到化合物浓度从约10μM至约0.1nM不等的溶液。使用测定缓冲液作为稀释剂，将含有TRα或TRβ的High Five昆虫细胞核提取物稀释至总蛋白浓度为0.0075mg/ml。合并一体积(100μl)每种拟甲状腺化合物稀释液(含有0.4nM125I-T3)与等体积(100μl)含有TRα或TRβ的稀释核提取物，在RT下保温约90分钟。取出150μl结合反应样本，置于96孔滤板(Millipore，Bedford，Massachusetts)内，后者已经预先用冰冷的测定缓中液洗涤过。将平板用过滤歧管(Millipore)进行真空过滤。向每孔加入200μl冰冷的测定缓冲中液洗涤五次，随后真空过滤。从真空过滤歧管内取出平板，在纸巾上简单干燥平板底部，然后向每孔加入25μl Wallac(EG&G Wallac，Gaithersburg，Maryland)OptiphaseSupermix闪烁鸡尾酒，用塑料密封带(Microplate Press-on Adhesive SealingFilm，PackardInstrument Co.，Inc.，Downers Grove，lllinois)覆盖平板顶部，利用WallacMicrobeta 96孔平板闪烁计数器量化放射性。然后在递增量供试化合物的存在下所结合的125I-T3量除以在没有供试化合物的存在下所结合的125I-T3量，计算结合活性(以对照的％表示)，然后利用线性回归分析测定IC50。下列本发明化合物是优选的N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3，5-二氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]苯基}-丙酰胺酸；N-{3，5-二甲基-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基1]苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基苯基]-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基苯基)-丙酰胺酸；N-{4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-{4-[3-(2-环丁基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-(3-氯-4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-5甲基-苯基)-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(2-环丁基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-5甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(7-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-5甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(7-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(7-羟基-2-R-甲基-1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[4-(7-羟基-2-S-甲基-1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(7-羟基-2，2-二甲基-1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}2-甲基-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；和N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸。下列本发明化合物是更优选的N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3，5-二氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基苯基}-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基苯基)-丙酰胺酸；N-{4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；和N-3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸。实施例仅仅出于阐述特定的发明实施方式的目的而提供下列实施例，它们并不意味着以任何方式限制说明书、包括权利要求书的范围。本申请中，下列缩写或字首组合词具有指定含义AcOH乙酸APCI+大气压化学电离，阳离子模式APCI-大气压化学电离，阴离子模式Calc计算值DEE 二乙氧基乙烷DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜ES+电子喷射电离，阳离子模式Et乙基EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇Equiv 当量Hex 己烷KHMDS 双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾Me甲基MeOH 甲醇MS质谱法MSA 甲磺酸NMP 1-甲基吡咯烷酮NMR 核磁共振RT室温TEA 三乙胺TES 三乙基甲硅烷TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法实施例1N-[4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸步骤A4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-硝基苯按照J.Med.Chem.(医药化学杂志)，38，695-707(1995)所述操作，从双(3-异丙基-4-甲氧基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(2.50g，4.88mmol)和2，6-二甲基-4-硝基苯酚(540mg，3.25mmol)制备步骤A标题化合物(778mg)。步骤B4-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-异丙基-苯酚向4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-硝基苯(500mg，1.59mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入三溴化硼(1M CH2Cl2溶液，3.2mL，3.2mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1小时，然后用水(15mL)和1M HCl(10mL)猝灭。在RT下搅拌30分钟后，溶液用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并萃取液，用盐水(50-120ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到步骤B标题化合物。步骤B标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值301，实测值300.2(M-1)。步骤C4-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-异丙基-苯酚向4-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-异丙基-苯酚(478mg，1.59mmol)的乙醇(10mL)与EtOAc(30mL)溶液中加入催化剂(10％Pd/C，100mg)。混合物在50psi和RT下氢化2小时。混合物通过C盐过滤，浓缩，得到步骤C标题化合物(458mg)，为褐色固体。步骤C标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值271.2，实测值270.2(M-1)。步骤DN-[4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯向4-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-异丙基-苯酚(39mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中加入三乙胺(22μL，0.16mmol)和甲基丙二酰氯(16μL，0.15mmol)。将所得混合物在RT下搅拌18小时。浓缩溶液，残余物经过制备型TLC(2.5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到步骤D标题化合物(31mg)。MS(APCI-)计算值371.3，实测值370.3(M-1)。步骤EN-[4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸向N-[4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯(29mg，0.08mmol)的MeOH(1mL)与H2O(1mL)溶液中力加入3N KOH(0.9mmol，0.3mL)。在RT下搅拌4小时后，加入H2O(10mL)。将溶液用EtOAc(2×10mL)洗涤，用1N HCl酸化。水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到步骤E和实施例1标题化合物(20mg)，为白色固体。MS(APCI-)计算值357.1，实测值356.1(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例1所述反应顺序的方式制备下列实施例1-1至1-5标题化合物。实施例1-1N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI-)计算值411.1，实测值409.9(M-1)。实施例1-2N-[4-(3-仲丁基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI-)计算值385.3，实测值384.3(M-1)。实施例1-3N-[4-(3-仲丁基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值371.3，实测值370.3(M-1)。实施例1-4N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值397.0，实测值396.3(M-1)。实施例1-5N-[4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值385.3，实测值384.3(M-1)。实施例2N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸步骤A5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯向在0℃下冷却的氯磺酸(2.0mL)中分若干部分加入4-(4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-硝基苯(700mg，2.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌2.5小时。将该溶液滴加到冰水(40mL)中，产物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，干燥，浓缩，得到步骤A标题化合物(920mg)，为粗产物，无需纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值410.9，实测值392.1(M-1-Cl+OH，磺酸)。步骤BN-环丙基-5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺向在0℃下冷却的5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(920mg，2.2mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入三乙胺(470μL，3.4mmol)和环丙胺(170μL，2.5mol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌6小时。加入水(30mL)和1N HCl(1mL)，溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取液，干燥，浓缩。产物经过色谱法纯化，得到步骤B标题化合物(652mg)。MS(APCl-)计算值432.0，实测值430.9(M-1)。步骤CN-环丙基-5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺按照类似于实施例1步骤B所述操作，从N-环丙基-5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(100mg)制备步骤C标题产物N-环丙基-5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(96mg)。将混合物氢化2小时，通过C盐过滤，浓缩。步骤C标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值402.0，实测值401.3(M-1)。步骤DN-环丙基-5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰胺按照类似于实施例1步骤C所述操作，从N-环丙基-5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(96mg，0.24mmol)制备步骤D标题产物N-环丙基-5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰胺(52mg)。使用三溴化硼(1MCH2Cl2溶液，712μL，0.71mmol)。加入水后，混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机萃取液，干燥，浓缩。步骤D标题产物经过制备型TLC(含40％EtOAc的己烷)纯化。MS(APCI-)计算值388.2，实测值387.2(M-1)。步骤EN-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯按照类似于实施例1步骤D所述操作，从N-环丙基-5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰胺(52mg)制备步骤E标题产物N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯(53mg)。MS(APCI-)计算值488.2，实测值487.2(M-1)。步骤FN-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸按照类似于实施例1步骤E所述操作，从N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯(53mg)制备步骤F和实施例2标题产物N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸(42mg)。MS(APCI+)计算值474.0，实测值475.6(M+1)。使用适当的原料，按照类似于实施例2所述反应顺序的方式制备下列实施例2-1至2-15标题化合物。实施例2-1N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值516.0，实测值515.4(M-1)。实施例2-2N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值488.0，实测值487.1(M-1)。实施例2-3N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值496.1，实测值495.4(M-1)。实施例2-4N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCl+)计算值468.1，实测值469.1(M+1)。实施例2-5N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-5-异丙基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值516.1，实测值471.4(M-1-CO2)。实施例2-6N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基氨磺酰-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值476.02，实测值475.0(M-1)。实施例2-7N-[4-(3-丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值490.0，实测值489.0(M-1)。实施例2-8N-[3，5-二氯-4-(3-庚基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值532.08，实测值531.0(M-1)。实施例2-9N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯基氨磺酰)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值528.0，实测值526.7(M-1)。实施例2-10N-[4-3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值448.1，实测值447.0(M+1)。实施例2-11N-[4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值434.1，实测值433.1(M+1)。实施例2-12N-[4-(3-环戊基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值462.1，实测值461，1(M+1)。实施例2-13N-[4-(3-环己基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值476.2，实测值475.1(M+1)。实施例2-14N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(ES)Calc502.0，实测值500.9(M-1)。实施例2-15N-[3，5-二氯-4-(3-环己基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(ES)Calc516.0，实测值514.9(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例2所述反应顺序的方式可以制备下列实施例2-16标题化合物。实施例2-16N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例3N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-壬基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸步骤A5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲醛向3，5-二氯-4-(4-甲氧基-苯氧基)-硝基苯(3.14g，10.0mmol)的TFA(30ml)溶液中加入六亚甲基四胺(2.10g，15.0mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌2小时，然后浓缩至粘性的油。将残余物溶于30ml H2O，在RT下搅拌。向该悬液中加入足量饱和含水NaHCO3，以中和残余的TFA，混合物然后用EtOAc(3×30ml)萃取。合并EtOAc萃取液，用饱和含水NaHCO3(2×30ml)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤干燥后的萃取液，浓缩，得到步骤A标题化合物(3.67g)，为黄色固体。步骤A标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值341.0，实测值340.1(M-1)。步骤B5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲醛(3.0g，8.8mmol)的THF(50ml)、叔丁醇(50ml)与2-甲基-2-丁烯(11ml，132mmol)溶液中滴加亚氯酸钠(7.1g，79mmol)的磷酸钾缓中溶液(100ml 0.6M溶液，60mmol)。将所得混合物在RT下剧烈搅拌16小时，然后用1M HCl(200m1)酸化。所得混合物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并EtOAc萃取液，用1M HCl(2×250ml)、水(250ml)、10％NaHSO3和盐水(250ml)洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到步骤B标题化合物(3.1g)，为黄色固体。步骤B标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(ES-)计算值357.0，实测值356.0(M-1)。步骤C5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-N-壬基-苯甲酰胺在搅拌下，在RT下，向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸(150mg，0.42mmo1)的CH2C12(2ml)悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(77mg，0.50mmol)。在RT下向所得黄色溶液中加入壬胺(154μl，0.84mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2小时，然后在干燥氮气流下除去溶剂。残余物经过制备型TLC(5％Et2O，45％己烷，50％CH2Cl2)纯化，得到步骤C标题化合物(173mg)。MS(APCI+)计算值482.1，实测值483.2(M+1)。步骤D5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-N-壬基-苯甲酰胺向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-N-壬基-苯甲酰胺(173mg，0.36mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入BBr3溶液(0.72ml 1M CH2Cl2溶液)。将所得混合物在RT下搅拌1.5小时，然后加入MeOH(1ml)和水(10ml)猝灭。将所得混合物在RT下搅拌30分钟，然后进一步用1M HCl(10ml)稀释，用CH2Cl2(3×5ml)萃取。合并CH2Cl2萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到步骤D标题化合物(168mg)，为粘性的油。步骤D标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值468.1，实测值467.2(M-1)。步骤E5-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-羟基-N-壬基-苯甲酰胺向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-N-壬基-苯甲酰胺(168mg，0.36mmol)的EtOH(3ml)与EtOAc(3ml)溶液中加入催化剂(10％Pd/C，100mg)。在RT下，所得混合物在55psi下氢化1.5小时。混合物通过C盐过滤，浓缩，得到步骤E标题化合物(115mg)，为黄褐色固体。步骤E标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI+)计算值438.1，实测值439.3(M+1)。步骤FN-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-壬基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯在搅拌下，在RT下，向5-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-羟基-N-壬基-苯甲酰胺(75mg，0.17mmol)的无水THF(2ml)溶液中加入甲基丙二酰氯(19μl，0.18mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。残余物经过制备型TLC纯化(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到步骤F标题化合物(78mg)，为固体。MS(APCI+)计算值538.2，实测值539.1(M+1)。步骤GN-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-壬基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸将N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-壬基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯(78mg，0.14mmol)溶于MeOH(2ml)、水(1.5ml)与1M NaOH(0.5ml，0.5mmol)的混合物。将所得溶液在RT下搅拌2小时，然后用15ml 0.1M KOH稀释。将溶液用Et2O与EtOAc的1∶1混合物洗涤(3×10ml)，合并有机洗液，用0.1M KOH萃取(2×10ml)。合并碱溶液，用浓HCl酸化，用EtOAc萃取(3×15ml)，合并有机萃取液，用盐水洗涤。干燥萃取液，过滤，浓缩，得到步骤G和实施例3标题化合物(64mg)。MS(APCI+)计算值524.1，实测值525.1(M+)。使用适当的原料，按照类似于实施例3所述反应顺序的方式制备下列实施例3-1至3-26标题化合物。实施例3-1N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基苯基}-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值478.2，实测值433.5(M-1-CO2)。实施例3-2N-{4-[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值440.2，实测值395.2(M-1-CO2)。实施例3-3N-{4-[4-羟基-3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值414.2，实测值413.0(M-1)。实施例3-4N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值412.02，实测值413.0(M+1)。实施例3-5N-[4-(3-丁基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值454.07，实测值455.1(M+1)。实施例3-6N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值440.05，实测值441.0(M+1)。实施例3-7N-[3，5-二氯-4-(3-庚基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值496.12，实测值497.1(M+1)。实施例3-8N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值426.3，实测值425.3(M-1)。实施例3-9N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值492.03，实测值493.0(M+1)。实施例3-10N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值466.1，实测值467.2(M+1)。实施例3-11N-[3，5-二氯-4-(3-环庚基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(ES+)计算值494.1，实测值495.0(M+1)。实施例3-12N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值496.1，实测值453.3(M+1-CO2)。实施例3-13N-{3，5-二氯-4-[3-(环己基methyl-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值494.1，实测值451.2(M+1-CO2)。实施例3-14N-{3，5-二氯-4-[3-(环己基甲基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(ES+)计算值508.1，实测值508.9(M+1)。实施例3-15N-{3，5-二氯-4-[3-((1R)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值508.1，实测值509.2(M+1)。实施例3-16N-{3，5-二氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值508.1，实测值509.3(M+1)。实施例3-17N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值440.3，实测值441.3(M+1)。实施例3-18N-[3，5-二氯-4-(3-环己基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值480.1，实测值437.2(M+1-CO2)。实施例3-19N-{3，5-二氯-4-[3-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(ES+)计算值494.1，实测值494.8(M+1)。实施例3-20N-[3，5-二氯-4-(3-环辛基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值508.1，实测值509.2(M+1)。实施例3-21N-{3，5-二氯-4-[3-(环辛基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(ES+)计算值522.1，实测值522.8(M+1)。实施例3-22N-{3，5-二氯-4-[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(ES+)计算值480.1，实测值480.8(M+1)。实施例3-23N-{3，5-二氯-4-[3-(环庚基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸MS(ES+)计算值508.1，实测值508.8(M+1)。实施例3-24N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(1-异丙基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-苯基)-丙酰胺酸MS(ES+)计算值510.1，实测值510.9(M+1)。实施例3-25N-(3，5-二氯-4-{3-[((1R)-环己基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-4-羟基-苯氧基}-苯基)-丙酰胺酸MS(ES+)计算值522.1，实测值522.9(M+1)。实施例3-26N-(3，5-二氯-4-{3-[((1S)-环己基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-4-羟基-苯氧基}-苯基)-丙酰胺酸MS(ES+)计算值522.1，实测值522.8(M+1)。使用适当的原料，按照类似于实施例3所述反应顺序的方式可以制备下列实施例3-27至3-29标题化合物。实施例3-27N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸实施例3-28N-{3，5-二甲基-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸实施例3-29N-{3-氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸实施例4N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸步骤A5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-(4-氟-苯磺酰基)-苯将4-(4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-硝基苯(1g，3.4mmol)、对-氟苯磺酰氯(1.33g，6.8mmol)与Eaton试剂(20mL)的混合物在110℃下搅拌4.5小时，溶液变为褐色。将该褐色溶液倒入冰水中，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并萃取液，用饱和碳酸氢钠(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩。残余物经过色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷)，得到步骤A标题化合物(468mg)。MS(APCI-)计算值471.0，实测值470.0(M-1)。步骤B4-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-(4-氟-苯磺酰基)-苯(468mg，0.99mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入三溴化硼(1M CH2Cl2溶液，2.0mL，2.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用水(50mL)猝灭。在室温下搅拌1小时后，溶液用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并有机萃取液，干燥，浓缩，得到步骤B标题化合物(454mg)。步骤B标题产物无需纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值457.0，实测值456.0(M-1)。步骤C4-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚向4-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚(454mg，0.99mmol)的乙醇(10mL)与EtOAc(20mL)溶液中加入催化剂10％Pd/C(100mg)。在RT下，混合物在45psi下氢化2小时。混合物通过C盐过滤，浓缩，得到步骤C标题化合物(405mg)，为固体。步骤C标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值427.0，实测值426.1(M-1)。步骤DN-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲基酯按照实施例1所述操作，从4-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚(137mg)制备步骤D标题产物N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(170mg)。MS(APCI-)计算值527.0，实测值526.0(M-1)。步骤EN-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸按照实施例1所述操作，从N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(108mg)制备步骤E和实施例4标题产物N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸(105mg)。MS(APCI-)计算值513.0，实测值512.1(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例4所述反应顺序的方式制备下列实施例4-1标题化合物。实施例4-1N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值541.0，实测值540.0(M-1)。实施例4-2N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸步骤A4-氟-苯亚磺酸将4-氟苯磺酰氯(50.0g，257mmol)、亚硫酸钠(48.6g，386mmol)与碳酸氢钠(108g，1.28mol)在水中的混合物加热至100℃。将所得溶液在100℃下搅拌1.5小时，然后冷却至RT，小心地加入浓盐酸酸化。所得沉淀用EtOAc萃取(3×250mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。在真空中干燥，得到步骤A标题化合物，为固体(35.8g)。MS(APCI-)计算值160.0，实测值195.1(M+35，Cl-加合物)。步骤B2-(4-氟-苯磺酰基)-苯-1，4-二醇在RT下，将苯醌(23.5g，217mmol)的500ml EtOH溶液历经30分钟加入到4-氟-苯亚磺酸(34.8g，217mmol)的EtOH(300mL)与水(500mL)溶液中。将所得溶液在RT下搅拌2小时，然后用温水稀释至4L。将溶液冷却至4℃达62小时，生成晶体。抽滤收集结晶性固体，用水(3×500mL)和己烷(2×500mL)洗涤，干燥，得到步骤B标题化合物(40.8g)。MS(APCI-)计算值268.0，实测值267.1(M-1)。步骤C4-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚在RT下，向2-(4-氟-苯磺酰基)-苯-1，4-二醇(10.0g，37.3mmol)与3A分子筛(3.0g)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(100mL)溶液喷以干燥氮气达15分钟。将溶液冷却至0℃，一次性加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾(18.59g，93.2mmol)，得到深红色悬液。继续喷射使悬液恢复至RT℃一次性加入18-冠醚-6(10.8g，41.0mmol)，将溶液冷却至0℃。向冷却的悬液中加入2-氯-1，3-二甲基-5-硝基-苯(8.30g，44.7mmol)，得到褐色溶液，停止喷射。使溶液恢复至RT，在干燥氮气下搅拌3小时。在0℃下将粗反应混合物倒入1M HCl(1L)中，用EtOAc萃取(3×300mL)。合并萃取液，用1M HCl(4×1L)和盐水(1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤。浓缩滤液，得到黄褐色固体，通过硅胶(150g)过滤，用1∶9∶10甲醇∶己烷∶CH2Cl2(1.5L)洗脱。浓缩滤液，得到步骤C标题化合物，为黄褐色固体(11.4g)。步骤C标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值417.1，实测值416.0(M-1)。步骤D4-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚向4-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚(11.4g，27.4mmol)的乙醇(200mL)与EtOAc(200mL)溶液中加入催化剂(10％Pd/C，2.29g)。在RT下，混合物在45psi下氢化4小时。混合物通过C盐过滤，浓缩，得到步骤D标题化合物(10.5g)，为黄褐色固体。步骤D标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值387.1，实测值386.2(M-1)。步骤EN-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯向4-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚(5.53g，14.3mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入甲基丙二酰氯(1.68mL，15.7mmol)。将溶液在RT下搅拌2小时，然后浓缩至粉红色固体。将该固体溶于少量CH2Cl2，通过硅胶，用含2％甲醇的CH2Cl2(750mL)洗脱。将溶液浓缩至粉红色固体，将该固体溶于EtOAc(30ml)，逐渐加入环己烷(200mL)，得到油性固体，在RT下搅拌后变为更有结晶性。将悬液在RT下搅拌24小时，然后过滤。将白色固体用环己烷(3×20mL)和石油醚(20mL)洗涤，干燥，得到步骤E标题化合物(4.88g)。MS(APCI+)计算值487.1，实测值488.3(M+1)。步骤FN-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸向N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(7.14g，14.6mmol)的50％含水甲醇(56mL)悬液中加入5M氢氧化钾溶液(8.8mL，44mmol)，得到红褐色溶液。将该溶液在RT下搅拌45分钟，然后用水(200mL)稀释。溶液用EtOAc洗涤(3×50mL)，合并洗液，用0.1M KOH(50mL)萃取。合并碱性水溶液，用浓HCl酸化，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至暗琥珀色油。将该油溶于EtOAc(20mL)，加入环己烷(100mL)，得到油，在RT下搅拌后缓慢固化。将悬液在RT下搅拌64小时，然后过滤。固体用环己烷洗涤(3×50mL)，干燥，得到步骤F和实施例4-2标题化合物(6.26g)，为固体。MS(APCI+)计算值473.1，实测值474.3(M+1)。使用适当的原料，按照类似于实施例4-2所述反应顺序的方式制备下列实施例4-3-A标题化合物。实施例4-3-AN-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯使用适当的原料，按照类似于实施例4-2所述反应顺序的方式可以制备下列实施例4-3标题化合物。实施例4-3N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值493.0，实测值492.0(M-1)。实施例4-4N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸步骤AN-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯在150℃下，向热的α-甲基丙二酸二甲酯(2mL)中加入如实施例4-2步骤D所述制备的4-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-苯酚(200mg，0.4mmol)。在氮下，将混合物在150℃下搅拌18小时。在真空下蒸馏除去过量α-甲基丙二酸二甲酯。残余物经过制备型TLC纯化(含5％MeOH的CH2Cl2)，得到步骤A标题化合物(155mg)，为泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.27-7.24(m+s，2H)，7.19-7.15(t，2H)，6.96(s，1H)，6.86(s，2H)，3.77(s，3H)，3.48-3.42(q，1H)，1.97(s，6H)，1.52(d，3H).MS(ES-)Calc501.1，实测值499.9(M-1)。步骤BN-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸向N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯(155mg，0.31mmol)的H2O/MeOH(1/1，4mL)溶液中加入1NNaOH(0.6mL，0.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，溶液用EtOAc(15mL)稀释，用0.1N NaOH萃取(3×10ml)。合并碱性萃取液，用1M HCl酸化，用EtOAc萃取(3×15mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到步骤B和实施例4-4标题化合物(131mg)，为固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98-7.95(m，2H)，7.35(s，2H)，7.27-7.22(m，3H)，6.93-6.90(dd，1H)，6.80(d，1H)，3.57-3.52(q，1H)，2.05(s，6H)，1.41(d，3H).MS(ES-)Calc487.1，实测值485.9(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例4-4所述反应顺序的方式制备下列实施例4-5至4-8标题化合物。实施例4-5N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.75(s，1H)，8.66(br s，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.64(d，1H)，7.31(d，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.99-6.89(m，3H)，3.79(s，3H)，3.48-3.43(q，1H)，2.08(s，3H)，1.54(d，3H).MS(ES-)Calc521.1，实测值519.8(M-1)。实施例4-6N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99-7.94(m，2H)，7.74(s，1H)，7.28-7.23(m，3H)，6.98-6.95(dd，1H)，6.82(d，1H)，3.57-3.51(q，1H)，2.14(s，6H)，1.41(d，3H).MS(ES-)Calc507.1，实测值505.9(M-1)。实施例4-7N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.69(br s，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.67(s，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.92(d，1H)，3.80(s，3H)，3.49-3.44(q，1H)，1.55(d，3H).MS(ES-)Calc541.1，实测值539.8(M-1)。实施例4-8N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99-7.95(m，2H)，7.79(s，2H)，7.30-7.23(m，3H)，7.02-6.99(dd，1H)，6.83(d，1H)，3.56-3.51(q，1H)，1.41(d，3H).MS(ES-)Calc527.0，实测值525.8(M-1)。实施例5N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸步骤A5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯按照实施例2步骤A所述操作，从4-(4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-硝基苯(7.0g)制备步骤A标题产物5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(8.8g)。MS(APCI-)计算值410.9，实测值392.1(M-1-Cl+OH，磺酸)。步骤B5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯亚磺酸向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(4.26g，10.3mmol)的水(40mL)溶液中加入亚硫酸钠(3.89g，30.9mmol)和碳酸氢钠(5.19g，61.8mmol)。将所得混合物加热至回流达2小时，然后冷却至RT。溶液用浓HCl(5mL)酸化，然后加入水(40mL)。水溶液用EtOAc萃取(5×80mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×50mL)，干燥，浓缩，得到步骤B标题化合物(2.56g)，为固体。步骤B标题产物无需纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值376.9，实测值375.8(M-1)。步骤C5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-(环丙基甲磺酰基)-苯向5-(2，6-二-氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯亚磺酸(1.0g，2.64mmol)的乙醇溶液中加入NaOH(116mg，2.89mmol)和环丙基甲基溴(1.40mL，14.5mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌6小时，然后在50℃下搅拌20小时，浓缩至干。将残余物溶于1N HCl(40mL)，用EtOAc萃取(4×40mL)。合并有机萃取液，干燥，浓缩。残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶Hex＝4∶1)，得到步骤C标题化合物(160mg)，为固体。MS(APCI-)计算值431.0，实测值430.2(M-1)。步骤D2-环丙基甲磺酰基-4-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-苯酚向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-(环丙基-甲磺酰基)-苯(160mg，0.37mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三溴化硼(1M CH2Cl2溶液，0.74mL，0.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，加入水(15mL)。在室温下搅拌1小时后，溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机萃取液，干燥，浓缩。残余物经过制备型TLC纯化(100％CH2Cl2)，得到步骤D标题化合物(76mg)。MS(APCI-)计算值417.0，实测值416.2(M-1)。步骤E4-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-环丙基甲磺酰基-苯酚向2-环丙基甲磺酰基-4-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-苯酚(76mg，0.18mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入催化剂10％Pd/C(27mg)。在RT下，混合物在45psi下氢化12小时。混合物通过C盐过滤，浓缩，得到步骤E标题化合物(43mg)，为固体。步骤E标题产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS(APCI-)计算值387.0，实测值386.2(M-1)。步骤FN-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸乙基酯向4-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-环丙基甲磺酰基-苯酚(43mg，0.11mmo1)的THF(2mL)溶液中加入三乙胺(17μL，0.12mmol)和乙基丙二酰氯(14μL，0.11mmol)。将所得混合物在RT下搅拌3小时。浓缩溶液，残余物经过制备型TLC纯化(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到步骤F标题化合物(42mg)。MS(APCI-)计算值501.0，实测值500.3(M-1)。步骤GN-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸按照实施例1步骤E所述操作，从N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸乙基酯(5mg)制备步骤G和实施例5标题产物N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸(4mg)。MS(APCI-)计算值473.0，实测值428.3(M-1-CO2)。使用适当的原料，按照类似于实施例5所述反应顺序的方式制备下列实施例5-1至5-29标题化合物。实施例5-1N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI-)计算值481.1，实测值480.1(M-1)。实施例5-2N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCl-)计算值467.1，实测值466.2(M-1)。实施例5-3N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值467.1，实测值466.2(M-1)。实施例5-4N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值481.1，实测值480.1(M-1)。实施例5-5N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值495.1，实测值494.1(M-1)。实施例5-6N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值453.1，实测值452.1(M-1)。实施例5-7N-[3，5-二氯-4-(3-乙磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI-)计算值461.0，实测值460.1(M-1)。实施例5-8N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI-)计算值447.0，实测值446.1(M-1)。实施例5-9N-[3，5-二氯-4-(3-乙磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值447.0，实测值446.1(M-1)。实施例5-10N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值433.0，实测值432.0(M-1)。实施例5-11N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值475.2，实测值474.3(M-1)。实施例5-12N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI-)计算值461.2，实测值460.2(M-1)。实施例5-13N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值447.1，实测值448.2(M+1)。实施例5-14N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸乙基酯MS(APCI-)计算值515.1，实测值514.2(M-1)。实施例5-15N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI+)计算值487.0，实测值488.0(M+1)。实施例5-16N-[4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值447.1，实测值446.3(M-1)。实施例5-17N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值461.2，实测值460.3(M-1)。实施例5-18-AN-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，7.31(s，2H)，7.00-6.97(dd，1H)，6.94-6.91(d，1H)，6.88(d，1H)，3.80(s，3H)，3.48-3.42(q，1H)，3.20(d，2H)，2.72-2.68(m，1H)，2.08-2.01(m+s，1H+6H)，1.94-1.87(m，1H)，1.81-1.71(m，4H)，1.55(d，3H).MS(APCI-)Calc475.2，实测值474.2(M-1)。实施例5-18N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值461.2，实测值460.1(M-1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，2H)，7.07-6.92(m，3H)，3.57-3.46(m，3H)，2.64-2.53(m，1H)，2.08(s，6H)，1.96-1.83(m，3H)，1.80-1.71(m，3H)，1.46-1.39(d，3H)。实施例5-19N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-N-异丙基-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值503.2，实测值502.3(M-1)。实施例5-20N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值495.1，实测值494.0(M-1)。实施例5-21-AN-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.57(br s，1H)，7.64(d，1H)，7.29(d，1H)，7.03-7.00(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.85(d，1H)，3.76(s，3H)，3.46-3.41(q，1H)，3.19(d，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08-1.96(m，2H)，1.90-1.83(m，1H)，1.77-1.65(m，3H)，1.51(d，3H).MS(APCI-)Calc495.1，实测值494.2(M-1)。实施例5-21N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值481.1，实测值480.0(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(br s+s，2H)，7.66(d，1H)，7.31(d，1H)，7.08-7.06(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.86(d，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.22(d，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.14(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.98-1.83(m，1H)，1.82-1.67(m，3H)，1.59(d，3H)。实施例5-22N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值501.0，实测值499.5(M-1)。实施例5-23N-[3，5-二氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值515.1，实测值513.9(M-1)。实施例5-24N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值481.1，实测值480.0(M-1)。实施例5-25N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值475.2，实测值474.0(M-1)。实施例5-26N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(ES)Calc461.2，实测值460.0(M-1)。实施例5-27N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸MS(ES)Calc461.2，实测值460.0(M-1)。实施例5-28N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(ES)Calc433.1，实测值434.0(M+1)。实施例5-29N-[3-氯-4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)Calc467.1，实测值466.3(M-1)。实施例6N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸步骤A[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮向4-(4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-硝基苯(2.7g，10mmol)与对-氟苯甲酰氯(4.0g，3.0mL，25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入四氯化钛(1M二氯甲烷溶液，50mL，50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，倒入冰(100g)中，搅拌1小时。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，用5％碳酸钠(200mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥，浓缩。将残余物用乙醚-石油醚研制。过滤收集固体，得到步骤A标题化合物(2.1g)，为黄褐色固体。MS(APCI-)计算值395.2，实测值394.2(M-1)。步骤B-(4-氟-苯基)-甲酮按照实施例4步骤B所述操作，从[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1.5g)制备步骤B标题产物[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1.4g)。MS(APCI-)计算值381.2，实测值380.2(M-1)。步骤C[5-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮按照实施例4步骤C所述操作，从[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1.4g)制备步骤C标题产物[5-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1.3g)。MS(APCI-)计算值351.2，实测值350.2(M-1)。步骤DN-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯按照实施例1步骤D所述操作，从[5-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲酮(250mg)制备步骤D标题产物N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸甲基酯(274mg)。MS(APCI-)计算值451.2，实测值450.2(M-1)。步骤EN-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸按照实施例1步骤E所述操作，从N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(50mg)制备步骤E和实施例6标题产物N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸(50.3mg粗标题产物)。MS(APCI-)计算值437.1，实测值436.1(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例6所述反应顺序的方式制备下列实施例6-1至6-5标题化合物。实施例6-1N-[4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)计算值425.2，实测值424.2(M-1)。实施例6-2N-[4-(2-乙酰基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(ES)Calc467.1，实测值466.0(M-1)实施例6-3N-[4-(2-乙酰基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)Calc453.1，实测值409.2(M-1-CO2)实施例6-4N-[4-(2-苯甲酰基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(ES)Calc529.1，实测值530.0(M+1)实施例6-5N-[4-(2-苯甲酰基-5-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-丙酰胺酸MS(APCI-)Calc515.1，实测值472.2(M+1-CO2)使用适当的原料，按照类似于实施例6所述反应顺序的方式可以制备下列实施例6-6至6-9标题化合物。实施例6-6N-[4-(3-环丁基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例6-7N-[3-氯-4-(3-环丁基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例6-8N-[3-氯-4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例6-9N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸实施例7N-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸步骤AN-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸甲基酯向N-{4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(222mg，0.49mmol)的EtOH/EtOAc(4∶1，25mL)溶液中加入镍催化剂(2mL，水和甲醇洗过)。在室温下，混合物在50psi下氢化1小时。滤出催化剂，浓缩滤液。残余物经过制备型TLC纯化，得到步骤A标题化合物(159mg)，为白色固体。MS(APCI-)计算值453.2，实测值452.2(M-1)。步骤BN-(4-3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸按照实施例1步骤E所述操作，从N-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸甲基酯(157mg)制备步骤B和实施例7标题产物N-(4-3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸(156mg)。MS(APCI-)计算值439.1，实测值438.3(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例7所述反应顺序的方式制备下列实施例7-1标题化合物。实施例7-1N-{4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸MS(ES-)计算值427.2，实测值426.4(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例7所述反应顺序的方式可以制备下列实施例7-2至7-5标题化合物。实施例7-2N-{4-[3-(2-环丁基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸实施例7-3N-(3-氯-4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-5-甲基-苯基)-丙酰胺酸实施例7-4N-{3-氯-4-[3-(2-环丁基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸实施例7-5N-(3-氯-4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸实施例8N-{4-[3-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸步骤A2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮按照实施例6步骤A所述操作，从4-(4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-硝基苯(1.00g)和环戊基-乙酰氯(1.34g)制备步骤A标题产物2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮。MS(APCI-)计算值439.1，实测值438.3(M-1)。步骤B2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙烷向2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮(200mg，0.52mmol)与三氟乙酸(0.34mL)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入三乙基甲硅烷(212mg，1.83mmol)。在RT下搅拌18小时后，将反应混合物倒入水(15mL)中，用EtOAc(20mL)萃取。将EtOAc萃取液用饱和碳酸氢钠(2×15ml)、盐水(15mL)洗涤，干燥，浓缩。残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶己烷＝2∶3)，得到步骤B标题化合物(186mg)，为油。MS(APCI-)计算值369.2，实测值468.3(M-1)。步骤C2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙烷按照实施例4步骤B所述操作，从2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙烷(186mg)制备步骤C标题产物2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙烷。MS(APCI-)计算值355.2，实测值354.2(M-1)。步骤D2-环戊基-1-[5-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙烷按照实施例4步骤C所述操作，从2-环戊基-1-[5-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙烷制备步骤D标题产物2-环戊基-1-[5-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙烷(172mg粗标题产物)。MS(APCI-)计算值325.2，实测值324.2(M-1)。步骤EN-{4-[3-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯按照实施例1步骤D所述操作，从2-环戊基-1-[5-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙烷(172mg粗原料)制备步骤E标题产物N-{4-[3-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(122mg)。MS(APCI-)计算值425.2，实测值424.2(M-1)。步骤FN-{4-[3-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸按照实施例1步骤E所述操作，从N-{4-[3-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯(122mg)制备步骤F和实施例8标题产物N-{4-[3-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸(88mg)。MS(APCI-)计算值411.2，实测值410.2(M-1)。实施例9N-环丁基-2-羟基-5-[4-(2-羟基-乙酰氨基)-2，6-二甲基-苯氧基]-N-甲基-苯甲酰胺步骤A5-[4-(2-苄氧基-乙酰氨基)-2，6-二甲基-苯氧基]-N-环丁基-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺在RT下，向S-(4-氨基-2，6-二甲基苯氧基)-N-环丁基-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺(如实施例3步骤F所述制备，400mg，1.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(164μL，1.2mmol)和苄氧基乙酰氯(95％，195μL，1.2mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1.5小时，然后加入HCl(1M，25mL)和EtOAc(25mL)。分离有机层，用1M HCl(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，浓缩。残余物经过制备型TLC纯化(EtOAc∶Hex＝1∶1)，得到步骤A标题化合物(531mg)，为固体。MS(APCI-)计算值488.2，实测值487.3(M-1)。步骤BN-环丁基-2-羟基-5-[4-(2-羟基-乙酰氨基)-2，6-二甲基-苯氧基]-N-甲基-苯甲酰胺向5-[4-(2-苄氧基-乙酰氨基)-2，6-二甲基-苯氧基]-N-环丁基-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺(50mg)的EtOAc(2.0mL)溶液中加入催化剂10％Pd/C(10mg)。在室温下，反应混合物在50psi下氢化2小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到步骤B和实施例9标题化合物(40mg)，为白色固体。MS(APCI-)计算值398.2，实测值397.2(M-1)。使用适当的原料，按照类似于实施例9所述反应顺序的方式制备下列实施例9-1至9-4标题化合物。实施例9-12-苄氧基-N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-乙酰胺MS(APCI-)计算值529.1，实测值528.3(M-1)。实施例9-2N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-羟基-乙酰胺MS(APCI-)计算值439.1，实测值438.2(M-1)。实施例9-32-苄氧基-N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酰胺MS(APCI-)计算值509.2，实测值508.2(M-1)。实施例9-4N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-羟基-乙酰胺MS(APCI-)计算值419.1，实测值418.3(M-1)。实施例10N-[4-(6-羟基-4′-羟基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯步骤A4-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯向3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基苯氧基)硝基苯(4.0g)(J.Med.Chem.(医药化学杂志)，38703(1995))的氯仿(150ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.6g)和三氟乙酸(1.1ml)，将所得混合物在回流下加热90分钟。加入另外的N-溴琥珀酰亚胺(2.6g)和三氟乙酸(1.1ml)，然后进一步加热18小时。将反应用碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到步骤A标题化合物(5.0g)，为橙色固体。MS(APCI+)Calc351；实测值352(M+1)。步骤B4-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基胺将步骤A标题产物(5.0g)与10％披钯碳(0.6g)在乙酸乙酯(100ml)中的混合物在50psi下氢化3小时。反应通过C盐过滤，浓缩，得到步骤B标题化合物(4.3g)，为黄色固体。MS(APCI+)Calc321；实测值322(M+1)。步骤CN-[4-(6-羟基-4′-羟基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯向反应流程N的吲哚树脂N-4(45g，0.33meq/g)(J.Org.Chem.(有机化学杂志)，635300-5301(1998))的无水二氯乙烷(500ml)悬液中加入4-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基胺(9.7g)和含有活性3A分子筛(21g)的密封多孔袋。将反应用氮净化，在室温下摇动过夜。加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(20g)，继续摇动48小时。然后加入硼氢化钠(24g)，继续摇动6小时。收集所得树脂，连续用各为300ml的下列溶剂洗涤二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷。在RT下，在氮下，将树脂在真空中干燥过夜，得到反应流程N中与树脂键合的胺N-5(树脂B)。(IR1690，1211cm-1)。向树脂B(1.2g，0.37meq/g)的无水二甲基甲酰胺(18ml)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.39ml)、丙二酸单叔丁酯(360mg)和四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐(600mg)。将反应用氮净化，在室温下摇动18小时。收集所得树脂，连续用各为20ml的下列溶剂洗涤二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷。在RT下，在真空炉内干燥12小时后，将树脂再次如上所述用全部试剂处理，保温，洗涤。在RT下，在氮下，将树脂在真空炉内干燥18小时，得到反应流程O中与树脂键合的酰胺O-1(树脂C)。(IR1730，1662cm-1)。向44mg树脂C与四(三苯膦)钯(O)(3.4mg)的脱气DMF(0.15ml)悬液中加入4-甲氧基苯基代硼酸(0.15ml 0.40M脱气DMF溶液)，然后加入碳酸钠水溶液(37μl 2.0M溶液)。将反应用氮净化，在80℃下摇动16小时。收集所得树脂，连续用各为0.25ml的下列溶剂洗涤二氯甲烷、甲醇、50％含水甲醇、甲醇、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷。在RT下，在氮下，将反应流程P中与树脂键合的酰胺P-1(树脂D)在真空炉内干燥18小时，然后悬浮在三溴化硼溶液(0.35ml 0.43M二氯乙烷溶液)中。在室温下摇动16小时后，加入二氯甲烷(0.25ml)和含水甲醇(0.18ml含14％水的甲醇)，继续摇动4小时。将反应内容物转移到硅胶(～100mg)与碱性氧化铝(200mg)的柱子上，产物用乙腈洗脱。在真空中除去溶剂，得到步骤C和实施例10标题化合物。MS(APCI+)计算值421；实测值422(M+1)。使用适当的原料，包括树脂C和适当的代硼酸，按照类似于实施例10步骤C所述反应顺序的方式制备下列实施例10-1至10-8标题化合物。实施例10-1N-[4-(6-羟基-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值419；实测值420(M+1)。实施例10-2N-[4-(4′-氟-6-羟基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值423；实测值424(M+1)。实施例10-3N-[4-(2′，4′-二氯-6-羟基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值473；实测值474(M+1)。实施例10-4N-{4-(4-羟基-3-噻吩-3-基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值411；实测值412(M+1)。实施例10-5N-[4-(6-羟基-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值419；实测值420(M+1)。实施例10-6N-[4-(6-羟基-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值419；实测值420(M+1)。实施例10-7N-[4-(6-羟基-3′-硝基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值450；实测值451(M+1)。实施例10-8N-[4-(3′-氨基-6-羟基-联苯-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯MS(APCI+)计算值420；实测值421(M+1)。实施例11N-[4-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸向如实施例10步骤C所述制备的44mg树脂C悬液中加入0.4ml含50％三氟乙酸的二氯甲烷，将混合物在室温下摇动4小时。过滤除去失效树脂，用二氯甲烷洗涤两次。在真空中除去溶剂，得到实施例11标题化合物。MS(APCI+)计算值407；实测值408(M+1)。实施例12N-[4-(3-溴-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯将如实施例10步骤C所述制备的44mg树脂C的三溴化硼(0.35ml 0.43M二氯乙烷溶液)悬液在室温下摇动16小时。加入二氯甲烷(0.25ml)和含水甲醇(0.18ml含14％水的甲醇)，继续摇动4小时。将反应内容物转移到硅胶(～100mg)与碱性氧化铝(200mg)的柱子上，产物用乙腈洗脱。在真空中除去溶剂，得到实施例12标题化合物。MS(APCI+)计算值407；实测值408(M+1)。使用适当的原料，按照类似于反应流程Q所述反应顺序的方式可以制备下列实施例13至实施例13-4标题化合物。实施例13N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例13-1N-[3-氯-4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例13-2N-[4-(7-羟基-2-R-甲基-1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例13-3N-[4-(7-羟基-2-S-甲基-1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例13-4N-[4-(7-羟基-2，2-二甲基-1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸使用适当的原料，按照类似于反应流程R所述反应顺序的方式可以制备下列实施例14和14-1标题化合物。实施例14N-[3-氯-4-(7-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸实施例14-1N-[4-(7-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸使用适当的原料，按照类似于反应流程H所述反应顺序的方式可以制备下列实施例15标题化合物。实施例15N-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸权利要求1.式I化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或 R0是(a)氢，(b)被零个或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)被零个至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)炔基，(d)卤素，(e)-CN，(f)-ORb，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-(C3-C10)环烷基，(j)杂环烷基，(k)-C(O)ORc，(1)-NRaC(O)Rd，(m)-NRaC(O)NRcRd，(n)-NRaS(O)2Rd，(o)-NRaRd或(p)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；且其中该碳环和该杂环各自被零个至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf、(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd或(d)-(C0-C1)烷基-OH；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零个或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(l)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(j)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基中C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(O)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(j)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(l)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg。2.权利要求1的化合物，其中W是O；R0是氢；R1位于5-位，R2位于3-位；R1和R2各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、卤素或CN。3.权利要求2的化合物，其中R3是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-(C3-C8)环烷基，(c)杂环烷基，(d)-C(O)Rc，(e)-ORb，(f)-NRaC(O)Rd，(g)-NRaC(O)NRcRd或(h)-NRaS(O)2Rd；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；且其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，则氧代基在除-(C1-C10)烷基中C1碳原子以外的碳原子上被取代。4.权利要求3的化合物，其中R5是-OH、-OC(O)Rf或-F；Rf是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组；R6是氢、卤素或-(C1-C4)烷基；R7是氢或甲基；R8和R9各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基或卤素。5.权利要求4的化合物，其中R4是(C0-C2)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C10)烷基或-(C0-C2)烷基-芳基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。6.权利要求5的化合物，其中R4是-CH(OH)-芳基、-CH(OH)-杂芳基、-CH(OH)-(C0-C2)烷基-(C3-C8)环烷基或-CH(OH)-(C0-C2)烷基-杂环烷基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。7.权利要求6的化合物，选自下组这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-苯基-4-F；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-苯基-4-F；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OCH3；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-CH2-环戊基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-CH2-环丁基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-苯基-4-F；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-环戊基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；和这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R3是氢；R4是-CH(OH)-环丁基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH。8.权利要求4的化合物，其中R4是-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-(C0)-C2)烷基-(C3-C8)环烷基或-C(O)-(C0-C2)烷基-杂环烷基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。9.权利要求8的化合物，选自下组这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-C(O)-苯基-4-F；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-C(O)-苯基-4-F；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OCH3；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-C(O)-CH2-环戊基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R3是氢；R4是-C(O)-CH2-环丁基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R3是氢；R4是-C(O)-环丁基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R3是氢；R4是-C(O)-环戊基；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH；和这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R3是氢；R4是-C(O)-苯基-4-F；R5是-OH；R6、R7、R8和R9各自是氢；和R10是-C(O)OH。10.式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-SO2-NH-环丙基、-SO2-NH-环丁基、-SO2-NH-环戊基、-SO2-NH-环己基、-SO2-NH-(C1-C8)烷基或可选被氟取代的-SO2-NH-苯基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；和R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。11.权利要求10的化合物，选自下组这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-NH-环丙基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-NH-环丁基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-NH-环丁基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-NH-环丁基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R2是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-NH-环丙基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH2；R4是-SO2-NH-环丙基；R8和R9各自是氢；R10是C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-NH-CH(CH3)2；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-NH-(CH2)3-CH3；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-NH-(CH2)6-CH3；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2NH-(4-氟-苯基)；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-NH-环己基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；和这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-NH-环己基；R和R9各自是氢；R10是-C(O)OH。12.式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-C(O)N(CH3)-(C3-C8)环烷基、-C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2、-C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2、-C(O)N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)NH-CH(CH3)-环己基、-C(O)NH-CH2-环己基、-C(O)N(CH3)CH2-环己基、-C(O)N(CH3)-CH(CH3)-环己基或可选被氟取代的-C(O)N-苯基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；和R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。13.权利要求12的化合物，选自下组这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-C(O)N(CH3)-环丁基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-C(O)N(CH3)-环丁基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OCH3；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-C(O)N(CH3)-环丁基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-C(O)NH-CH(CH3)-环己基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-C(O)N(CH3)-环戊基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-C(O)N(CH3)-CH(CH3)2；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是C(O)NH-(4-氟-苯基)；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-C(O)NH-CH2-环己基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是C(O)N(CH3)-CH2-环己基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-C(O)N(CH3)-环己基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是C(O)N(CH3)-环戊基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-C(O)N(CH3)-环庚基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH；和这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-C(O)N(CH3)-CH(CH3)-环己基；R8和R9各自是氢；R10是-C(O)OH。14.式A化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中R1和R2各自独立地是-CH3或-Cl；R4是-SO2-CH2-环丙基、-SO2-CH2-环丁基、-SO2-CH2-环戊基、-SO2-CH2-环己基、-SO2-环戊基或-SO2-环己基；R8和R9各自独立地是氢或甲基；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。15.权利要求14的化合物，选自下组；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OCH3；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是甲基；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是Cl；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是H；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OCH2CH3；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是SO2-CH2-环丙基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-CH2-环丙基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OCH2CH3；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OCH3；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是甲基；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是Cl；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环戊基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是甲基；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环己基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环丁基；R8是甲基；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环戊基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-CH2-环己基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；这样的化合物，其中R1是CH3；R2是CH3；R4是-SO2-环戊基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH；和这样的化合物，其中R1是Cl；R2是CH3；R4是-SO2-环戊基；R8是氢；R9是氢；R10是-C(O)OH。16.选自下组的化合物N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3，5-二氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]苯基}-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸；N-4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基(甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲基酯；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸乙基酯；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯；N-{4-[3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基--苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯；和N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；或其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。17.权利要求16的化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中选自下组的疾病肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁、骨质疏松和脱发。18.权利要求17的用途，其中该疾病是肥胖。19.权利要求18的用途，其中该药物进一步包含减食欲剂。20.权利要求19的用途，其中该减食欲剂选自由芬特明、西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明和溴隐亭组成的组。21.药物组合物，包含权利要求16的化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。22.式I化合物 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或 R0是(a)氢，(b)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)卤素，(f)-CN，(g)-ORb，(h)-SRc，(i)-S(O)Rc，(j)-S(O)2Rc，(k)芳基，(l)杂芳基，(m)-(C3-C10)环烷基，(n)杂环烷基，(o)-S(O)2NRcRd，(p)-C(O)NRcRd，(q)-C(O)ORc，(r)-NRaC(O)Rd，(s)-NRaC(O)NRcRd，(t)-NRaS(O)2Rd，(u)-NRaRd或(v)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是O、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf、(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd或(d)-(C0-C1)烷基-OH；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；其条件是若R4是-SRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc，则Rc不是氢；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(1)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(i)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(O)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(j)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(l)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；该药物用于治疗哺乳动物脱发。23.权利要求22的式I化合物的用途，其中W是O；R0是氢；R1位于5-位，R2位于3-位；R1和R2各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、卤素或CN。24.权利要求23的式I化合物的用途，其中R3是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-S(O)2NRcRd，(c)-C(O)NRcRd，(d)-S(O)2Rc，(e)-(C3-C8)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)Rc，(h)-ORb，(i)-SRc，(j)-S(O)Rc，(k)-NRaC(O)Rd，(l)-NRaC(O)NRcRd或(m)-NRaS(O)2Rd；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；且其中该碳环和该杂环各自被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，则氧代基在除-(C1-C10)烷基C1碳原子以外的碳原子上被取代。25.权利要求24的式I化合物的用途，其中R5是-OH、-OC(O)Rf或-F；R1是被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组；R6是氢、卤素或-(C1-C4)烷基；R7是氢或甲基；R8和R9各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基或卤素。26.权利要求25的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物的用途，式I中R4是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自F、羟基、氧代、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基或杂环烷基，(b)-S(O)2NRcRd，(c)-C(O)NRcRd，(d)-S(O)2Rc，(e)-(C3-C8)环烷基，(f)杂环烷基或(g)-C(O)Rc；R10是-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。27.权利要求26的用途，其中该化合物选自下组N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3，5-二氯-4-[3-((1S)-环己基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]苯基}-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-苯基]丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[4-(3-环丙基氨磺酰-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊基乙酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]丙酰胺酸；N-(4-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酰胺酸；N-4-[3-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸乙基酯；N-[4-(3-环丁基(甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸甲基酯；N-[3-氯-4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-[4-(3-环戊磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酰胺酸；N-3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲基酯；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-丙酰胺酸乙基酯；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯；N-{4-[3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基--苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯；N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸甲基酯；N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸；N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}丙酰胺酸；和N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙酰胺酸甲基酯；或其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及新颖的甲状腺受体配体，更确切地涉及式(I)的丙酰胺酸及其衍生物，它们可用于治疗肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌和有关的障碍与疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁和骨质疏松。本发明还提供用于治疗这些疾病和障碍的方法、药物组合物和试剂盒。文档编号C07C235/64GK1422246SQ01807559 公开日2003年6月4日 申请日期2001年3月7日 优先权日2000年3月31日发明者加里·E·阿斯普尼斯, 江苑青, 金伯利·G·埃斯特普 申请人:辉瑞产品公司