D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法

专利名称：D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法技术领域：本发明涉及一种D(-)-cx-(4-乙基-2， 3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基)对羟基苯乙酸(HO-EPCP)的合成方法，该化合物作为医药中间体，主要用于合成P-内酰胺类抗生素头孢哌酮，属化工、医药中间体技术领域。背景技术：头孢哌酮为第三代头孢类抗生素，具有高效广谱、低毒耐酶等特点，对革兰氏阳性菌、阴性菌均有效，适用于对头孢哌酮敏感菌引起的各种感染，临床应用广泛。D (-) - cc - (4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基)对羟基苯乙酸(H0-EPCP)是合成头孢哌酮的一个重要中间体，以其合成头孢哌酮，生产工艺成熟、产率髙且质量稳定。关于H0-EPCP合成工艺的文献报道较多， 一般均将4-乙基-2， 3-双氧哌嗪在二氯甲烷等有机溶剂中甲酰氯化后，再与经过硅酯化的对羟基苯甘氨酸的二氯甲烷溶液缩合，最后水解得到H0-EPCP。如DE215194001、 GB1508062、 CN1508132A等均报道了上述HO-EPCP的合成工艺。以上文献中，在对羟基苯甘氨酸与4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯-1的缩合反应步骤中，为使氨基与酰氯反应，均需先在对羟基苯甘氨酸的二氯甲烷溶液中加入三甲基氯硅烷，以对对羟基苯甘氨酸的氨基进行活化，并对其羧基、羟基进行保护，使生成硅酯化的对羟基苯甘氨酸反应液。经过硅酯化后的对羟基苯甘氨酸反应液再与4-乙基-2， 3-双氧哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液进行缩合反应，最后水解得HO-EPCP。同时，反应过程中还釆用三乙胺作为缚酸剂，与反应过程中产生的氯化氢气体生成三乙胺盐酸盐。在上述合成工艺方法中，1、为使反应容易进行，需要使用三甲基氯硅烷作为氨基活化剂和羧基、羟基保护剂，增加了反应原料和反应步骤，使生产成本3增加；2、反应结東后，三甲基氯硅烷水解生成的副产物六甲基二硅醚以及缚酸剂的副产物三乙胺盐酸盐均需回收，增加了反应设备和处理步骤；3、三甲基氯硅烷极易吸潮分解，合成反应需要在无水条件下进行，对反应设备要求高，操作复杂。发明内容本发明的目的在于对上述H0-EPCP合成工艺进行改进，以提供一种工艺简捷、成本经济的HO-EPCP合成方法。本发明提供的H0-EPCP合成方法是以对羟基苯甘氨酸为起始原料，以水为溶剂，在碱性条件下与4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l反应，再经酸化后直接得到目标产物H0-EPCP。具体方法是将对羟基苯甘氨酸加入水中，以碱液调节PH值至其溶清，降温至0 5X:,分批加入4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，反应2-5h,反应过程中以碱液中和，保持反应液的PH值为7. 5-8,反应结束后，以活性碳脱色，再用盐酸调至pH值为1.5-2.5,析出白色结晶，过滤、干燥，得到D(-)-a-(4-乙基-2， 3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基)对羟基苯乙酸。其中，4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1与对羟基苯甘氨酸的物质的量比为1~1.2 : 1。反应过程中加入碱液的作用是使对羟基苯甘氨酸溶于水中，并保持反应液的pH值在7. 5 8的范围内。所述的碱液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶等的水溶液。与现有技术相比，本发明的有益效果是1、本发明使用结晶的高纯度4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1为反应起始物，直接与对羟苯甘氨酸进行缩合反应，革除了文献报道的必须先使用三甲基氯硅烷作为对羟基苯甘氨酸的羟基、羧基保护基团的工艺步骤，在不需要进行羟基和羧基保护的条件下即可反应，简化了生产工艺。2、 本发明用水溶液替代了极易挥发的有机溶剂，使4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1在水相中直接与与对羟苯甘氨酸进行缩合反应，而不是在有机相 如二氯甲烷溶液中进行，避免了有机溶剂的使用，降低了消耗，节约了成本。3、 本发明利用碱性物质来中和反应过程中生成的盐酸，调整反应体系的pH 值，可以使反应向正向充分进行，制备得到的目标产物收率高。4、 采用本发明合成方法能够一次得到所需质量要求的外观合格的最终产 物，而不需要进行精制工序，且制备得到的目标产物质量稳定，环境友好，可 以实现绿色化生产。具体实施方式 实施例1在1000mL反应瓶中加入150g对羟基苯甘氨酸和700mL水，以10%氢氧化钠 溶液调节pH值至7. 5，使溶液澄清。将溶液降温至5。C，分批加入187. 5g4-乙 基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，并在加入的过程中以固体碳酸钠维持体系的 pH值在7. 5~8之间，约2h加完。加完物料后，保持在5t:继续反应2h。反应 结東后，加活性碳脱色，再用6mol/L盐酸溶液调节反应液的pH = 2,析出白色 结晶，过滤、干燥，得到D(-)-a-(4-乙基-2，3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基)对羟基 苯乙酸(H0-EPCP)纯品274. 2g，收率91%。以HPLC法测定H0-EPCP的含量为99. 89%。反应得到的HO-EPCP产物的表征1、 熔点200. 3'C(文献值:199. 9 ± 0. 5°C);2、 比旋光度[a]2D° = -88. 20° (文献值-88.0°);3、 元素分析H0-EPCP (C15H1706N3)w (C) 〃/。w (H) 〃/ w(N)〃/。计算值53. 735. 1112. 53实测值53. 805. 1012. 4954、 红外光谱结构表征对HO-EPCP产物的IR谱图(KBr)进行分析，3321cm—1 处为vNH， 1724cm—1 、 1670cm—1为v c=0; 1523 ~ 1511cm—1处为Vc画H,其谱图与HO-EPCP 标准品的图谱对照一致。5、 核磁共振图谱结构表征隱R(CDCU 5H: 9. 65 (1H, d，-CONH), 7. 173 (2H, d, ArH) ， 6. 77 (2H, d, ArH), 5. 19 (1H, d, CH), 3. 90 (2H， m， H-CH2) ， 1. 075 (3H， t， N-CH2 -CH3)， 3. 387 (2H，m，-CH2、 -CH3) ， 3. 56 (2H, t, N-CH2)，证明其结构为H0-EPCP。实施例2在1000mL反应瓶中加入150g对羟基苯甘氨酸和650mL水，以10°/。氢氧化钾 溶液调节pH值至7. 5 ~ 8,使溶液澄清。将溶液降温至2°C ，分批加入190. 21g4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1,并在加入的过程中以固体碳酸钠维持体系 的pH值在7.5-8之间，约2h加完。加完物料后，保持在2。C继续反应5h。反 应结東后，加活性碳脱色，再用6mol/L盐酸溶液调节反应液的pH=1.5,析出 白色结晶，过滤、干燥，得到H0-EPCP纯品275. 7g，收率91. 5%。检测含量为99. 88%,比旋光度["]2。° = -88. 1° 。实施例3在1000mL反应瓶中加入150g对羟基苯甘氨酸和800mL水，以10%氢氧化钠 溶液调节PH值至8 ~ 9,使溶液澄清。将溶液降温至0 ~ 2°C ，分批加入190. 21g4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，并在加入的过程中以固体碳酸钠维持体系 的pH值在7. 5~8之间，约2h加完。加完物料后，保持在0 2。C继续反应3h。 反应结束后，加活性碳脱色，再用6mol/L盐酸溶液调节反应液的pH = 1.9，析 出白色结晶，过滤、干燥，得到HO-EPCP纯品271.2g,收率90%。检测含量为99.95%，比旋光度2。° = -87. 9° 。实施例4在1000mL反应瓶中加入150g对羟基苯甘氨酸和700mL水，以三乙胺调节 pH值至7~ 7. 5，使溶液澄清。将溶液降温至3'C，分批加入190. 21g4-乙基-(2, 3-6二氧代哌嗪基)甲酰氯-1,并在加入的过程中以三乙胺维持体系的PH值在7. 5~7.7之间，约2h加完。加完物料后，保持在3。C继续反应3h。反应结東后，加 活性碳脱色，再用6mol/L盐酸溶液调节反应液的pH = 2. 2,析出白色结晶，过 滤、干燥，得到HO-EPCP纯品268. 2g，收率89%。 检测含量为99. 9%，比旋光度[oc]2。、-88. 3° 。权利要求1、一种D(-)-α-(4-乙基-2，3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法，是以对羟基苯甘氨酸为起始原料，以水为溶剂，在碱性条件下与4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应，再经酸化后直接得到目标产物D(-)-α-(4-乙基-2，3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸。2、 根据权利要求1所述的D(-)-oc-(4-乙基-2,3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法，其特征是将对羟基苯甘氨酸加入水中，以碱液调节 pH值至其溶清，降温至0-5°C,分批加入4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯 -1,反应2 5h，反应过程中以碱液中和，保持反应液的pH值为7. 5~8，反应 结東后，以活性碳脱色，再用盐酸调至pH值为1.5~2.5，析出白色结晶，过滤、 干燥，得到D(-)-a-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基)对羟基苯乙酸。3、 根据权利要求1或2所述的D(-)-oc-(4-乙基-2， 3-双氧哌嗪-l-甲酰胺 基)对羟基苯乙酸的合成方法，其特征是4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1 与对羟基苯甘氨酸的物质的量比为1~1.2 : 1。4、 根据权利要求2所述的D(-)-cc-(4-乙基-2，3-双氧哌嗪-l-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸的合成方法，其特征是所述的碱液是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠、三乙胺或吡嚏的水溶液。全文摘要一种D(-)-α-(4-乙基-2，3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法，是以对羟基苯甘氨酸为起始原料，以水为溶剂，在碱性条件下与4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应，再经酸化后直接得到目标产物D(-)-α-(4-乙基-2，3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸。本发明的合成方法不需要进行对羟基苯甘氨酸的羟基、羧基保护，在水相中即可直接进行缩合反应，简化了生产工艺，降低了消耗，并且制备得到的目标产物质量稳定。文档编号C07D241/00GK101508679SQ200910074070公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日发明者康福堂, 蔚 苏, 苏斌林, 褚丕明, 陈万成, 高志伟 申请人:山西新天源医药化工有限公司